CN103694089B - 脉络宁酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,提供了一种具有治疗心血管疾病的酚类新化合物——脉络宁酚(1-(7-甲氧基乙基)-3,4-邻苯二酚)(1-(7-methoxy ethyl)-3,4-catechol),结构式如下:
Description
一、技术领域:
本发明涉及医药技术领域,是一种具有治疗心血管疾病的酚类新化合物——脉络宁酚(1-(7-甲氧基乙基)-3,4-邻苯二酚)的制备方法和在医药领域中的治疗心血管疾病的用途。具体涉及从脉络宁注射液中提取分离得到的一种酚类新化合物,该化合物具有直接抑制LPS诱导的NO释放增加,此结果与脉络宁酚抑制LPS诱导的RAW264.7细胞的生长和增殖活性有关,0.1μM吲哚美辛抑制率达到63.1%,而0.625μM脉络宁酚剂量组抑制率与其基本持平,达到59.7%,由此推测脉络宁酚具有更好的抗炎活性,可用于制备治疗心血管疾病的药物。
二、技术背景:
中药复方制剂脉络宁注射液是在著名医方“四妙勇安汤”临床应用的基础上研究开发出来的、具有自立知识产权的,并于1985年正式批准生产的中药复方静脉注射剂,由中药石斛、玄参、牛膝、金银花、山银花经科学提取精制而成。具有活血化淤、行气止痛、养阴通络和补益肝肾的功效,主要用于治疗缺血性中风急性期、血栓闭塞性脉管炎、下肢深静脉血栓形成、动脉硬化性闭塞症、脑梗塞、心绞痛、心肌梗死、血液循环障碍及其后遗症等疾病,总有效率可达94.5%,与同类药品比较具有见效快、疗效高、疗程短、价格低廉、副作用少、安全性高等优点。
单核-巨噬细胞包括骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞、以及组织内的巨噬细胞()。主要来源于血液中的单核细胞,单核-巨噬细胞是自体重要的免疫细胞,具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用。当机体遭受细菌、病毒或异物攻击,以及人体产生的衰老、损伤细胞和坏死组织等刺激后,巨噬细胞被激活,进入相应的组织中发挥强大的吞噬和分泌功能,吞噬死亡的细胞和侵入体内的细菌,在免疫反应中起重要作用。所以,单核-巨噬细胞又被誉为“人体健康的卫士”。然而巨噬细胞也促进了许多疾病的发生发展。动脉粥样硬化斑块的形成是许多炎症反应激活的结果,包括单核细胞进入血管壁并被激活,内皮细胞激活,细胞因子和趋化因子等炎症介质上调。Hosono M等研究证实,人冠状动脉粥样硬化斑块内含大量巨噬细胞和激活的T淋巴细胞,尤其是在不稳定心绞痛的斑块内。由巨噬细胞表达的组织因子和基质金属蛋白酶,可致纤维帽消化和斑块破裂,脱落的斑块易于形成血栓,堵塞冠脉血管,造成急性心肌梗塞。因此,研究影响炎症过程中巨噬细胞活力的药物,对于防治高血压、血脂紊乱等代谢性疾病具有重要的意义。
三、发明内容:
本发明提供一种具有显著抑制LPS诱导的巨噬细胞中一氧化氮(NO)的产生等作用的 酚类新化合物——脉络宁酚的制备方法和在医药领域中治疗心血管疾病的用途。
本发明公开了该化合物的结构式(见摘要附图)
分子式为:C9H12O3,不饱和度为4,分子量:168。
命名为:脉络宁酚(1-(7-甲氧基乙基)-3,4-邻苯二酚)。
本发明中上述化合物的制备方法如下:
其特征在于以脉络宁注射液为原料,经反复通过硅胶或球形硅胶、Sephadex LH-20(Sep.)凝胶柱层析、反相材料ODS中的一种或几种柱层析和重结晶等手段分离纯化得到该化合物。
本发明的新化合物及其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成药物制剂用于治疗心血管疾病。可制备的剂型有:片剂、胶囊剂、颗粒剂和注射剂。
四、附图说明:
以下图可作为附件材料上报。
图1、化合物的1H-NMR谱 图2、化合物的13C-NMR谱
图3、化合物的1H-1H COSY的谱 图4、化合物的HSQC谱
图5、化合物的HMBC谱 图6、化合物的ROESY谱
图7、化合物的ESI-MS谱
五、具体实施方式:
结合具体实施方式对本发明作进一步说明,但本发明的内容并不仅仅限于所列举的实施方式。
