CN104546822A - 淫羊藿苷元的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明请求保护淫羊藿苷元用于制备治疗或预防骨髓增生异常综合症药物中的用途,属于医药领域。本发明所述淫羊藿苷元为从传统中药淫羊藿中提取得到的中药单体,其用于骨髓增生异常综合症患者治疗时能够显著升高外周血血细胞数量,改善外周血病态造血,其治疗效果优于淫羊藿提取物和淫羊藿苷。淫羊藿苷元用于骨髓增生异常综合症治疗疗效确切、副作用低,有广阔的医疗应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种淫羊藿苷元的医药用途,具体涉及淫羊藿苷元制备治疗或预防骨髓增生异常综合症药物中的医药用途。
背景技术
骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndrome,MDS)指各种类型的造血干细胞疾病。MDS的特征是细胞髓的形态学和成熟受到损害(骨髓细胞生成障碍)、外周血血细胞减少和具有发展为急性白血病的可变危险,这是由血细胞生成失效引起的。其是由于多种物理、化学因素,如烷化剂、苯类化合物、电离辐射等使造血干细胞受损,导致无效造血,进而出现血象一系、二系或三系减少而得病。MDS可发生在任何年龄段,但60岁以上发病率最高。美国每年新诊断MDS患者约15,000例,并且约60,000患该疾病患者存活着。临床表现多变,很多病人死于骨髓衰竭并发症。典型症状是乏力、感染、易碰伤、出血和发热。
1997年世界卫生组织制定了MDS国际预后评估系统(IPSS),根据骨髓中原始细胞比例,染色体核型和外周血三系减少程度将MDS分为低危组(0分),中危组(0.5—2.0分)和高危组(2.5分以上)。中危和高危MDS患者虽然骨髓肿瘤细胞过度增殖,但是往往合并外周血三系减少,骨髓代偿能力差,治疗非常棘手。骨髓增生异常综合症的临床治疗取决于病人的年龄、MDS的亚型、国际预后积分系统(IPSS)积分以及病人的情况(Ps)。标准的支持疗法似无助于疾病的改观和生命的延长,唯一能治愈MDS的措施是异基因造血干细胞移植(ALLOHSCT),但对于大多数诊断MDS的老年患者不适用,而小剂量化疗对中高危患者则疗效低、复发率高。由于MDS细胞的基因组DNA存在异常甲基化,许多重要功能基因的启动子CpG岛由于高度甲基化,转录水平被抑制导致功能失活。如果肿瘤抑制基因启动子区和与维持基因组稳定性有关的基因出现新的甲基化,这些基因将沉默,使细胞可能获得生长优势而异常增生,成为促进肿瘤形成的主要因素。现认为,可采用DNA甲基化转移酶抑制剂治疗。
淫羊藿苷元(icaritin,IT)为小檗科淫羊藿属植物淫羊藿中的一种多羟基黄酮类单体成分。药理研究表明,IT抗骨质疏松活性较淫羊藿中其他黄酮苷类化合物强,在体外具有促 进成骨细胞活性,抑制破骨细胞活性的作用。IT在淫羊藿药材中含量很低,不能通过化学分离的方法制备大量IT,而以苷元为母核的淫羊藿苷含量较高,可通过水解糖苷键制备IT。传统中药淫羊藿具有补肾助阳,强筋健骨,祛风除湿,洗疮杀虫,消疲化痛之功效。淫羊藿苷作为其主要有效成分之一,近年来吸引了国内外众多学者的关注,并对其药理作用进行了深人而广泛的研究,迄今的结果发现淫羊藿苷的主要生理活性在于改善心脑血管系统功能、增强机体免疫力及调节内分泌,同时还具有抗肿瘤、抗肝毒、抗缺氧再氧合和健骨等作用。
骨髓移植可治愈MDS,但风险大,费用昂贵,多数病人找不到供者,很难实施,并且近几年用于治疗骨髓增生异常综合症药物治疗进展缓慢,疗效差,目前有效率不到50%。因此,仍然需要安全有效的预防和治疗MDS的方法。中国专利申请CN101637466A公开了淫羊藿苷元在制备防治心脑血管疾病药物中的应用,中国专利申请CN101637467A公开了淫羊藿苷元在制备治疗骨质疏松药物中的应用,但现有技术并没有淫羊藿苷元治疗骨髓增生异常综合症的报道。基于此,特提出本发明。
发明内容
本发明提供了一种新的骨髓增生异常综合症治疗药物,该药物以淫羊藿苷元为药物活性成分。淫羊藿苷元为从中药淫羊藿中提取的一种中药单体,现有技术表明其具有多种治疗活性,因此本发明涉及淫羊藿苷元的一种新的应用,即淫羊藿苷元在制备治疗或预防骨髓增生异常综合症药物中的应用。
