KR100687892B1

KR100687892B1 - 나노미터 내지 마이크로미터 크기의 구형 입자의 형상을갖는 수산화아파타이트의 제조방법

Info

Publication number: KR100687892B1
Application number: KR1020050063458A
Authority: KR
Inventors: 김희래; 박선영; 김태효; 장동광
Original assignee: 주식회사 코드바이오
Priority date: 2005-07-13
Filing date: 2005-07-13
Publication date: 2007-03-02
Also published as: KR20070008328A

Abstract

본 발명은 나노미터 내지 마이크로미터 크기의 구형 입자의 형상을 갖는 수산화아파타이트의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 인산일수소칼슘무수화물(Dicalcium Phosphate Anhydrate, DCPA, CaHPO₄) 또는 인산일수소칼슘이수화물(Dicalcium Phosphate Dihyrate, DCPD, CaHPO₄·2H₂O)을 용해시킨 수용액의 pH를 조절한 후, 이를 과포화상태로 유도하는 것에 의해, 나노미터 내지 30㎛ 이하의, 바람직하게는 10nm~20㎛의 직경을 갖는 구형 입자로 수산화아파타이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

나노미터, 마이크로미터, 구형, 입자, 수산화아파타이트, 제조방법

Description

나노미터 내지 마이크로미터 크기의 구형 입자의 형상을 갖는 수산화아파타이트의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING HYDROXYAPATITE HAVING SPHERICAL PARTICLE SHAPE IN NANOMETER TO MICROMETER SIZE}

도 1은, 본 발명의 실시예 1에 의해 제조된 수산화아파타이트의 X-선 회절분석 결과를 나타낸 도면이다.

도 2는, 본 발명의 실시예 1에 의해 제조된 수산화아파타이트의 입자 형상 및 크기를 보여주는 주사전자현미경 사진이다.

도 3은, 본 발명의 실시예 7에 의해 제조된 수산화아파타이트의 입자 형상 및 크기를 보여주는 주사전자현미경 사진이다.

본 발명은 나노미터 내지 마이크로미터 크기의 구형 입자의 형상을 갖는 수산화아파타이트의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 인산일수소칼슘무수화물(Dicalcium Phosphate Anhydrate, DCPA, CaHPO₄) 또는 인산일수소칼슘이수화물(Dicalcium Phosphate Dihyrate, DCPD, CaHPO₄·2H₂O)을 용해시킨 수용액의 pH를 조 절한 후, 이를 과포화상태로 유도하는 것에 의해, 나노미터 내지 30㎛ 이하의, 바람직하게는 10nm~20㎛의 직경을 갖는 구형 입자로 수산화아파타이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

수산화아파타이트는, 인체의 뼈의 약 70% 정도를 차지하는 무기질의 주성분이다. 뼈와 같은 인체의 경조직과 동일한 성분인 이 수산화아파타이트는, 높은 생체 친화성을 가지고 있기 때문에 의료용 소재와 같은 분야에서 특히 널리 이용되고 있다.

수산화아파타이트의 제조방법으로는, 칼슘염과 인산염을 1000℃ 이상의 고온에서 반응시켜 제조하는 고상법과, 칼슘염과 인산염을 고온 및 고압 조건하에 수열용매 중에서 반응시키는 수열법, 수용성의 칼슘염과 인산염을 수용액 중에서 반응시키는 침전법, 가수분해법, 졸-겔법 등과 같이 액상 매질을 이용하여 제조하는 습식법이 통상적으로 알려져 있다. 그러나, 상기와 같은 통상의 방법들에 의해 제조된 수산화아파타이트는 주로 침상(needle), 봉상(rod), 플레이크(flake)상 등과 같은 형태의 결정체가 무질서하게 응집하여 이루어진 부정형의 입자 형상을 갖기 때문에, 구형의 입자 형상을 갖는 수산화아파타이트를 얻기 위해서는 상기한 바와 같은 수산화아파타이트 제조공정 이외에 별도의 추가적인 공정을 도입하여야만 한다.

