CN111247093B - 磷酸八钙的制备方法以及由此制备的磷酸八钙 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可迅速制备大量磷酸八钙的方法以及由此制备的磷酸八钙。

Description

磷酸八钙的制备方法以及由此制备的磷酸八钙
技术领域
本说明书要求于2017年10月20日提交韩国专利局、申请号为10-2017-0136721的韩国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本发明中。
本发明涉及磷酸八钙的制备方法以及由此制备的磷酸八钙。
背景技术
羟基磷灰石(Hydroxyapatite，HA)为人体牙齿和骨骼的主要无机成分。因此，在对折损的骨骼进行代替的填充物或人工种植牙的领域，羟基磷灰石主要用作促进骨骼向内生长(ingrowth)的涂敷剂或用于提高骨细胞的增殖。但是，羟基磷灰石存在即使在折损的部位实现骨再生也很难在体内再吸收的问题。
因此，正在进行利用作为羟基磷灰石前体的磷酸八钙(Octacalcium Phosphate；OCP)来提高体内再吸收并提高对于骨细胞的生物亲和性的研究。
只是，现有的磷酸八钙合成方法存在很难得到高纯度磷酸八钙、生产成本高、收率低的问题。因此，实际需要对能够解决上述问题的最佳化的磷酸八钙合成(制备)方法持续进行研究。
现有技术文献
非专利文献
Materials Science and Engineering C 30(2010)245-254
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，可迅速制备大量磷酸八钙的方法以及由此制备的磷酸八钙。
但是，本发明的目的并不限定于以上所提及的目的，未提及的其他目的可通过以下记载来由本发明所属技术领域的技术人员明确理解。
技术方案
本发明一实施方式提供一种磷酸八钙的制备方法，上述磷酸八钙的制备方法包括：制备磷酸钙溶液的步骤；初期pH调节步骤，在上述磷酸钙溶液的pH增加的时间点利用酸性溶液来将上述磷酸钙溶液的pH调节成5以上且6以下；加热步骤，对上述磷酸钙溶液进行加热，直到使其温度达到60℃以上且90℃以下；以及后期pH调节步骤，在所加热的上述磷酸钙溶液的pH减少的时间点利用碱性溶液来将上述磷酸钙溶液的pH调节成5以上且6以下。
并且，本发明一实施方式提供根据上述制备方法制备的磷酸八钙。
发明的效果
本发明一实施方式的磷酸八钙制备方法具有可提供高纯度磷酸八钙的优点。
本发明一实施方式的磷酸八钙制备方法具有可在短时间内制备磷酸八钙的优点。
本发明一实施方式的磷酸八钙制备方法具有因生产成本低而确保了工序上的经济性的优点。
本发明一实施方式的磷酸八钙制备方法具有磷酸八钙的收率高的优点。
附图说明
图1为本发明一实施方式的磷酸八钙的制备方法的流程图。
图2示出实施例1(Controlled pH)和比较例2(Uncontrolled pH)的基于时间的pH变化。
图3示出实施例1、实施例2、比较例1及比较例2的X射线衍射(X-ray Diffraction；XRD)分析结果。
图4示出实施例1、实施例2、比较例1及比较例2中的各个成分的相对含量。
图5示出通过扫描电子显微镜(Scanning Elctron Microscope；SEM)拍摄实施例1、实施例2、比较例1及比较例2的画面。
具体实施方式
在本申请的说明书全文中，当表示某个部分“包括”某个结构要素时，意味着只要没有特别相反的记载，还可包括其他结构要素，而不是排除其他结构要素。
在本申请的说明书全文中，所使用的术语“～(动作)步骤”或“～的步骤”并不意味着“用于～的步骤”。
