CN111346086B - 一种化合物在制备抗病毒药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物(5R,10R)‑2,7‑dibromo‑3,8‑dihydroxy‑5,10‑dimethoxyl‑5,10‑dihydrochromeno[5,4,3‑cde]chromene(以下称为化合物Urceolatol)在制备抗病毒药物中的应用，具体地涉及化合物Urceolatol对HSV‑1、EV71病毒具有明显的抗病毒活性，化合物Urceolatol可用于制备治疗HSV‑1、EV71病毒感染初期的药物。

Description

一种化合物在制备抗病毒药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种溴酚化合物的新用途，尤其涉及该化合物在制备抗病毒药物中的应用。
背景技术
病毒对人类健康的危害由来已久，极大地威胁全球人类的生命健康。更为可怕的是病毒变异极快，人类研发抗病毒药物及疫苗的速度远远比不上病毒变异的速度。在过去的几十年，科学家致力于研究开发具有抗病毒活性的物质，超过30种抗病毒药物得到美国食品及药物管理局(FDA)的认可。但是，抗病毒药物在临床使用中出现抗药性、低效、副作用，都使得开发新的抗病毒药物成为当务之急。
手足口病毒(enterovirus type 71，EV71)、单纯疱疹病毒1型(herpes simplexvirus type 1，HSV-1)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)等造成的病毒感染性疾病，近年来其发病依然呈上升趋势。目前市场上专用于治疗HSV-1病毒感染的药物阿昔洛韦以及广谱抗病毒药物利巴韦林都具有一定的不良反应，且作用靶点单一、容易产生耐药性。因此，研发新型抗病毒药物分子显得十分迫切。
化合物Urceolatol，是发明人前期从海洋红藻多管藻(Polysiphonia urceolata)中分离得到的一种溴酚化合物，发明人已经在国际刊物上公开发表该化合物的结构，在现有技术中未见有Urceolatol在制备抗病毒药物应用中的报道，也没有相关的药理实验及分子生物学实验报道。发明人在进行天然产物分子抗病毒活性筛选试验中，发现该化合物具有体外抗病毒作用。
发明内容
本发明目的是提供一种能够用于制备抗病毒药物的化合物Urceolatol，其名称为(5R,10R)-2,7-dibromo-3,8-dihydroxy-5,10-dimethoxyl-5,10-dihydrochromeno[5,4,3-cde]chromene，经体外细胞实验表明，化合物Urceolatol具有良好的抗病毒作用，化合物Urceolatol可用于制备抗病毒药物。
化合物Urceolatol的制备方法参考发明人公开发表的文献【LIU QW，TAN CH，ZHANG T,et al.Urceolatol,a tetracyclic bromobenzaldehyde dimmer fromPolysiphonia urceolata.Journal of Asian Natural Products Research,2006,8(4):379–383.】中记载的制备方法。
本发明具有如下优点：化合物Urceolatol易于制备和工业化应用，化合物Urceolatol对正常细胞毒性较低，对HSV-1、EV71病毒具有明显的抗病毒活性，其抗病毒活性具有一定的选择性，可用于制备治疗HSV-1、EV71病毒感染初期的药物。
本发明人通过实验证实了化合物Urceolatol具有抗病毒的作用，下面的实施例用来更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物Urceolatol的制备、结构及理化性质