实施例1.从脉络宁注射液中分离和鉴定该新化合物
开启脉络宁注射液700支约7000mL,经Sephadex LH-20柱(7.5×120cm),50%乙醇洗脱,共收集10个流份,流份1、2色素重,流份3、4、5分别反复经硅胶柱、Sephadex LH-20柱、反相柱层析从脉络宁注射液中得到该单体化合物,通过理化性质、波谱方法鉴定为脉络宁酚,经文献检索该化合物是新化合物。
该化合物结构经核磁共振谱鉴定如下:
无色晶体,刮出后为白色粉末,易溶于甲醇、丙酮等有机溶剂。TLC浓硫酸-香草醛显淡紫色(加热),FeCl3显色反应呈阳性,说明含有酚羟基。ESI-MS显示化合物的分子离子峰为166.9([M-H]-),335([2M-H]-),高分辨MS显示的准分子离子峰为167.0757([M-H]-),计算值为167.0758,计算出其分子量为168,结合碳谱和氢谱的碳氢信号数据得出该化合物的分子式为C9H12O3,不饱和度为4。
1H-NMR(CD3OD,500MHz,δ,ppm)的放大图,三个氢原子信号δ:6.73(1H,d,JA=8.1),6.61(1H,dd,JA=2.0,8.1),6.74(1H,d,JA=2.1),从化学位移及耦合关系和裂 分规律上看,这三个氢原子都是苯环上ABX系统的氢原子信号,进而确定了这三个氢原子的位置。
根据HSQC谱得到其对应的碳原子的化学位移分别为δ6.73的氢和δ116.1的碳直接相连;δ6.61的氢和δ119.1的碳直接相连;δ6.74的氢和δ114.2的碳直接相连。
氢谱中有化学位移为3.16且为单峰的三个氢原子,显示化合物中有甲氧基。氢谱中化学位移为4.16的单个氢原子为四重峰,JA=6.6HZ,说明其碳原子应该与一个甲基相连,甲基三个氢的化学位移为1.35,二重峰,JA=6.5HZ。而且1H-1H COSY相关谱显示的δ4.16(1H,q,JA=6.6Hz)与δ1.35(3H,d,JA=6.5Hz)有相关,进一步证实了化合物中存在与一个甲基相连的叔碳原子。HSQC谱显示δ4.16的氢与δ80.7的碳直接相连,δ1.35的氢与δ23.9的碳直接相。
HMBC谱中显示甲氧基氢原子和叔碳原子明显相关,与甲基碳原子弱相关,推测甲氧基与叔碳原子相连;ROESY谱的δ4.16氢原子和δ3.16氢原子相关说明甲氧基氢原子和叔碳氢原子空间上接近,从而进一步证实了甲氧基与叔碳原子相连。所以,可以确定化合物的叔碳原子与一个甲氧基和一个甲基相连。
HMBC谱显示连接在叔碳原子上δ4.16的氢原子与苯环上化学位移为119.1和114.2两个碳原子明显相关,推测叔碳原子连接在这两个碳原子之间的苯环碳原子上;ROESY谱可以看出,化学位移δ4.16氢原子和δ6.61的氢原子相关,δ4.16氢原子和δ6.74的氢原子相关,也在空间上进一步证实了这一点。
根据分子式算出还剩两个羟基,只能分别连接在苯环剩余的两个位置上,化学位移分别为145.9,146.3。该化合物的碳氢谱归属见下表。
脉络宁酚的1H-NMR(500MHz),13C-NMR(125MHz)的信号全归属及相互间相关关系
该化合物结构鉴定完毕并确认无误后,将化合物结构输入ScienceFinder进行检索,发现这是一个新的化合物。化学名为:1-(7-甲氧基乙基)-3,4-邻苯二酚(1-(7-methoxy ethyl)-3,4-catechol)。由于化合物从脉络宁注射液中分离,故将其中文名命为:脉络宁酚 (mailuoning phenol)。
实施例2.脉络宁酚对脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞系RAW264.7抗炎作用的研究
材料与方法
1.1实验材料
1.1.1细胞株:小鼠单核-巨噬细胞株RAW264.7购买自中国科学院细胞库/中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。
1.1.2实验药品和试剂:
高糖DMEM培养基(H-DMEM):Gibco公司;胎牛血清(FBS):杭州四季清公司;二甲基亚砜(DMSO),噻唑蓝(MTT),胰蛋白酶(Trypsin),脂多糖(LPS):Sigma公司。