本发明人为了解决现有的磷酸八钙的合成方法中的问题而进行了很多研究，最终实现了如下的本发明，例如，在细胞培养液中混合包含钙的粉末及包含磷的粉末来制备磷酸八钙的情况下，将出现纯度低的问题、收率低的问题。
具体地，本发明者实现了在水系溶剂使用磷酸钙溶液的磷酸八钙的制备方法，上述磷酸钙溶液包含磷和钙两者，由此代替了细胞培养液。本发明的磷酸八钙制备方法具有可获得高纯度磷酸八钙、制备时间短、减少制备费用、磷酸八钙的收率高的优点。
以下，将更详细地对本发明进行说明。
本发明一实施方式提供一种磷酸八钙的制备方法，上述磷酸八钙的制备方法包括：制备磷酸钙溶液的步骤；初期pH调节步骤，在上述磷酸钙溶液的pH增加的时间点利用酸性溶液来将上述磷酸钙溶液的pH调节成5以上且6以下；加热步骤，对上述磷酸钙溶液进行加热，直到使其温度达到60℃以上且90℃以下；以及后期pH调节步骤，在所加热的上述磷酸钙溶液的pH减少的时间点利用碱性溶液来将上述磷酸钙溶液的pH调节成5以上且6以下。
以下，按各个步骤详细说明上述制备方法。
制备磷酸钙溶液的步骤
根据本发明的一实施方式，上述磷酸八钙的制备方法包括制备磷酸钙溶液的步骤。参照图1，上述制备磷酸钙溶液的步骤可与图1中的步骤S1相对应。
根据本发明的一实施方式，上述制备磷酸钙溶液的步骤包括混合磷酸钙水合物及溶剂的步骤，相对于1l的上述溶剂，上述磷酸钙水合物的含量可为大于1g且小于10g。具体地，相对于1l的上述溶剂，上述磷酸钙水合物的含量可达到大于3g且小于10g、大于1g且小于8g、3g以上且8g以下、3g以上且6g以下、4g以上且8g以下、4g以上且6g以下，优选地，可达到5g。
可通过按上述范围调节上述磷酸钙水合物的含量，来按一定的析出速度获得磷酸八钙，可使磷酸八钙的生成量最大化。具体地，在上述磷酸钙水合物的含量处于上述范围内的情况下，可提高磷酸八钙的析出量或生成量，即可提高磷酸八钙矿物的析出量或生成量。
在本说明书中，术语“析出”可意味着从液体中生成固体状态的物质。
根据本发明的一实施方式，上述磷酸钙水合物可包含二水合磷酸氢钙(DicalciumPhosphate Dihydrate，DCPD)。具体地，上述二水合磷酸氢钙为磷酸八钙的前体，可从上述磷酸钙溶液中所包含的二水合磷酸氢钙析出磷酸八钙。即，上述磷酸八钙可以是在上述磷酸钙溶液内生成的固体状态(solid state)的结晶。
根据本发明的一实施方式，上述磷酸钙水合物的密度可达到2g/cm3以上且2.5g/cm3以下，具体可达到2.32g/cm3。并且，上述磷酸钙水合物可具有单斜晶系(monoclinicsystem)的结晶结构，所制备的磷酸八钙可具有三斜晶系(triclinic system)的结晶结构。
根据本发明的一实施方式，上述磷酸钙水合物内的钙(Ca)及磷(P)的摩尔比可达到1:0.75至1:1.1。
根据本发明的一实施方式，上述溶剂可以是水系溶剂，具体地，可以是水或水和乙醇类溶剂的混合溶剂，更具体地，可以是水。并且，上述溶剂可以是蒸馏水(DistilledWater)或去离子水(Deionized Water)。并且，上述溶剂可以是中性溶剂，具体地，溶剂的pH可达到约7。
以往，将DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)等的细胞培养液用作上述溶剂，但这存在价格高的缺点，即使用其制备磷酸八钙，也存在其收率低的问题。
另一方面，本发明一实施方式的磷酸八钙的制备方法将水系溶剂用作上述溶剂，优选地使用蒸馏水或去离子水，因此与现有的制备方法相比，具有能够以较低的价格、高收率制备磷酸八钙的优点。