化合物Urceolatol的制备通过下列步骤实施：参考发明人公开发表的文献【LIUQW，TAN CH，ZHANG T,et al.Urceolatol,a tetracyclic bromobenzaldehyde dimmerfrom Polysiphonia urceolata.Journal of Asian Natural Products Research,2006,8(4):379-383.】中记载的方法，详细步骤如下：采集新鲜多管藻(Polysiphoniaurceolata)，阴干后进行提取分离，每次以10倍于原料重量的95％乙醇在室温下浸提3次，然后合并乙醇浸提液，在温度≤45℃减压回收乙醇至无乙醇味，加热适量蒸馏水使之混悬，先后分别用氯仿和乙酸乙酯各萃取4-6次，在温度≤45℃条件下，分别减压回收氯仿和乙酸乙酯，合并氯仿和乙酸乙酯萃取液，得棕褐色浸膏，将该浸膏上硅胶柱，以氯仿：丙酮不同比例为洗脱剂(100:0,50:1,20:1,10:1,5:1,2:1,0:100)进行梯度洗脱，对洗脱液按流出先后顺序进行收集，并用薄层展开法对每一收集瓶进行检测(三氯化铁试液为显色剂)并合并组分相同的收集瓶中的流分，共分成8个粗分部位(1-8)。取第3个部位上硅胶柱，以氯仿：丙酮(9:1)为洗脱液，分成3个流分(3-1、3-2、3-3)，取流分3-3上硅胶柱，以氯仿：甲醇(20:1)为洗脱剂得发明化合物Urceolatol，并以凝胶柱Sephadex-LH20纯化(用甲醇洗脱)得纯化合物Urceolatol。
经波谱分析，鉴定化合物Urceolatol为:(5R,10R)-2,7-dibromo-3,8-dihydroxy-5,10-dimethoxyl-5,10-dihydrochromeno[5,4,3-cde]chromene，其结构式如下式所示：
Figure GDA0003815860740000031
化合物Urceolatol理化特征：(1)、无色针状晶体(结晶条件：石油醚/丙酮,体积比3:1),熔点188.5-189.5℃(decom)；(2)、紫外光谱数据UV max(MeOH)：229.0(logε4.65),289.0(logε4.35),318.5(logε3.89)nm；(3)、红外光谱数据IR bands(KBr)：3491,2920,1618,1479,1419,1342,1242,1093,1018,955,928,879cm-1；(4)、核磁共振氢谱(1H-NMR，400MHz，δH)数据(溶剂：氘代丙酮)：7.32(s，H1，H6)，6.22(s，H5，H10)，3.55(s，OCH3)，9.10(s，OH)；核磁共振碳谱(13C-NMR，100MHz，δC)数据：123.6(d，C1，C6)，109.9(s，C2，C7)，144.4(s，C3，C8)，136.2(s，C3a，C8a)，99.2(d，C5，C10)，113.8(s，C5a，C10a)，120.4(s，C10b，C10c)，56.0(s，OCH3)；(5)、质谱数据EIMS m/z 462,460,458(M+,18％/36％/18％),431(50),429(100),427(50),399(37),397(74),395(37),149(8)。
实施例2化合物Urceolatol抗病毒活性实验
1药品、试剂与仪器
1.1药品
化合物Urceolatol，本实验室自制，纯度＞98％(HPLC)；利巴韦林注射液(山东鲁抗辰欣药业有限公司，规格：每支2mL，0.1g)；阿昔洛韦注射液(亚宝药业制药有限公司，规格：每瓶0.2g)。
1.2试剂
无水乙醇、亚硝酸钠、氢氧化钠均为分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司；DMEM培养基、双抗(青链霉素混合液)、磷酸盐缓冲液(PBS)、胎牛血清(FBS)、EDTA-0.25％胰酶均购于美国Gibco公司；噻唑蓝染液(MTT，美国Amresco公司)。
1.3仪器
HFsafe-1200TE型生物安全柜，上海力申科学仪器有限公司；酶标定量测定仪，型号BIO-RAD550，BIO-RAD公司；倒置生物显微镜，XDS-1B型，COIC；低速大容量离心机，型号TDL-5-A，上海安亭科学仪器厂；超净工作台，型号SW-CJ-1CU，苏净集团苏州安泰空气技术有限公司；CO2培养箱，型号MCO-17A，日本SANYO公司；电热压力蒸汽灭菌器，型号LDZX-40BI，上海申安医疗器械厂；电子天平，型号AL104，梅特勒－托利多仪器(上海)有限公司；移液枪(10-100μL，100-1000μL，1-5mL)，Thermo；水浴恒温振荡器，金坛市恒丰仪器厂；0.22μm微孔滤膜滤器，天津市津腾实验设备有限公司。