구형의 입자 형상을 갖는 수산화아파타이트의 제조방법으로는, 예컨대 미국특허 제4836994호, 미국특허 제5858318호 및 미국특허 제5205928호에 개시된 바와 같은 분무 건조법이 알려져 있다. 그러나 상기한 선행기술들에 개시된 바와 같은 분무 건조법은, 구형의 입자 형상을 유지시키기 위해 유기 바인더 및 분산제 등을 필수적으로 사용해야 하며, 또한 그렇게 하여 제조된 수산화아파타이트 입자가 의료용으로 사용되기 위해서는, 첨가된 바인더, 분산제 등의 유기물질이 제거되어야 하기 때문에, 열처리와 같은 추가적인 유기물질 제거 공정을 필요로 한다. 또한, 그러한 분무 건조법에 의하여 제조된 구형 수산화아파타이트의 입자 크기는 대부분 직경 80~100㎛ 정도로서, 의료용 소재의 원료로 사용되기에는, 경우에 따라 상당한 제한을 받을 수 있을 정도로 지나치게 크다.

한편, 상기한 바와 같은 종래의 분무 건조법의 문제점을 해결하고자, 과포화과정을 이용하여 습식법으로 수산화아파타이트를 제조하므로써, 바인더와 같은 유기물질의 추가적인 사용이 없이도 구형의 입자를 얻을 수 있는 방법이 한국공개특허 제2004-79190호에 개시되어 있다. 그러나, 이 방법에 따를 경우, 입자의 형상은 구형으로 얻어지지만, 그 크기가 직경 30~50㎛ 수준 이하로는 얻어지지 않기 때문에, 나노미터 수준 내지 수 마이크로미터 수준의 입자 크기를 필요로 하는 분야에서 사용되기에는 적합하지 못하다는 문제점이 여전히 존재한다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술들의 문제점을 해결하고자 한 것으로서, 본 발명의 목적은, 구형의 입자 형상을 얻기 위한 유기물질의 사용을 필요로 하지 않아서 그 제거를 위한 별도의 열처리 공정이 요구되지 않기 때문에, 제조공정이 단순화되고 원가 절감이 가능해지며, 나노미터 내지 30㎛ 이하, 바람직하게는 10nm~20㎛의 직경을 갖는 매우 작은 구형의 입자로 수산화아파타이트를 얻을 수 있기 때문에, 나노미터 수준 내지 수 마이크로미터 수준의 입자 크기를 필요로 하는 의료 분야 등에서 사용되기에 적합한 수산화아파타이트의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, (1) 인산일수소칼슘무수화물(Dicalcium Phosphate Anhydrate, DCPA, CaHPO₄), 인산일수소칼슘이수화물(Dicalcium Phosphate Dihyrate, DCPD, CaHPO₄·2H₂O) 또는 이들의 혼합물과 유기산을 포함하는 수용액을 제조하는 단계; (2) 상기 (1)단계의 결과 수용액의 pH를 6.0~8.5, 바람직하게는 6.5~8.0으로 조절하는 단계; (3) 상기 (2)단계에서 pH가 조절된 수용액에 열을 가하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (4) 상기 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하여 이루어지는, 나노미터 내지 30㎛ 이하의, 바람직하게는 10nm~20㎛의 직경을 갖는 구형 입자로 수산화아파타이트를 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 제조 방법에 있어서, 원료로서 사용되는 상기 인산일수소칼슘무수화물 또는 인산일수소칼슘이수화물은 분말상인 것이 바람직하며, 상업적으로 입수가능한 것을 구입하여 사용할 수도 있고, 다르게는, 일반적으로 알려진 칼슘염을 함유하는 수용액과 인산염을 함유하는 수용액을 반응시키는 침전법(칼슘/인의 몰비=1.0, pH=6~7)으로 얻어진 침전물을 여과, 건조 및 분쇄하는 방법에 의해 제조된 것을 사용할 수도 있다. 원료로서 사용되는 상기 인산일수소칼슘무수화물 또는 인산일수소칼슘이수화물을 침전법으로 직접 제조하여 사용하는 경우에는, 칼슘 및 인의 공급원 화합물로서 순도가 98% 이상인 것을 사용하는 것이, 특히 의료용 수산화 아파타이트의 제조에 있어서 바람직하다.

본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 유기산으로는 시트르산, 아세트산, 말산, 젖산 등을 사용할 수 있으며, 그 중에서도 특히 시트르산을 사용하는 것이 반응 수율의 측면에서 바람직하다.