根据本发明的一实施方式，上述磷酸钙溶液可以是上述磷酸钙水合物的粉末或粒子分散在溶剂内的悬浮液。并且，上述磷酸钙溶液可以是上述磷酸钙水合物的粉末或异核粒子分散在溶剂的悬浮液。
根据本发明的一实施方式，可通过混合上述钙盐溶液及磷酸盐溶液来制备上述磷酸钙溶液。上述钙盐溶液的钙盐可包含柠檬酸钙(calcium salts of citric acid)、葡萄糖酸钙(calciumgluconate)、甘油磷酸钙(calciumglycerophosphate)、氧化钙(calciumoxide)、氢氧化钙(calcium hydroxide)、氯化钙(calcium chloride)、乳酸钙(calciumlactate)、磷酸钙三元(calcium phosphate tribasic)、磷酸钙二元(calcium phosphatedibasic)、磷酸钙一元(calcium phosphate monobasic)、碳酸钙(calcium carbonate)以及硫酸钙(calcium sulfate)中的至少一种，但上述钙盐的种类并不限定于此。
并且，上述磷酸盐溶液的磷酸盐可包含(NH4)2HPO4以及(NH4)H2PO4中的至少一种，但上述磷酸盐的种类并不限定于此。
并且，上述钙盐溶液以及磷酸盐溶液可包含水系溶剂。上述钙盐溶液及磷酸盐溶液中所包含的水系溶剂与混合上述的磷酸钙水合物时的溶剂相同。
初期pH调节步骤
根据本发明的一实施方式，上述磷酸八钙的制备方法包括初期pH调节步骤，即，在上述磷酸钙溶液的pH增加的时间点利用酸性溶液来将上述磷酸钙溶液的pH调节成5以上且6以下。参照图1，上述初期pH调节步骤可与图1中的步骤S2相对应。
根据本发明的一实施方式，在上述初期pH调节步骤中，可将上述磷酸钙溶液的pH调节成5以上且6以下、5以上且5.5以下或5以上且5.2以下。
具体地，上述pH调节步骤可以是在通过混合上述溶剂和上述磷酸钙水合物来制备磷酸钙溶液的步骤或通过混合钙盐溶液和磷酸盐溶液来制备磷酸钙溶液的步骤中利用酸性溶液来在上述磷酸钙溶液的pH增加的时间点将上述磷酸钙溶液的pH调节在上述范围。
根据本发明的一实施方式，可通过在上述初期pH调节步骤中将上述磷酸钙溶液的pH调节在上述范围来能够以更快的析出速度获得磷酸八钙。具体地，在上述磷酸钙溶液的pH超出上述范围的情况下，即使之后对磷酸钙溶液进行加热并将其pH维持在适当的范围，也有可能发生无法充分制备磷酸八钙的问题。并且，在上述初期pH调节步骤中，可通过将磷酸钙溶液的pH维持在上述范围，来防止生成羟基磷灰石(HA)，之后可在后期pH调节步骤中以高析出速度来制备磷酸八钙。
根据本发明的一实施方式，上述初期pH调节步骤可包括混合上述磷酸钙水合物和上述溶剂后或混合钙盐溶液和磷酸盐溶液后添加酸性溶液的步骤。
具体地，在混合上述磷酸钙水合物和上述溶剂的情况下，由于受碱性的磷酸钙水合物的影响，上述磷酸钙溶液的pH可能会增加。并且，在混合钙盐溶液和磷酸盐溶液的情况下，例如，作为钙盐的Ca(CH3COO)2会在水溶液中使OH-离子增加，从而导致上述磷酸钙溶液的pH可能会增加。
通过在上述磷酸钙溶液的pH增加的时间点添加酸性溶液来将上述磷酸钙溶液的pH调节在上述范围，从而可有效制备磷酸八钙。
根据本发明的一实施方式，上述酸性溶液的浓度可达到1mol/L以上且3mol/L以下，或可达到2mol/L。并且，上述酸性溶液可以是乙酸水溶液、盐酸水溶液等，但其种类并不受限制。
对磷酸钙溶液进行加热的步骤
根据本发明的一实施方式，上述磷酸八钙的制备方法包括加热步骤，即，对上述磷酸钙溶液进行加热，直到使其温度达到60℃以上且90℃以下。参照图1，对上述磷酸钙溶液进行加热的步骤可与图1中的步骤S3相对应。