1.1.3实验仪器和器械:
Infinite M200型酶标仪:TECAN公司;LIBROR AEL-200电子天平(Shimadzu公司);IX51倒置显微镜:Olympus公司;Napco6500二氧化碳培养箱、Napflow1200生物安全柜:Thermo公司
1.1.4主要的试剂和药品配制:
H-DMEM培养基:1L含量的H-DMEM粉末,加入NaHCO32.0g倒入烧杯中,加入三蒸水998ml,室温下磁力搅拌20分钟充分溶解。调整溶液的PH值至7.2左右,加入三蒸水定容至1L,再经0.22μm微孔滤器过滤后分装,-20℃保存备用。
磷酸盐缓冲液(PBS):NaCl8g,KCl0.2g,Na2HPO31.44g,KH2PO30.24g,用三蒸水定容至1L,调整溶液的PH值至7.4。
0.25%胰蛋白酶:称取0.25g胰蛋白酶,用PBS(PH=7.4)定容至100ml,室温下磁力搅拌机搅拌10min左右,再经0.22μm微孔滤器过滤后分装,-20℃保存备用。
MTT(储存液):250mg MTT加入PBS(PH=7.4)定容至50ml,母液浓度为5mg/ml,再经0.22μm微孔滤器过滤后分装,-20℃避光保存。
LPS(储存液):1mg LPS加入PBS(PH7.4)定容至10ml,母液浓度为100μg/ml,再经0.22μm微孔滤器过滤后分装,-20℃保存。
1.2实验方法
1.2.1RAW264.7细胞的培养:包括培养、传代、冻存和复苏等过程。
细胞培养:将合适的细胞数量制成的细胞悬液分装入培养瓶内,加入含10%胎牛血清的H-DMEM培养基约2-3ml后,将培养瓶放入37℃,5%CO2的培养箱内培养,每日观察细胞的生长状况。
细胞传代:取生长状态良好的培养细胞,弃去旧培养基,并用37℃的0.1mol/L PBS洗两次,后加入0.25%的胰蛋白酶消化液约0.1ml/cm2,置37℃培养箱孵育3分钟后取出,弃去消化液,加入适量培养基,用吸管吸取培养基,轻吹贴壁的细胞使之脱落并悬浮,调整细胞密度约为5×104个/ml,接种于新的培养瓶,隔日换培养基以维持细胞正常代谢,约3天传代一次,以维持适宜的细胞密度。
细胞冻存:将细胞用胰酶消化下来后,收集于10ml离心管,1000rpm,5-10min离心,然后丢掉上清,加入冻存液(50%H-DMEM、40%FBS、10%DMSO),用吸管充分混匀后,移入冻存管,每管中加入1ml左右的细胞悬液,再按顺序降温:4℃30min、-20℃、1h,最后放入-86℃低温冰箱或液氮中保存。
细胞复苏:从-86℃低温冰箱或液氮中拿出冻存管,立即放入37℃水浴中使其迅速溶解,将细胞悬液加入10倍于悬液量的新鲜培养基中,次日及时更换培养基以去除DMSO。
1.2.2脉络宁酚对RAW264.7细胞活力的影响
取对数生长期的培养细胞,用0.25%胰蛋白酶消化后,用含10%FBS的H-DMEM培养基制成5×104个/ml单细胞悬液,以每孔100μl均匀接种于96孔板中,置37℃,5%CO2培养箱培养。待细胞12h贴壁良好后,各孔中分别加入用含1%胎牛血清的H-DMEM培养基配成的DMSO、脉络宁酚相应混合液,使其终浓度分别为脉络宁酚1、10、100μM,以及DMSO0.1%,每个浓度设3个复孔。加入不同的处理因素后,置37℃,5%CO2培养箱培养。药物孵育48h后,分别向每孔中加入10μl MTT(母液浓度为5mg/ml),培养4h后倾出培养液,每孔加入DMSO100μl,振荡10min,使甲臢充分溶解,在酶标仪上于490nm波长测定光密度OD值。
细胞活力以溶剂对照组为100%,
给药组的细胞活力=溶剂对照组的光吸收值(OD)/给药组的光吸收值(OD)×100%
1.2.3脉络宁酚对LPS诱导的RAW264.7细胞活力的影响:
(1)实验方法:
取对数生长期的培养细胞,用0.25%胰蛋白酶消化后,用含10%FBS的H-DMEM培养基制成5×104个/ml单细胞悬液,以每孔100μl均匀接种于96孔板中,置37℃,5%CO2培养箱培养。待细胞24h贴壁良好后,丢掉旧培养基,除溶剂对照组外,其他各孔中分别加入用含10%FBS的H-DMEM配成的PBS、DMSO、LPS(储存液)和脉络宁酚(储存液)相应混合液,使LPS、脉络宁酚、DMSO终浓度分别为1μg/ml,0.1、1、10μM,以及0.1%,每个浓度设3个复孔。加入不同的处理因素后,置37℃,5%CO2培养箱培养。LPS与药物共同孵育24h后,分别向每孔中加入10μl MTT(母液浓度为5mg/ml),培养4h后倾出 培养液,每孔加入DMSO100μl,振荡10min,使甲臢充分溶解,在酶标仪上于490nm波长测定光密度OD值。
细胞活力以溶剂对照组为100%,
给药组的细胞活力=溶剂对照组的光吸收值(OD)/给药组的光吸收值(OD)×100%
1.2.4数据分析:
所有实验数据均以X±SD表示,组间采用非配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
2.1脉络宁酚对RAW264.7细胞活力的影响:
各孔OD值大小与细胞活力成正比,各组细胞活力统计值见表1。药物作用48小时后,与溶剂对照组比,脉络宁酚1μM至100μM组的细胞活力无统计学差异(P>0.05)。
表1脉络宁酚对RAW264.7细胞活力的影响
2.2脉络宁酚对LPS诱导的RAW264.7细胞活力的影响:
表2显示,LPS1μg/ml作用24小时后,与溶剂对照组比,细胞活力增加到116.1±1.68%,统计有显著差异(P<0.01),说明1μg/ml LPS作用RAW264.7细胞24小时后能促进细胞活力。1μg/ml LPS和0.1~1μM脉络宁酚共同处理细胞24小时后,脉络宁酚各组的细胞活力分别为105.9±6.27%,99.25±8.53%,99.36±9.10%,与LPS模型组比,细胞活力均降低,统计有显著差异(P<0.01)。
表2脉络宁酚对LPS诱导的RAW264.7细胞活力的影响
讨论
脂多糖为革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分[3],具有抗原性,当革兰氏阴性细菌崩裂时释出,是很强的发热原。在动物和细胞实验中脂多糖被广泛利用来诱导炎症的发生。文献报道一般以巨噬细胞RAW264.7为研究对象,用LPS诱导巨噬细胞产生炎症因子以及促进与炎症有关的基因的表达来制造炎症模型。
MTT法是目前常用来研究细胞增殖和细胞活力的综合指标[4]。MTT,化学名3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,商品名:噻唑蓝。MTT是一种定量测定细胞增殖和细胞 激活的试剂。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能将外源性MTT还原为不溶的紫色甲臢(formazan)颗粒,并沉积在细胞中,后者的生成量与细胞数目和/或细胞活性呈正相关,用二甲亚砜(DMSO)溶解所生成的甲臢,通过检测光密度值变化,在一定细胞数目范围内可间接反映细胞生长及增殖活性。因此,本部分实验均采用MTT法,通过检测细胞活力的变化来达到检测脉络宁酚对RAW264.7细胞活力的影响和脉络宁酚对LPS诱导的RAW264.7细胞活力的影响的目的。
结果显示,脉络宁酚在1μM至100μM浓度范围内,对静息态RAW264.7的细胞活力无影响,表明脉络宁酚对RAW264.7无细胞毒性作用,脉络宁酚100μM以内浓度均适用于后续实验的研究。
LPS增强RAW264.7细胞活力,提示该细胞被诱导激活,此与文献报道一致。与LPS模型组比,脉络宁酚抑制LPS对RAW264.7细胞的诱导作用,其中脉络宁酚1,10μM可完全取消LPS对细胞活力的增强作用(P<0.01)。本结果提示,脉络宁酚可能对LPS诱导的RAW264.7细胞生长及增殖活性有抑制作用。
实施例3.脉络宁酚对LPS诱导RAW264.7释放NO的影响
材料与方法
1.1实验材料
1.1.1常用实验材料,仪器以及药品配制:见第一部分
1.1.2本实验另外所需实验试剂:
NO检测试剂盒:Sigma
1.1.3实验仪器和器械:
HH-S型水浴锅:郑州长城科工贸有限公司;高速低温离心机:eppendorf
1.2实验方法
1.2.1RAW264.7细胞的培养:同前