本发明提供淫羊藿苷元的一种新的医药用途,即淫羊藿苷元在用于制备治疗或预防骨髓增生异常综合症药物中的用途。上述所述的医药用途中,淫羊藿苷元可以制备成合适的药物剂型口服给药或注射给药,其适用对象可以为人或其他恒温动物。当适用对象为人时,淫羊藿苷元的用量优选为0.01mg/kg·d~50mg/kg·d,进一步优选为0.1mg/kg·d~10mg/kg·d。对于本发明治疗骨髓增生异常综合症的药物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定,这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如,将对大鼠骨髓增生异常综合症的治疗方案应用于人身上,所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对大鼠的有效剂量进行换算,这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
上述所述的医药用途中,根据动物病情以及用药部位可以将淫羊藿苷元制备成合适的药物制剂以方便用药,如淫羊藿苷元可以开发成口服制剂、舌下含服制剂或注射制剂方便患者的使用,其中所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂或微乳制剂,优选为片剂;所述舌下 含服制剂为含有淫羊藿苷元并适用舌下给药的药物制剂,优选为其舌下含片;所述注射制剂可以为其注射液、注射微乳等,优选为注射液。当淫羊藿苷元制备成注射液时,药物可接受的载体可以为注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘油、乙醇、丙二醇等。上述所述淫羊藿苷元注射液还可以根据药物的性质加入适宜的附加剂,如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等,其中所述增溶剂为聚乙二醇400、吐温-80中的任意一种或两种。
上述药物制剂的制备方法均可采用本领域技术人员制备该种剂型常规使用制备方法制得。上述药物制剂中,每一制剂单位中含有淫羊藿苷元的含量为0.01mg~50mg。
与现有技术相比,本发明的优势在于:
1、本发明所述的淫羊藿苷元对骨髓增生异常综合症具有显著的治疗作用。本发明实施例13和实施例14显示本发明的淫羊藿苷元能够显著升高MDS大鼠外周血血细胞数量,改善外周血病态造血,其对大鼠MDS具有显著的治疗作用,治疗效果显著优于淫羊藿提取物,并且与淫羊藿苷相比,其治疗效果更好。
2、本发明所述淫羊藿苷元是在传统中药淫羊藿中提取得到的天然中药单体,其对人体毒副作用低,可以显著提高患者的用药安全性和用药依从性,进而大幅度改善了MDS患者的治疗效果和生活质量。
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明,以下通过具体的实施例进一步说明本发明,但本领域技术人员应该知晓,本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1淫羊藿苷元注射液
制备工艺:将处方量的丙二醇和乙醇混合均匀,加入淫羊藿苷元,搅拌溶解,加入处方量的0.9%氯化钠溶液,搅拌均匀,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例2淫羊藿苷元注射液
制备工艺:向处方量的PEG-400加入淫羊藿苷元,搅拌溶解,加入0.9%氯化钠溶液至10L,搅拌均匀,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例3淫羊藿苷元注射液
制备工艺:将处方量的乙醇和吐温-80混合均匀,加入淫羊藿苷元,搅拌溶解,加入注射用水至10L,搅拌均匀,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例4淫羊藿苷元注射液
淫羊藿苷元 0.01g
乙醇 3.3L
注射用水 加至10L
制备工艺:将处方量的乙醇加入淫羊藿苷元,搅拌溶解,加入注射用水至10L,搅拌均匀,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例5片剂的制备