具体地，对上述磷酸钙溶液进行加热的步骤可以是在对上述磷酸钙溶液进行搅拌的过程中进行加热的步骤，更具体地，可在对上述磷酸钙溶液进行搅拌的过程中通过电热板进行加热。
根据本发明的一实施方式，在对上述磷酸钙溶液进行加热的步骤中，可将上述磷酸钙溶液加热至65℃以上且90℃以下、60℃以上且85℃以下、65℃以上且85℃以下、65℃以上且80℃以下、70℃以上且85℃以下、70℃以上且80℃以下。通过将磷酸钙溶液加热至上述范围，防止上述磷酸钙溶液的溶剂蒸发，从而可抑制因溶剂蒸发而导致上述磷酸钙溶液的稳定性下降的现象。并且，在磷酸钙溶液的温度在上述范围内的情况下，可从上述磷酸钙溶液更迅速地析出磷酸八钙，从而可提高磷酸八钙的生成量。
并且，可通过将磷酸钙溶液加热至上述范围的温度，来提高磷酸钙水合物电离度，由此减少对于上述磷酸钙溶液的磷酸钙水合物的电离度，从而可防止无法诱导磷酸八钙的生成反应的现象。
根据本发明的一实施方式，在通过加热来使上述磷酸钙溶液的温度上升的方法中，可在搅拌上述磷酸钙溶液的过程中在网罩进行加热，或可在搅拌上述磷酸钙溶液的过程中在电热板进行加热，但并不限定对磷酸钙溶液进行加热的方法。
根据本发明的一实施方式，在对上述磷酸钙溶液进行加热的步骤中，可使上述磷酸钙溶液的温度从常温加热至65℃以上且90℃以下、60℃以上且85℃以下、65℃以上且85℃以下、65℃以上且80℃以下、70℃以上且85℃以下、70℃以上且80℃以下。
可通过使磷酸钙溶液的温度从常温加热至上述的温度范围，来进行用于生成上述磷酸钙水合物的磷酸八钙的电离步骤，可实现高能量效率。具体地，在通过对磷酸钙溶液进行加热来使其温度从常温上升到上述温度范围的情况下，可防止从磷酸钙水合物形成磷酸八钙的电离步骤不稳定的现象，可抑制因加热所需的时间变长而导致能源及经济层面的效率下降的现象。
在本说明书中，常温可指20℃至30℃的温度中的某一个温度，具体可指25℃。
添加异核的步骤
根据本发明的一实施方式，上述磷酸八钙的制备方法可在后期pH调节步骤之前还包括向所加热的上述磷酸钙溶液添加异核的步骤。参照图1，添加上述磷酸八钙的步骤与图1中的步骤S3'相对应。
根据本发明的一实施方式，可通过向所加热的上述磷酸钙溶液添加异核，来从磷酸钙溶液迅速地析出磷酸八钙，可有效增加所析出的磷酸八钙的量。上述异核包括磷酸八钙及二水合磷酸氢钙中的至少一种。
根据本发明的一实施方式，向所加热的上述磷酸钙溶液添加的上述异核可起到结晶核的作用。通过向上述磷酸钙溶液添加异核，能够以上述异核为中心，即能够以结晶核为中心来使磷酸八钙结晶迅速生长，可稳定地增加磷酸八钙的生成量。
根据本发明的一实施方式，向上述磷酸钙溶液添加的上述异核的平均粒径可达到1nm以上且1μm以下。具体地，向磷酸钙溶液添加的上述异核的平均粒径可达到5nm以上且900nm以下、10nm以上且750nm以下、50nm以上且600nm以下、100nm以上且500nm以下、200nm以上且350nm以下。可通过向上述磷酸钙溶液添加平均粒径在上述范围的异核，来从磷酸钙溶液迅速地析出磷酸八钙，可有效增加所析出的磷酸八钙的量。
在本领域中，测定粉末的平均粒径的方法不受限制，从而可测定向上述磷酸钙溶液添加的上述异核的平均粒径。例如，可通过利用孔的大小不同的筛子来筛出上述异核的方法测定平均粒径。
根据本发明的一实施方式，相对于100重量份的上述磷酸钙溶液，向上述磷酸钙溶液添加的上述异核的含量可达到0.01重量份以上且0.5重量份以下。具体地，相对于100重量份的上述磷酸钙溶液，可达到0.05重量份以上且0.45重量份以下、0.07重量份以上且0.3重量份以下、0.1重量份以上且0.2重量份以下、0.25重量份以上且0.45重量份以下。通过将向上述磷酸钙溶液添加的上述异核的含量调节在上述范围，可从磷酸钙溶液迅速地析出磷酸八钙，可有效增加所析出的磷酸八钙的量。
