CN111303019A - 一种哌啶酮类姜黄素类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有式I结构的哌啶酮类姜黄素类似物，以及其制备方法和其在制备抗宫颈癌药物中的应用，

Description

一种哌啶酮类姜黄素类似物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体地涉及一种哌啶酮类姜黄素类似物：(3E,5E)-3,5-双(2-溴-苯亚甲基)-1-丙基哌啶-4-酮，涉及该类似物的制备方法，以及涉及该类似物在制备抗宫颈癌药物中的应用。
背景技术
目前，由于经济发展和人类平均寿命的延长，肿瘤疾病的发病率和致死率不断提高，其中宫颈癌的危害日益严重，是导致女性死亡的主要发病因素之一。然而目前临床所用的细胞毒性抗肿瘤药物的选择性不高，对正常细胞毒性强，限制了多种药物的应用。因此，开发新型的细胞毒性抗宫颈癌药物是世界范围内的研究热点。
姜黄素是几乎所有姜科植物都含有的一种重要活性成分，在全世界多个国家和地区广泛分布并用于食用和药用。姜黄素是一种药理活性强，适应症广的化合物，具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用。姜黄素的抗肿瘤作用包括对多种肿瘤细胞的体外生长抑制和诱导凋亡以及在体内抑制肿瘤发生的能力；姜黄素的抗血管生成作用包括体外抑制血管内皮细胞增殖和体内抑制毛细血管生成和增长，其抗炎活性包括巨噬细胞释放的多种炎症因子。正是因为其抗肿瘤和抗炎等作用，以及低分子量、无毒等特点，姜黄素曾被认为是理想的化学治疗药物之一。然而，进一步的研究发现姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低，极大地限制了它的应用。但是，考虑到它确切的生物活性、相对简单的分子结构，姜黄素仍是抗肿瘤药物筛选的先导化合物，目前，以保留其药物安全性、增加抗肿瘤活性和水溶性为目的的姜黄素类似物设计、合成、评估和筛选研究吸引了很多药物研发机构和药物公司。哌啶酮衍生物类似于姜黄素，很多哌啶酮类姜黄素类似物都有抗肿瘤特性。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种哌啶酮类姜黄素类似物：(3E,5E)-3,5-双(2-溴-苯亚甲基)-1-丙基哌啶-4-酮，提供该类似物的制备方法，以及提供该类似物在制备抗宫颈癌药物中的应用。
具体地，在第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的哌啶酮类姜黄素类似物：
Figure BDA0002453985820000021
在本发明的第二方面，本发明提供了上述哌啶酮类姜黄素类似物的制备方法，包括以下步骤：
1)在冰浴下，向
Figure BDA0002453985820000022
和
Figure BDA0002453985820000023
的甲醇溶液中分批加入碱金属氢氧化物，然后撤去冰浴，室温搅拌过夜进行醛酮缩合反应，
2)过夜后加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取2到3次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，抽滤并旋干，和
3)以1:3的石油醚：乙酸乙酯进行柱层析，收集馏分旋干，然后用甲醇结晶得式I所示结构的化合物，
Figure BDA0002453985820000024
优选地，所述步骤1)中
Figure BDA0002453985820000031
和碱金属氢氧化物的用量当量比为1：2.1：7.5。甲醇作为溶剂。
优选地，所述步骤1)中碱金属氢氧化物为氢氧化钾和/或氢氧化钠
优选地，所述步骤1)醛酮缩合反应的温度为室温，时间为12小时。
在本发明的第三方面，本发明还提供了上述具有式I结构的哌啶酮类姜黄素类似物在制备抗宫颈癌的药物中的应用，所述抗宫颈癌的药物由具有式I所示结构的哌啶酮类姜黄素类似物和其药学上可接受的载体制备得到。
优选地，所述抗宫颈癌的药物的制剂的形式包括固体制剂或液体制剂。
优选地，所述固体制剂包括片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、散剂或颗粒剂；所述液体制剂包括混悬剂、乳剂、口服液、灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂。