制备工艺:将淫羊藿苷元和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀,加入适量的淀粉浆制软材,然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥,干颗粒过20目筛整粒,筛出干粒中的细粉,与硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混匀,压片,每片约200mg,即得。
实施例6淫羊藿苷元舌下含片
制备工艺:上述组分烘干、粉碎过筛预处理后混匀直接压片制得。
实施例7淫羊藿苷元舌下含片
制备工艺:将主药及各辅料成分烘干、粉碎过筛预处理,将主药与糖分、乳糖、羧甲基纤维素钠混匀,以纯水作为粘合剂将混匀的物料制备软材,过20目筛制粒并于60℃下干燥制备干颗粒,将硬脂酸镁加入到上述干颗粒总混,压片即得。
实施例8微乳浓缩物
制备工艺:称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1,2-丙二醇、无水乙醇,混合后搅拌均匀,然后加入淫羊藿苷元溶解,也可以超声波处理以加速溶解,得澄清浓缩液,即为淫羊藿苷元微乳浓缩物。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例9微乳浓缩物
制备工艺:称取处方量PEG-2-硬脂酸酯、吐温-20、1-己醇、PEG3350混合后搅拌均匀,然后加入淫羊藿苷元溶解,也可以超声波处理以加速溶解,得澄清浓缩液,即为淫羊藿苷元微乳浓缩物。上述微乳浓缩物可以根据用药需要进行进一步稀释用于患者注射给药或口服给药。
实施例12淫羊藿苷元对MDS细胞株SKM-1生长影响的试验
1.试验分组与给药
试验设计对照组,淫羊藿苷组(采用专利申请CN101812100A实施例2制备工艺制备得到淫羊藿苷),淫羊藿苷元高、中、低组。各组分别给予下述药物:
对照组:等体积的赋形剂
淫羊藿苷组(IC):10mmol/L淫羊藿苷
淫羊藿苷元(IT)低剂量组:0.1mmol/L淫羊藿苷元
淫羊藿苷元(IT)中剂量组:1mmol/L淫羊藿苷元
淫羊藿苷元(IT)高剂量组:10mmol/L淫羊藿苷元
2.试验方案与结果统计如下:
将MDS细胞株SKM-1接种于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液中,于饱和湿度、37℃、含5%C02的培养箱内悬浮培养。将对数生长期各组细胞接种于25ml培养瓶,每瓶含1.0×105个细胞(终体积5ml),细胞密度2.0×104个/ml,按实验分组加入相应药物,每组各设5个平行瓶。在37℃,5%C02条件下分别培养24、48、72小时。于每孔加入WST-1溶液20μl,于37℃、5%CO2继续培养4小时。取出96孔板置于摇床上摇动1分钟,充分混匀。用酶标仪测定各孔450nm处吸光度值(A450),计算生长抑制率。生长抑制率(IR)=(A对照-A实验)/A对照×100%。
表1淫羊藿苷元处理SKM-1细胞后吸光度值A450及生长抑制率
与对照组相比,#P<0.05,##P<0.01;
与淫羊藿苷组相比,&P<0.05,&&P<0.01。
实验结果:(1)各给药组处理MDS细胞株SKM-14后均能显著抑制SKM-1的生长,与对照组相比具有统计学差异。
(2)淫羊藿苷元各剂量组的A450明显降低,与淫羊藿苷组相比,具有显著性(P<0.05)或极显著性(P<0.01)差异,表明淫羊藿苷元在抑制MDS细胞株SKM-1生长方面效果优于淫羊藿苷。
实施例13淫羊藿苷元对二甲基苯蒽所致大鼠骨髓增生异常综合症模型的影响
1.1模型制备与实验分组
取SD大鼠105只,体重80~100g,随机分为7组,每组15只,分别为正常对照组、模型对照组、淫羊藿苷组(采用专利申请CN101812100A实施例2制备工艺制备得到淫羊藿 苷)、淫羊藿提取物组(采用专利申请CN1460684A中的水提、树脂洗脱工艺制备得到淫羊藿提取物)、淫羊藿苷元低剂量组、淫羊藿苷元中剂量组、淫羊藿苷元高剂量组。参照冯宝章等的大鼠MDS造模方法于实验第0,7,14,21,28天按35mg/kg剂量尾静脉注射溶于芝麻油、生理盐水的二甲基苯蒽(DMBA)建立MDS模型。从第2次注射DMBA后第3天起,各给药组尾静脉注射给药,1次/d,连续32天。各组分别给予下述药物:
空白对照组:等体积的生理盐水
模型对照组:等体积的生理盐水
淫羊藿苷(IC)组:20mg/kg淫羊藿苷
淫羊藿提取物(IE)组:20mg/kg淫羊藿提取物
淫羊藿苷元(IT)低剂量组:0.3mg/kg淫羊藿苷元
淫羊藿苷元(IT)中剂量组:1mg/kg淫羊藿苷元
淫羊藿苷元(IT)高剂量组:3mg/kg淫羊藿苷元
1.2观察指标及检测方法
实验中观察大鼠的精神活动状况、出血情况、皮毛光泽度、饮食饮水量、体重变化情况;实验结束后,尾静脉取血,人工计数外周血象,并将外周血涂片瑞氏染色后观察外周血病态造血情况。
1.3资料处理方法
用SPSS系统软件进行数据处理,实验结果以表示,组间差异采用t检验。
2结果
2.1一般情况比较:自第2次尾静脉注射DMBA起,模型组大鼠逐渐出现皮下紫癜,其中嘴唇及双小腿最为明显,自第2次注射DMBA次日(即第15天)起逐渐出现精神萎靡,眯眼、扎堆,毛色枯槁无光泽、散乱竖起,皮肤弹性差,反应迟钝、行动迟缓,甚至行动不稳,逐渐消瘦;正常对照组大鼠的一般情况没有改变,精神好,行动敏捷,毛发光泽、顺滑,皮肤弹性好。实验过程中除正常对照组外,其余组别均有大鼠死亡,模型对照组死亡4只,淫羊藿提取物组死亡4只,淫羊藿苷组死亡3只,淫羊藿苷低剂量组死亡3只,淫羊藿苷中剂量组死亡2只,淫羊藿苷高剂量组死亡2只。结果见表2。
2.2淫羊藿苷元对MDS模型大鼠外周血血细胞数量的影响
(1)各给药组处理MDS模型大鼠后,除淫羊藿提取物组外均能显著升高外周血血细胞数量,与对照组相比具有统计学差异。
(2)淫羊藿苷元各剂量组能够显著升高外周血血细胞数量,与淫羊藿提取物组相比,具 有极显著性(P<0.01)差异,其治疗MDS外周血血细胞减少的效果显著优于淫羊藿提取物。
(3)淫羊藿苷元各剂量组能够显著升高外周血血细胞数量,与淫羊藿苷组相比,具有显著性(P<0.05)或极显著性(P<0.01)差异,表明淫羊藿苷元在升高MDS外周血血细胞数量方面效果优于淫羊藿苷。
表2淫羊藿苷元对MDS模型大鼠外周血白细胞、血小板、红细胞的影响
与对照组相比,#P<0.05,##P<0.01;
与淫羊藿提取物组相比,¥P<0.05,¥¥P<0.01;
与淫羊藿苷组相比,&P<0.05,&&P<0.01。
2.3淫羊藿苷元对MDS模型大鼠外周血病态造血的影响
表3淫羊藿苷元对MDS模型大鼠外周血病态造血的影响
由表3结果可知,各模型组外周血可见不同程度的病态造血,淫羊藿苷元能显著改善MDS模型大鼠外周血病态造血的情况。淫羊藿苷组中,5只可见有核红细胞,5只见红细 胞形态异常,大小不一,4只可见成熟粒细胞分叶过多,3只可见巨大血小板,巨核细胞颗粒减少。淫羊藿苷元高剂量组中,仅3只可见有核红细胞,3只见红细胞形态异常,大小不一,2只可见成熟粒细胞分叶过多,2只可见巨大血小板,巨核细胞颗粒减少。淫羊藿苷元各剂量组改善MDS大鼠外周血病态造血的的效果明显优于淫羊藿提取物,与淫羊藿苷相比,其改善MDS大鼠外周血病态造血的的效果更好。
实施例14淫羊藿苷元对二甲基苯蒽所致大鼠骨髓增生异常综合症模型的影响
1.1模型制备与实验分组
取SD大鼠90只,体重80~100g,随机分为6组,每组15只,分别为正常对照组、模型对照组、淫羊藿苷组(同实施例13)、淫羊藿提取物组(同实施例13)、淫羊藿苷元低剂量组、淫羊藿苷元高剂量组。参照冯宝章等的大鼠MDS造模方法于实验第0,7,14,21,28天按35mg/kg剂量尾静脉注射溶于芝麻油、生理盐水的二甲基苯蒽(DMBA)建立MDS模型。从第2次注射DMBA后第3天起,各给药组灌胃给药,1次/d,连续32天。各组分别给予下述药物:
空白对照组:等体积的生理盐水
模型对照组:等体积的生理盐水
淫羊藿苷(IC)组:40mg/kg淫羊藿苷
淫羊藿提取物(IE)组:40mg/kg淫羊藿提取物
淫羊藿苷元(IT)低剂量组:3mg/kg淫羊藿苷元
淫羊藿苷元(IT)高剂量组:6mg/kg淫羊藿苷元
1.2观察指标及检测方法