后期pH调节步骤
根据本发明的一实施方式，上述磷酸八钙的制备方法包括后期pH调节步骤，即，在所加热的上述磷酸钙溶液的pH减少的时间点利用碱性溶液来将上述磷酸钙溶液的pH调节成5以上且6以下。参照图1，上述后期pH调节步骤可与图1中的步骤S4相对应。
根据本发明的一实施方式，上述后期pH调节步骤可以是将所加热的上述磷酸钙溶液的pH调节成5以上且6以下、5以上且5.5以下、5以上且5.2以下。
具体地，根据上述后期pH调节步骤，在对所加热的上述磷酸钙溶液进行搅拌的过程中，在所加热的上述磷酸钙溶液的pH减少的时间点利用碱性溶液来将上述磷酸钙溶液的pH调节成上述范围。
通过将所加热的磷酸钙溶液的pH调节成上述范围，可从磷酸钙溶液迅速地析出磷酸八钙。并且，在所加热的磷酸钙溶液的pH在上述范围的情况下，可有效增加磷酸八钙的析出量。
根据本发明的一实施方式，上述后期pH调节步骤可在上述磷酸钙溶液的pH减少的时间点添加碱性溶液来执行。
根据本发明的一实施方式，在上述磷酸钙溶液内生成酸性(acidic)的磷酸八钙的过程中，上述磷酸钙溶液的pH将下降到5以下，在此情况下，可通过添加适量的碱性溶液来将上述磷酸钙溶液的pH维持在所提及的上述范围。
根据本发明的一实施方式，上述碱性溶液可以是氨水(ammonia water)，但并不限定其种类。
根据本发明的一实施方式，在上述后期pH调节步骤中，以将上述磷酸钙溶液的温度维持在60℃以上且90℃以下的方式执行，具体地，可维持在65℃以上且90℃以下、60℃以上且85℃以下、65℃以上且85℃以下、65℃以上且80℃以下、70℃以上且85℃以下、70℃以上且80℃以下。
根据本发明的一实施方式，在上述后期pH调节步骤中，能够以0.5g/l·min以上且1.5g/l·min以下或约1g/l·min的速度生成磷酸八钙。可通过以上述范围的速度生成磷酸八钙，来能够以比现有的磷酸八钙的制备工序更短的时间内制备磷酸八钙。
根据本发明的一实施方式，从上述磷酸钙水合物析出磷酸八钙的析出率可达到85％以上，优选地，可达到99％以上。
在本说明书中，术语“析出率”可指相对于所投入的磷酸八钙前体的重量，以百分比表示所析出的磷酸八钙结晶的重量。即，相对于磷酸钙水合物的重量或相对于钙盐溶液和磷酸盐溶液的重量，以百分比表示所析出的磷酸八钙结晶的重量。
根据本发明的一实施方式，上述磷酸八钙的制备方法还可包括对调节pH的上述磷酸钙溶液进行过滤的步骤。参照图1，上述过滤步骤可与图1中的步骤S5相对应。
根据本发明的一实施方式，对调节pH的上述磷酸钙溶液进行过滤的步骤可以是对经过上述初期pH调节步骤来调节pH的磷酸钙溶液和/或经过上述后期pH调节步骤来调节pH的磷酸钙溶液进行过滤。
根据本发明的一实施方式，对调节pH的上述磷酸钙溶液进行过滤的步骤可通过利用过滤纸执行，具体地，可通过使调节pH的上述磷酸钙溶液通过过滤纸来执行。
根据本发明的一实施方式，通过对调节pH的上述磷酸钙溶液进行过滤的步骤来形成于上述过滤纸的残留物(residue)可包括从上述磷酸钙溶液析出的磷酸八钙结晶。
根据本发明的一实施方式，上述磷酸八钙的制备方法还可包括对所过滤的上述磷酸钙溶液的残留物进行清洗的步骤。参照图1，上述清洗步骤可与图1中的步骤S6相对应。
具体地，对上述残留物进行清洗的步骤可通过利用溶剂对上述残留物进行清洗，并不特别限定其方法。并且，对于上述溶剂的说明如之前所述的内容。通过对上述残留物进行清洗的步骤，可去除除了上述残留物所包括的磷酸八钙结晶之外的杂质。