有益技术效果：本发明提供了一种具有式I所示结构的哌啶酮类姜黄素类似物和其应用，本发明提供的哌啶酮类姜黄素类似物对宫颈癌细胞株C33a和CaSki具有抑制作用，且抑制作用具有浓度依赖性关系。本发明提供的哌啶酮类姜黄素类似物(3E,5E)-3,5-双(2-溴-苯亚甲基)-1-丙基哌啶-4-酮，哌啶结构增加了其生物利用度，可将其用于制备抗宫颈癌的药物。
本发明还提供了具有式I所示结构的哌啶酮类姜黄素类似物的制备方法，本发明提供的制备方法制备得到的哌啶酮类姜黄素类似物纯度可达99％以上。
附图说明
图1示出了C33a宫颈癌细胞使用根据实施例1的化合物处理24、48、72小时后的存活率。
图2示出了CaSki宫颈癌细胞使用根据实施例1的化合物处理24、48、72小时后的存活率。
具体实施方式
本发明提供了一种具有式I结构的哌啶酮类姜黄素类似物：
Figure BDA0002453985820000041
本发明提供了具有式I结构的哌啶酮类姜黄素类似物的制备方法，包括以下步骤：
1)在冰浴下，向
Figure BDA0002453985820000042
和
Figure BDA0002453985820000043
的甲醇溶液中分批加入碱金属氢氧化物，然后撤去冰浴，室温搅拌过夜进行醛酮缩合反应，
2)过夜后加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取2到3次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，抽滤并旋干，
3)以1:3的石油醚：乙酸乙酯进行柱层析，收集馏分旋干，然后用甲醇结晶得式I所示结构的化合物，
Figure BDA0002453985820000044
在本发明中，
Figure BDA0002453985820000045
和碱金属氢氧化物的用量当量比优选为1：2.1：7.5。甲醇作为溶剂。
在本发明中，所述碱金属氢氧化物优选为氢氧化钾和/或氢氧化钠。
在本发明中，所述醛酮缩合反应的温度优选为室温；所述醛酮缩合反应的时间优选为12小时。在本发明中，所述醛酮缩合反应优选在搅拌条件下进行，本发明对搅拌条件没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的搅拌条件即可。
本发明对
Figure BDA0002453985820000051
碱金属氢氧化物和甲醇混合的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的混合方法即可。本发明优选为在冰浴条件下先将具有
Figure BDA0002453985820000052
和甲醇混合，然后分批加入碱金属氢氧化物。在本发明中，所述碱金属氢氧化物分批加入的批次优选为1次。
在本发明中，所述醛酮缩合反应后还优选依次包括加入水猝灭反应、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。
本发明对加水淬灭反应的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。
在本发明中，所述乙酸乙酯萃取优选为对加水淬灭反应后所得产物进行萃取，得到有机相。本发明对萃取的方法和次数没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法和次数即可。
在本发明中，所述饱和食盐水洗涤优选为对乙酸乙酯萃取后所得有机相进行食盐水洗涤，得到有机相。本发明对饱和食盐水洗涤的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。
在本发明中，所述无水硫酸钠干燥优选为对和食盐水洗涤后所得有机相进行干燥，得到具有式I所示结构的化合物。
在本发明中，所述旋干的温度优选为室温。本发明对旋干的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的旋干方法即可。
本发明还提供了上述具有式I结构的哌啶酮类姜黄素类似物在制备抗宫颈癌的药物中的应用，所述抗宫颈癌的药物由具有式I所示结构的哌啶酮类姜黄素类似物和其药学上可接受的载体制备得到。
在本发明中，所述抗宫颈癌的药物的制剂的形式优选包括固体制剂或液体制剂。
在本发明中，所述固体制剂优选包括片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、散剂或颗粒剂；所述液体制剂优选包括混悬剂、乳剂、口服液、灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂。
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
冰浴下将氢氧化钠(7.5当量)分批加入
Figure BDA0002453985820000061
(1当量)和