实验中观察大鼠的精神活动状况、出血情况、皮毛光泽度、饮食饮水量、体重变化情况;实验结束后,尾静脉取血,人工计数外周血象,并将外周血涂片瑞氏染色后观察外周血病态造血情况。
1.3资料处理方法
用SPSS系统软件进行数据处理,实验结果以表示,组间差异采用t检验。
2结果
2.1一般情况比较:自第2次尾静脉注射DMBA起,模型组大鼠逐渐出现皮下紫癜,其中嘴唇及双小腿最为明显,自第2次注射DMBA次日(即第15天)起逐渐出现精神萎靡,眯眼、扎堆,毛色枯槁无光泽、散乱竖起,皮肤弹性差,反应迟钝、行动迟缓,甚至行动 不稳,逐渐消瘦;正常对照组大鼠的一般情况没有改变,精神好,行动敏捷,毛发光泽、顺滑,皮肤弹性好。实验过程中除正常对照组外,其余组别均有大鼠死亡,模型对照组死亡4只,淫羊藿提取物组死亡3只,淫羊藿苷组死亡3只,淫羊藿苷低剂量组死亡2只,淫羊藿苷高剂量组死亡2只。结果见表4。
2.2淫羊藿苷元对MDS模型大鼠外周血血细胞数量的影响
(1)各给药组处理MDS模型大鼠后,除淫羊藿提取物组外均能显著升高外周血血细胞数量,与对照组相比具有统计学差异。
(2)淫羊藿苷元各剂量组能够显著升高外周血血细胞数量,与淫羊藿提取物组相比,具有极显著性(P<0.01)差异,其治疗MDS外周血血细胞减少的效果显著优于淫羊藿提取物。
(3)淫羊藿苷元各剂量组能够显著升高外周血血细胞数量,与淫羊藿苷组相比,具有显著性(P<0.05)或极显著性(P<0.01)差异,表明淫羊藿苷元在升高MDS外周血血细胞数量方面效果优于淫羊藿苷。
表4淫羊藿苷元对MDS模型大鼠外周血白细胞、血小板、红细胞的影响
与对照组相比,#P<0.05,##P<0.01;
与淫羊藿提取物组相比,¥P<0.05,¥¥P<0.01;
与淫羊藿苷组相比,&P<0.05,&&P<0.01。
2.3淫羊藿苷元对MDS模型大鼠外周血病态造血的影响
表5淫羊藿苷元对MDS模型大鼠外周血病态造血的影响
由表5结果可知,各模型组外周血可见不同程度的病态造血,淫羊藿苷元能显著改善MDS模型大鼠外周血病态造血的情况。淫羊藿苷组中,6只可见有核红细胞,4只见红细胞形态异常,大小不一,4只可见成熟粒细胞分叶过多,3只可见巨大血小板,巨核细胞颗粒减少。淫羊藿苷元高剂量组中,仅3只可见有核红细胞,4只见红细胞形态异常,大小不一,2只可见成熟粒细胞分叶过多,3只可见巨大血小板,巨核细胞颗粒减少。淫羊藿苷元各剂量组改善MDS大鼠外周血病态造血的的效果明显优于淫羊藿提取物,与淫羊藿苷相比,其改善MDS大鼠外周血病态造血的的效果更好。
Claims (9)
1.淫羊藿苷元在制备预防或治疗骨髓增生异常综合症药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于淫羊藿苷元的人用给药量为0.01mg/kg·d~50mg/kg·d。
3.如权利要求2所述的用途,其特征在于淫羊藿苷元的人用给药量为0.1mg/kg·d~10mg/kg·d。
4.如权利要求1所述的用途,其特征在于淫羊藿苷元为口服制剂或注射制剂。
5.如权利要求4所述的用途,其特征在于所述淫羊藿苷元口服制剂为其片剂、胶囊剂或口服微乳制剂;所述淫羊藿苷元注射制剂为其注射液或注射微乳制剂。
6.如权利要求4所述的用途,其特征在于所述淫羊藿苷元注射制剂由淫羊藿苷元和药用载体组成。
7.如权利要求6所述的用途,其特征在于淫羊藿苷元注射制剂中淫羊藿苷元的含量为0.01mg~50mg。
8.如权利要求6所述的用途,其特征在于所述药用载体为注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸,甘油、乙醇或丙二醇。
9.如权利要求4所述的用途,其特征在于所述淫羊藿苷元注射制剂含有渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂或助悬剂中的一种或多种。
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- 2015-06-08 HK HK15105402.4A patent/HK1204916A1/zh unknown
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