根据本发明的一实施方式，上述磷酸八钙的制备方法还可包括对所清洗的上述残留物进行干燥的步骤。参照图1，上述干燥步骤可与图1中的步骤S7相对应。
根据本发明的一实施方式，在对所清洗的上述残留物进行干燥的步骤中，利用干燥机对所清洗的上述残留物进行干燥。并且，上述干燥机的种类并不受特别限制，上述干燥机可在本领域中公知的干燥机中适当选择。
根据本发明的一实施方式，在将所清洗的上述残留物维持在70℃以上且90℃以下的温度的情况下，执行约24小时的干燥，从而执行对所清洗的上述残留物进行干燥的步骤，优选地，在将所清洗的上述残留物维持在80℃的温度的情况下，执行约24小时的干燥，从而执行对所清洗的上述残留物进行干燥的步骤。但是，干燥温度及干燥时间并不受特别限制，可根据残留物的量来适当进行调节。
根据本发明的一实施方式，可通过对所清洗的上述残留物进行干燥，来获得高纯度的磷酸八钙结晶。
本发明的一实施方式将提供通过上述制备方法来制备的磷酸八钙。
根据本发明的一实施方式，所制备的上述磷酸八钙可包含长度达到10μm以上且15μm以下、宽度达到2μm以上且3μm以下的第一结晶以及长度达到1μm以上且10μm以下、宽度达到0.5μm以上且3μm以下的第二结晶。与以往的研究结果不同，根据本发明的一实施方式，可得到大小不同的磷酸八钙，可获得两种大小的结晶。可制备大小相对小的磷酸八钙结晶和大小相对大的磷酸八钙结晶的混合物，可通过机械破碎方法来将所制备的混合物的磷酸八钙结晶的大小调节成所需的大小。并且，由于通过现有方法制备的磷酸八钙结晶具有一种大小，因而可通过电子显微镜照片轻松区分通过本发明的一实施方式制备的磷酸八钙中所包含的大小小的结晶和大小大的结晶。
根据本发明的一实施方式，将提供通过上述制备方法制备并使得从磷酸钙水合物析出磷酸八钙的析出率达到85％以上的磷酸八钙，优选地，提供析出率达到99％以上的磷酸八钙。
根据本发明的一实施方式，根据X射线衍射分析结果，上述磷酸八钙呈现出与JCPDS No.74-1301相对应的峰值。
以下，将通过实施例详细说明本发明，以能够对本发明进行具体说明。但是，本发明的多个实施例可变形为多种其他实施方式，应解释成本发明的范围并不限定于以下所记述的多个实施例。本发明的多个实施例用于更完整地向本领域的普通技术人员说明本发明。
实施例1
向1l的pH为7的蒸馏水添加5g的二水合磷酸氢钙(dicalcium phosphatedehydrate；DCPD，CaHPO4·2H2O)来制备了磷酸钙溶液。在此情况下，通过向磷酸钙溶液添加浓度为2mol/L的乙酸标准溶液来将磷酸钙溶液的pH维持在约5。磷酸钙溶液的温度达到了25℃。
之后，利用电热板来以200rpm的速度搅拌调节pH的磷酸钙溶液并加热至80℃。之后，向所加热的磷酸钙溶液添加了作为异核的平均粒径达到约500nm的磷酸八钙粉末，相对于100重量份的磷酸钙溶液，所添加的磷酸八钙粉末的添加量达到0.5重量份。
之后，可通过在每个磷酸钙溶液的pH减少的时间点添加氨水来将磷酸钙溶液的pH调节成约5，这种状态维持了5分钟。
经过5分钟的时间之后，利用过滤纸(Whatman公司)来对上述磷酸钙溶液进行过滤，通过利用50ml的乙醇来对残留在上述过滤纸上的残留物进行清洗，之后将所清洗的上述残留物放入干燥机并在80℃的温度下进行24个小时的干燥，从而获得了磷酸八钙。
实施例2
向1l的pH为7的蒸馏水添加5g的二水合磷酸氢钙来制备了磷酸钙溶液。在此情况下，通过向磷酸钙溶液添加浓度为2mol/L的乙酸标准溶液来将磷酸钙溶液的pH维持在约6。磷酸钙溶液的温度达到了25℃。