Figure BDA0002453985820000062
(2.1当量)的甲醇溶液中，然后撤去冰浴，室温搅拌过夜。过夜后加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取2到3次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝1:3柱层析，收集馏分旋干，然后以甲醇结晶得式I化合物。合成反应路径如下：
Figure BDA0002453985820000063
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.78(m,4H),7.44(m,6H),3.67(t,4H),2.40(q,2H),1.27(m,2H),0.72(m,3H)；HPLC-MS[M+H]+：理论值475.22，实测值476；HPLC-PDA纯度：99.829％；HPLC-ELSD纯度：99％以上。
式I化合物对宫颈癌细胞形态的影响：
细胞培养方法如下：C33a和CaSki细胞株培养于含10％进口胎牛血清的DMEM培养基中，另加1.5g/L碳酸氢钠(NaHCO3)和抗生素(100U/青霉素和100mg/L链霉素)。两种细胞均置于37摄氏度、饱和湿度、含5％二氧化碳(CO2)气体的培养箱中培养。
细胞传代方法如下：
a.于倒置相差显微镜观察细胞长到80％左右，即可传代。传代前用紫外灯照射超净工作台半小时以上，及用75％酒精擦拭工作台及双手。
b.用枪头吸去培养瓶中的旧培养液，用磷酸盐缓冲液(PBS)清洗2次。
c.加入胰酶2mL/1mL(75cm2/25cm2培养瓶)进行消化，静止约3分钟，并不时在倒置相差显微镜下观察，当胞质回缩，细胞间不再连接成片时，加入适量含血清培养液终止胰蛋白酶的作用。
d.用滴管将已经消化的细胞吹打成细胞悬液，吸入至15mL离心管，离心5分钟1000转。
e.弃去上清液，用PBS洗两遍，最后弃去上清液，加入5mL培养液，用枪头轻轻吹打至细胞悬液，1:2～1:3分装入新的培养瓶，添加适量培养液于培养箱中继续培养。
细胞形态学观察:将对数生长期和细胞接种于培养皿，过夜培养后分为两组，一组不做任何处理，作为对照组，另一组加入2uM浓度的式I化合物处理，式I化合物溶剂为二甲基亚砜(DMSO)，作为实验组，6小时、12小时、24小时后分别在倒置相差显微镜下观察细胞形态改变并记录。
由显微镜下观察可知，镜下见对照组细胞贴壁生长，相邻细胞融合成片，细胞呈类圆形或梭形，体积较大，排列紧密，边缘光滑，胞质饱满，核膜、核仁等结构轮廓明显，细胞生长迅速，经化合物处理后，细胞密度逐渐降低，生长速度明显减慢至几乎停滞,细胞逐渐脱落并漂浮于培养液中。细胞体积缩小，胞膜皱缩，成小圆形或不规则形态，胞内多见小颗粒状物质。药物作用时间越长，细胞形态学改变越明显。说明式I化合物能够促使宫颈癌细胞株C33a和CaSki细胞体积减小从而诱导其凋亡。
细胞毒试验(甲基偶氮唑盐法，即MTT法):
a.细胞瓶中的细胞消化成单细胞悬液，细胞计数后按照8000/孔接种于96孔板，每孔加100uL相应的培养基，常规培养于37摄氏度、含5％CO2气体的培养箱中，作为实验组。
b.设阴性对照组(有细胞不加药，但加0.1％DMSO药物溶剂)，空白对照组(有细胞不加药，也不加溶剂)，其它与实验组的处理步骤相同。
c.24小时后观察细胞贴壁生长良好，向实验组孔板内分别加入浓度为0.5uM、1uM、2.5uM、5uM和10uM式I化合物，每孔设3个重复孔。
d.加药后将96孔板移入37摄氏度、含5％CO2气体的培养箱中继续培养24小时。
e.每组实验结束时每孔加MTT液体(5mg/mL)20uL，37摄氏度、含5％CO2气体的培养箱继续培养4小时后，吸去上清，每孔加80uL DMSO，在摇床上摇10分钟。然后用酶标仪中检测在波长450时每孔的吸光度(OD)值。
f.将吸光度数值减去空白对照孔平均度数即为细胞MTT检测数据，以非线性回归方法计算出半数致死浓度(IC50)。
表1、表2、图1和图2为实施例1中得到的化合物以0.5uM、1uM、2.5uM、5uM和10uM的浓度作用于两种细胞24、48、72小时后的存活率。由表1、表2、图1和图2的结果可知，化合物以2.5uM作用于C33a和CaSki细胞24、48、72小时后的存活率分别为32.1％、21.1％、14.2％和31.3％、22.8％、15.3％。化合物以5.0uM作用于C33a和CaSki细胞24、48、72小时后的存活率分别为18.1％、5.2％、2.1％和26.5％、19.4％、12.7％。双因素方差分析后不同浓度与不同时间处理组之间差别具有统计学意义(P<0.05)，表明式I化合物对C33a和CaSki的生长抑制作用呈现时间浓度依赖关系。