1.2.2硝酸还原酶法检测脉络宁酚对LPS诱导的RAW264.7释放NO的影响
(1)炎症模型的制备
取对数生长期的培养细胞,用0.25%胰蛋白酶消化后,用含10%FBS的H-DMEM培养基制成104个/ml单细胞悬液,以每孔1ml均匀接种于24孔板中,置37℃,5%CO2培养箱培养。待细胞24h贴壁良好后,丢掉旧培养基,除溶剂对照组之外,其他各组中分别加入用含10%FBS的H-DMEM培养基配成的DMSO、LPS(储存液)和脉络宁酚(储存液)的相应混合液,使LPS、脉络宁酚、DMSO终浓度分别为1μg/ml,0.625、1.25、2.5、5、10μM,以及0.1%,每个浓度设3个复孔。加入不同的处理因素后,置37℃,5%CO2培养箱培养。 LPS和药物共同孵育24h后,提取细胞培养基待用。
(2)硝酸还原酶法检测LPS诱导的RAW264.7细胞培养基中NO水平
NO化学性质活泼,与分子氧反应生成NO2-和NO3-,因而以培养基中NO2-,NO3-浓度之和作为NO生成的指标。取不同处理组细胞培养基,用硝酸还原酶特异性的将NO3-还原为NO2-,NO2-与显色剂作用生成有色物质,测定550nm波长的OD值。
操作步骤严格参照sigma试剂盒说明书
1.2.4数据分析:
所有实验数据均以X±SD表示,组间采用非配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
LPS1μg/ml作用细胞24h后,与溶剂对照组比,培养基中NO量从3.53±0.50增至55.84±1.72(P<0.01),说明此细胞炎症模型是成功的,可用于后续实验。LPS1μg/ml和脉络宁酚不同剂量组共同处理细胞24小时后,脉络宁酚明显减少LPS诱导的NO释放增加,且呈现剂量依赖效应。
表3脉络宁酚对LPS诱导NO释放的抑制率
讨论
在体内外各种刺激物作用下,大量的巨噬细胞被激活,进入相应的组织和器官中,发挥强大的吞噬和分泌功能,启动一系列炎症反应。其中NO是其分泌的一种十分重要的炎症因子,在炎症的发生发展中具有重要的意义。在正常生理情况下细胞中仅有少量NO,主要是由nNOS(神经型一氧化氮合酶)、eNOS(内皮型一氧化氮合酶)催化产生,在心、脑血管调节、血小板功能、神经传递、机体防御,免疫调节等方面有着重要的生理学意义。当在病原微生物、异物、细菌产物脂多糖、致炎因子等刺激下,细胞内一系列信号通路被激活,启动iNOS(诱导型一氧化氮合酶)基因转录,iNOS mRNA表达迅速上调,催化产生了大量的NO,NO在急、慢性炎症反应的发生发展过程中发挥重要作用[5,6]。过量的NO会造成组织细胞病理损害、改变血液动力学,引起微循环障碍,甚至会导致感染性休克和多器官功能衰竭等严重病理反应。
本部分实验结果表明,脉络宁酚能够直接抑制LPS诱导的NO释放增加。此结果可能与脉络宁酚抑制LPS诱导的RAW264.7细胞的生长和增殖活性有关。在本实验条件下,0.1μM吲哚美辛抑制率达到63.1%,而0.625μM脉络宁酚剂量组抑制率与其基本持平,达到59.7%, 由此推测脉络宁酚具有更好的抗炎活性。
Claims (1)
1.脉络宁酚的制备方法,其特征在于以金陵药业股份有限公司生产的脉络宁注射液为原料,通过多次硅胶柱层析,经石油醚-乙酸乙酯-丙酮溶剂系统或者氯仿-甲醇溶剂系统分离,再经Sephadex LH-20或ODS反相柱层析,甲醇、乙醇或者甲醇-水、乙醇-水不同比例的溶液洗脱而得,脉络宁酚的化学结构式如下:
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Transepithelial Transport and Metabolism of New Lipophilic Ether Derivatives of Hydroxytyrosol by Enterocyte-like Caco-2/TC7 Cells;GEMA PEREIRA-CARO et al.;《J. Agric. Food Chem.》;20101007;第58卷(第21期);第11501-11509页 * |
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