之后，利用电热板来以200rpm的速度搅拌调节pH的磷酸钙溶液并加热至80℃。之后，可通过在每个磷酸钙溶液的pH减少的时间点添加氨水来将磷酸钙溶液的pH调节成约6，这种状态维持了5分钟。
经过5分钟的时间之后，利用过滤纸(Whatman公司)来对上述磷酸钙溶液进行过滤，通过利用50ml的乙醇来对残留在上述过滤纸上的残留物进行清洗，之后将所清洗的上述残留物放入干燥机并在80℃的温度下进行24个小时的干燥，从而获得了磷酸八钙。
比较例1
除了将磷酸钙溶液的pH维持在7之外，以与实施例2相同的方法进行了制备，但未检测出磷酸八钙。
比较例2
除了未调节磷酸钙溶液的pH之外，以与实施例2相同的方法进行了制备，从而获得了磷酸八钙。
<实验例及评价>
1.基于时间变化的溶液的pH变化
在图2中示出了实施例1及比较例2的制备过程中基于时间变化的溶液的pH变化。
根据图2，在向蒸馏水添加二水合磷酸氢钙后未添加单独的酸性溶液的比较例2中，可以确认到，pH迅速增加到7以上，在经过约15分钟之前，pH逐渐减少，经过约15分钟之后，pH将急剧下降。并且，可以确认到，当经过约25分钟时，比较例2的pH达到约5，之后pH将小幅减少。
与下述的转换率测定结合综合来看，可以确认到，当磷酸钙溶液的温度及pH在本发明的一实施方式的范围的情况下，可析出磷酸八钙，但未在初期及后期调节pH的情况下，无法以高转换率来从二水合磷酸氢钙获得磷酸八钙。
并且，根据图2，在向蒸馏水添加二水合磷酸氢钙后直接投入酸性溶液来将pH的范围维持在约5的实施例1中，可以确认到，经过约30分钟后，pH突然发生改变，与此同时，可以确认到，通过投入碱性溶液来将pH维持在约5。
即，可在本发明一实施方式的初期及后期的pH及温度条件下制备磷酸八钙，可预测，通过在初期及后期均分别添加酸性及碱性溶液来维持上述pH范围，从而可提高磷酸八钙的转换率。
2.X射线衍射分析
通过利用X射线衍射分析机(X'pert hiscore plus，PANalytical公司)来对实施例1(pH5)、实施例2(pH6)、比较例1(pH7)及比较例2(Uncontrolled)中所包含的成分的种类及相对含量进行测定并将其示出在图3。
根据图3，可以确认到，实施例1呈现出与磷酸八钙对应的JCPDS No.74-1301的峰值。
并且，根据图3，可以确认到，实施例2呈现出JCPDS No.74-1301的峰值，不仅如此，呈现出与羟基磷灰石对应的JCPDS No.72-1243的峰值。
进而，根据图3，可以确认到，比较例1呈现出与二水合磷酸氢钙对应的JCPDSNo.09-0077及JCPDS No.72-1243的峰值。
并且，根据图3，可以确认到，比较例2呈现出JCPDS No.74-1301的峰值、JCPDSNo.09-0077的峰值以及JCPDS No.72-1243的峰值等的全部。
综合图3的结果，实施例1及实施例2中可析出大量的磷酸八钙，但在将pH调节成脱离本发明一实施方式的范围或未进行调节的比较例1及比较例2中，可以确认到析出了微量的磷酸八钙或未析出。
3.测定磷酸八钙析出率
在执行上述X射线衍射分析之后，利用上述X射线衍射分析机的Rietveld功能来测定实施例1(pH5)、实施例2(pH6)、比较例1(pH7)以及比较例2(Uncont.pH)中所包含的二水合磷酸氢钙、磷酸八钙以及羟基磷灰石的相对含量，并将其结果示出在表1及图4。
表1
OCP(％) HA(％) DCPD(％) 总和
实施例1 99.3 0.0 0.7 100
实施例2 85.7 5.6 8.7 100
比较例1 0.0 36.2 63.8 100
比较例2 53.5 25.0 21.5 100