表1：式I化合物作用于C33a细胞后的细胞存活率和半数抑制浓度
时间/浓度 0.5uM 1.0uM 2.5uM 5.0uM 10.0uM
24h 0.955 0.881 0.321 0.181 0.061
48h 0.571 0.364 0.211 0.052 0.023
72h 0.338 0.272 0.142 0.021 0.011
表2：式I化合物作用于CaSki细胞后的细胞存活率和半数抑制浓度
时间/浓度 0.5uM 1.0uM 2.5uM 5.0uM 10.0uM
24h 0.994 0.956 0.313 0.265 0.053
48h 0.857 0.703 0.228 0.194 0.044
72h 0.774 0.537 0.153 0.127 0.025
集落形成试验:对数生长期细胞，计数后按每孔300个细胞接种于6孔板中，每孔加入2ml相应培养液，培养24小时后，分别加入0.5uM、1uM、2.5uM、5uM和10uM实施例1中得到的式I化合物，每组设定三个复孔。继续培养14天后，10％甲醇固定，姬姆色素(Giemsa)染色，计算每孔集落数(每个集落细胞数大于50)。计算集落形成率：集落总数/接种细胞数×100％。
由分析结果可知，对照组C33a和CaSki的集落形成率分别为84％和96％，而0.5uM、1.0uM、2.5uM、5.0uM和10uM的式I化合物处理组分别为85％、62％、25.7％、11.7％、2.7％和78.7％、51.7％、20.3％、8.7％和1.7％(见表3)。以上结果进一步验证了式I化合物对C33a和CaSki宫颈癌细胞具有增殖抑制作用。细胞毒试验和集落形成试验来证明式I化合物对宫颈癌细胞株C33a和CaSki具有抑制作用，且抑制作用具有浓度依赖性和时间依赖性关系。式I化合物具有开发成为宫颈癌治疗药物的潜力。
表3：式I化合物作用于C33a和CaSki细胞的集落形成率
Figure BDA0002453985820000091
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种式I结构的哌啶酮类姜黄素类似物：
Figure FDA0002453985810000011
2.根据权利要求1所述的哌啶酮类姜黄素类似物的制备方法，包括以下步骤：
1)在冰浴下，向
Figure FDA0002453985810000012
的甲醇溶液中分批加入碱金属氢氧化物，然后撤去冰浴，室温搅拌过夜进行醛酮缩合反应，
2)过夜后加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取2到3次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，抽滤并旋干，和
3)以1:3的石油醚：乙酸乙酯进行柱层析，收集馏分旋干，然后用甲醇结晶得到所述哌啶酮类姜黄素类似物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中
Figure FDA0002453985810000013
和碱金属氢氧化物的用量当量比为1：2.1：7.5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠及其组合。
5.根据权利要求2～4中的任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)醛酮缩合反应的温度为室温，时间为12小时。
6.根据权利要求1所述的哌啶酮类姜黄素类似物在制备抗宫颈癌药物中的应用，其特征在于，所述抗宫颈癌的药物是由所述哌啶酮类姜黄素类似物和其药学上可接受的载体制备得到的。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗宫颈癌药物的制剂形式包括固体制剂和液体制剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述固体制剂包括片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、散剂或颗粒剂，所述液体制剂包括混悬剂、乳剂、口服液、灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂。
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CN115232068A (zh) * 2022-06-17 2022-10-25 北京中医药大学 一种化合物及其制备方法与用途
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