1.4细胞株和病毒株
人恶性胚胎横纹肌肉瘤细胞(RD细胞)、恒河猴胚胎肾细胞(MA104细胞)、人喉癌上皮细胞(Hep2细胞)购自上海生博生物医药科技有限公司。手足口病毒(enterovirus type71，EV71)、单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus type 1，HSV-1)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)由山东省医学科学院基础医学研究所提供，由本实验室保存。
细胞培养液的配比为89％最低限度基本培养基(MEM)+10％胎牛血清+1％双抗(100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)。细胞维持液的配比为96％MEM培养基+3％胎牛血清+1％双抗。细胞冻存液的配制为90％胎牛血清+5％二甲基亚砜+5％MEM培养基。
2化合物抗病毒活性实验方法
采用细胞病变法(CPE)评价化合物Urceolatol的抗病毒作用。并计算化合物Urceolatol的细胞半数中毒浓度(TC50)、病毒半数抑制浓度(EC50)以及治疗指数(TI)，与阿昔洛韦、利巴韦林阳性药抗病毒作用进行比较。
2.1供试品溶液的制备
精密称取本发明化合物Urceolatol，用2％DMSO的细胞维持液配制，浓度为50mg·mL-1,使用前根据需要进行稀释。
2.2阳性对照药的制备
阿昔洛韦注射剂用2％DMSO细胞维持液配制浓度为50mg·mL-1；利巴韦林注射液采用原液，浓度为50mg·mL-1。
2.3细胞的复苏与培养
将细胞从液氮罐中的冻存管中取出，立即投入37～42℃温水中快速融化，尽量缩短冻融过程。在超净工作台内，将细胞悬液转移到离心管中进行离心(转速800r·min-1、时间5min)。离心完毕后吸除上清液，在离心管中加入细胞培养液，吸管轻吹沉淀的细胞使其均匀分散开，并将新得到的细胞悬液转移到培养瓶内，置于CO2恒温培养箱(培养条件为37℃、5％CO2、相对湿度75％)中培养。待细胞在瓶底铺满后进行传代培养。
2.4病毒的扩增
取处于指数生长期、生长状态良好的细胞，弃去培养液，用PBS清洗3次，加入病毒液0.5mL，置CO2恒温培养箱中培养，每隔15min轻轻摇晃培养瓶，使病毒液与细胞充分接触。另设细胞对照，加入0.5mL细胞维持液，同2.3法培养。培养1h后，补充加入4.5mL细胞维持液，继续培养。待24h后镜检，当感染病变的细胞数量>90％时，停止培养。将细胞反复冻融3～4次，将病毒液转移至离心管进行离心(转速1000r·min-1、时间5min)，取上清液定量分装于冻存管中，封口，-80℃超低温冰箱保存备用。
2.5病毒毒力的测定
将扩增的病毒用细胞维持液以10倍比稀释，共设10个浓度梯度，顺次接种于铺满单层细胞的96孔细胞培养板中，每个浓度重复3次，另设细胞对照。按“2.4”项下方法培养。待24h后镜检观察细胞病变情况并记录出现病毒致细胞病变效应(CPE)的孔数，当感染病变的细胞数量>90％时，停止培养。每孔加入10μL 5mg·mL-1的MTT染液，继续培养4h，吸弃染液，每孔加入100μL DMSO，室温避光脱色10min，测定其在490nm处A值。CPE程度的记录方法参照文献进行[傅继华.病毒学实用实验技术[M].济南:山东科学技术出版社，2001，61.]：“0”表示无细胞病变；“1”表示≤25％的细胞出现病变；“2”表示25％～50％的细胞出现病变；“3”表示50％～75％的细胞出现病变；“4”表示75％～100％的细胞出现病变。最后用Reed-Muench方法[王永洪,兰婉莹,陈恬.甘草酸体外抗人巨细胞病毒AD169的作用[J].中成药,2016,38(10)2121-2127.]计算病毒的50％组织细胞感染量(TCID50).