通过上述表1，可以确认到，生成磷酸八钙前后将溶液的pH分别维持在5及6的实施例1及实施例2将消耗大部分二水合磷酸氢钙，可获得85％以上的磷酸八钙的高析出率。
但是，在将溶液的pH维持在7的比较例1中，可以确认到，将直接生成羟基磷灰石，在未调节pH的比较例2中，可以确认到，能够以60％以下的低析出率制备磷酸八钙。
4.扫描电子显微镜拍摄
利用扫描电子显微镜对实施例1、实施例2、比较例1及比较例2进行拍摄，并在图5中示出其画面。
根据图5，可以确认到，在扫描电子显微镜拍摄截面画面中，大小相对小的板状的物质相当于磷酸八钙，实施例1及实施例2中的磷酸八钙检测量高于比较例1及比较例2中的磷酸八钙检测量。
综合上述实验结果，可以确认到，为了提高磷酸八钙生成反应的收率，应将初期磷酸钙溶液的pH维持在本发明一实施方式的范围，通过加热来使初期溶液的温度达到本发明一实施方式的范围之后，应将磷酸钙溶液的pH维持在本发明一实施方式的范围。
并且，参照图5，在通过现有方法制备磷酸八钙的例中，可以确认到，将形成单一大小的磷酸八钙的带类型的结晶，在向被加热的磷酸钙溶液添加异核的实施例1中，可以确认到，所制备的磷酸八钙包含不同的两种带类型的结晶。具体地，对于在实施例1中制备的磷酸八钙而言，钙包含长度达到10μm以上且15μm以下、宽度达到2μm以上且3μm以下的第一结晶以及长度达到1μm以上且10μm以下、宽度达到0.5μm以上且3μm以下的第二结晶。

Claims (8)

1.一种磷酸八钙的制备方法，其特征在于，包括：
制备磷酸钙悬浮液的步骤，将磷酸钙水合物的粉末或粒子分散在溶剂内制备磷酸钙悬浮液或者将磷酸钙水合物的粉末或异核粒子分散在溶剂制备磷酸钙悬浮液，其中上述溶剂是蒸馏水或去离子水，上述异核粒子包括磷酸八钙及二水合磷酸氢钙中的至少一种；
初期pH调节步骤，在上述磷酸钙悬浮液的pH增加的时间点利用酸性溶液来将上述磷酸钙悬浮液的pH调节成5以上且6以下；
加热步骤，对上述磷酸钙悬浮液进行加热，直到使其温度达到60℃以上且90℃以下；以及
后期pH调节步骤，在所加热的上述磷酸钙悬浮液的pH减少的时间点利用碱性溶液来将上述磷酸钙悬浮液的pH调节成5以上且6以下。
2.根据权利要求1所述的磷酸八钙的制备方法，其特征在于，
相对于1l的上述溶剂，上述磷酸钙水合物的含量为大于1g且小于10g。
3.根据权利要求1所述的磷酸八钙的制备方法，其特征在于，在后期pH调节步骤之前，还包括向所加热的上述磷酸钙悬浮液添加包含磷酸八钙及二水合磷酸氢钙中的至少一种的异核的步骤。
4.根据权利要求3所述的磷酸八钙的制备方法，其特征在于，向上述磷酸钙悬浮液添加的上述异核的平均粒径为1nm以上且1μm以下。
5.根据权利要求3所述的磷酸八钙的制备方法，其特征在于，相对于100重量份的上述磷酸钙悬浮液，向上述磷酸钙悬浮液添加的上述异核的含量为0.01重量份以上且0.5重量份以下。
6.根据权利要求1所述的磷酸八钙的制备方法，其特征在于，以将上述磷酸钙悬浮液的温度维持在60℃以上且90℃以下的方式执行上述后期pH调节步骤。
7.根据权利要求1所述的磷酸八钙的制备方法，其特征在于，在上述后期pH调节步骤中，以0.5g/l·min以上且1.5g/l·min以下的速度生成磷酸八钙。
8.一种磷酸八钙，其特征在于，通过根据权利要求1至7中任一项所述的方法来制备而成，上述磷酸八钙包含长度达到10μm以上且15μm以下、宽度达到2μm以上且3μm以下的第一结晶以及长度达到1μm以上且10μm以下、宽度达到0.5μm以上且3μm以下的第二结晶。
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