2.6化合物Urceolatol对细胞毒性的测定
供试品药液用细胞维持液按2倍比稀释，共设10个浓度梯度，依次接种于铺满单层细胞的96孔细胞培养板中，每孔100μL，每个浓度重复3次，另设细胞对照。按“2.4”项下方法培养。待24h后镜检观察细胞状态，按“2.5”项下方法测定A值。
2.7化合物Urceolatol抗病毒活性的测定
供试品药液从无毒浓度起，用细胞维持液以2倍比稀释10个浓度，加入到已长成单层细胞的96孔细胞培养板中，每孔100μL，再加入100μL病毒液，每个浓度重复3次，同时设阳性药(利巴韦林或阿昔洛韦)对照组、病毒对照组及细胞对照组。
按“2.4”项下方法培养。待24h后观察并记录细胞病变，待病毒对照出现>90％的病变时，同“2.5”项下方法测定A值。
2.8统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行单因素方差分析。
3结果
3.2病毒毒力测定结果
据Reed-Muench公式计算病毒液的半数感染浓度(tissue culture infectivedose，TCID50)，细胞存活率＝(各组A值/正常细胞A值)×100％；细胞病变率＝1-细胞存活率；比距＝[(高于50％病变率-50％)/(高于50％病变率─低于50％病变率)]×100％；TCID50＝Antilg(lg高于50％病变率病毒稀释度+比距)。结果见表1。
表1病毒对宿主细胞的毒力比较(TCID50)
Figure GDA0003815860740000061
注：括号内为病毒各自的宿主细胞。
3.3化合物Urceolatol对细胞毒性测定结果
应用Reed-Muench公式计算药物半数中毒浓度(half toxic concentration，TC50)，结果见表2。由结果可知，同等条件下，化合物Urceolatol对病毒的宿主细胞(RD、MA104、Hep2)的细胞毒性明显低于阳性对照药利巴韦林注射液和阿昔洛韦注射液，表明化合物Urceolatol的安全性较高、对正常细胞的毒性低于阳性对照药。
表2化合物Urceolatol对3种病毒宿主细胞的半数中毒浓度(TC50)
Figure GDA0003815860740000062
3.4化合物Urceolatol抗病毒活性测定结果
应用Reed-Muench公式计算药物半数有效浓度(half effective concentration，EC50)和治疗指数(treatment index，TI)，其中EC50＝[Antilg(lg高于50％病变率病毒稀释度-比距)]×供试品药液初始浓度(C)；TI＝半数毒性浓度(TC50)/半数有效浓度(EC50)。结果见表3、表4。实验结果显示，化合物Urceolatol对RSV的TI值为15.23，明显低于阳性对照利巴韦林TI值19.76，此结果表明本发明化合物对RSV病毒无显著抗病毒活性。化合物Urceolatol对HSV-1的TI值是25.47，高于阳性对照阿昔洛韦TI值22.95，对EV71的TI值为46.31，高于阳性对照利巴韦林TI值43.16，此结果表明本发明化合物对HSV-1、EV71病毒具有明显的抗病毒活性。
表3化合物Urceolatol对3种病毒的半数有效浓度(EC50)
Figure GDA0003815860740000071
表4化合物Urceolatol对3种病毒的治疗指数(TI)
Figure GDA0003815860740000072
3.5结论
本发明采用体外抗病毒实验对化合物Urceolatol进行抗病毒活性筛选，其中病毒活力、药物对细胞毒性、药物抗病毒活性的测定分别以TCID50、TC50、EC50为指标，以TC50和EC50计算的TI作为评价药物抗病毒活性的指标。实验结果表明化合物Urceolatol对HSV-1、EV71病毒具有明显的抗病毒活性，其抗病毒活性具有选择性，可用于制备治疗HSV-1、EV71病毒感染初期的药物。
实施例3
取实施例1制备的化合物Urceolatol 0.50克，加入赋形剂药用淀粉29.50克，混合均匀，制颗粒，整粒压片，制得片剂100片，每片含化合物Urceolatol 5.0毫克。
实施例4
取实施例1制备的化合物Urceolatol 2克，加入到蒸馏水1998克，加入增溶剂、矫味剂和防腐剂适量，制成口服液，每毫升含化合物Urceolatol 1.0毫克。

Claims (1)

1.一种化合物Urceolatol在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于，所述化合物为：(5R,10R)-2,7-dibromo-3,8-dihydroxy-5,10-dimethoxyl-5,10-dihydrochromeno[5,4,3-cde]chro mene，所述化合物的结构式如下，化合物Urceolatol对HSV-1、EV71病毒具有明显的抗病毒活性，可用于制备治疗HSV-1、EV71病毒感染初期的药物，
Figure FDA0003823745110000011
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