본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 인산일수소칼슘무수화물, 인산일수소칼슘이수화물 또는 이들의 혼합물과 유기산을 포함하는 수용액에는, 매질인 물에, 인산일수소칼슘 화합물이 0.5~25g/L의 농도로 포함되고, 상기 유기산이 몰농도로 0.01~1M 포함되는 것이 바람직하다. 상기 인산일수소칼슘 화합물의 농도가 0.5g/L 미만이면, 제조 효율이 너무 낮아지고, 25g/L를 초과하면, 그 농도가 너무 높아져서 원하는 수준의 구형 및 입자크기를 갖는 수산화아파타이트의 제조가 어려워진다. 또한, 상기 유기산은 인산일수소칼슘 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 사용되는 것이므로, 수용액 중에 포함되는 인산일수소칼슘 화합물의 양이 증가되면, 그에 따라 유기산의 양도 증가시키는 것이 바람직한데, 상기 유기산의 몰농도가 0.01M 미만이면, 인산일수소칼슘 화합물의 용해가 충분하지 않게 되고, 1M을 초과하면, 이후의 단계에서 과포화 유도가 어려워져 입자 생성이 충분치 않게 된다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (1)단계는, 예컨대 0.01~1M의 유기산 수용액 1L를 제조한 뒤, 여기에 인산일수소칼슘무수화물, 인산일수소칼슘이수화물 또는 이들의 혼합물 0.5~25g을 투입하고, 교반하여 용해시키는 것에 의해 수행될 수 있다. 상기 용해는 상온에서 수행되어도 무방하고, 용해속도를 증가시키기 위해 50℃ 이하로 가열을 할 수도 있다.

본 발명의 제조 방법 중 상기 (1)단계에서는, 상기 인산일수소칼슘무수화물, 인산일수소칼슘이수화물 또는 이들의 혼합물의 용해속도를 증가시키기 위하여, 상기 수용액에 염산, 황산, 질산, 과염소산 등과 같은 무기산을 수용액 1리터당 50ml 이내로 더 첨가할 수도 있다. 상기 무기산의 첨가량이 수용액 1리터당 50ml를 초과하면, 이후의 단계에서 과포화 유도가 어려워져 입자 생성이 충분치 않게 된다. 상기 무기산으로는 염산이 바람직하다.

본 발명의 제조 방법 중 상기 (2)단계에서는, 상기 (1)단계의 결과 수용액의 pH를 6.0~8.5, 바람직하게는 6.5~8.0으로 조절하는데, 그 pH가 6.0 미만이면, 수산화아파타이트의 생성 자체가 곤란해지고, 8.5를 초과하면, 원하는 수준의 구형 입자가 얻어지기 어렵다. 상기 pH의 조절은 수산화나트륨 수용액과 같은 무기염기의 수용액을 사용하는 것이 바람직하며, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 수산화나트륨 수용액을 사용하는 경우에 그 농도는, 상기 유기산의 농도가 0.1M 이상일 때에는 1M로, 0.1M 이하일 때는 0.2M로 하는 것이, pH 조절의 용이성 측면에서 바람직하다.

본 발명의 제조 방법의 바람직한 일 구체예에 있어서, 상기 유기산으로서 시트르산(Citric Acid)을 사용하여 인산일수소칼슘무수화물(DCPA) 또는 인산일수소칼슘이수화물(DCPD)을 용해시키는 경우의 시트르산의 적정 농도 및 인산일수소칼슘의 적정 용해량과, 얻어진 수용액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 조절된 결과 pH를 아래 [표 1]에 나타내었다. [표 1]에 제시된 값들은 수용액 1리터를 기준으로 한 값이다.

[표 1]

본 발명의 제조 방법 중 상기 (3)단계에서는, 상기 (2)단계에서 pH가 조절된 수용액에 열을 가하여, 과포화를 유도하므로써 수산화아파타이트 침전물을 형성시킨다. 이 때, 원하는 수준의 구형을 갖는 입자를 형성시키기 위해서는 상기 pH가 조절된 수용액 중에 존재할 수 있는 고형의 불순물을 제거하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 일 구체예의 상기 (3)단계에서는, 상기 (2)단계에서 pH가 조절된 수용액을 필터로 여과하여 수용액 중의 고형의 불순물을 제거한 뒤, 그 여과 결과액에 열을 가하여, 수산화아파타이트 침전물을 형성시킨다. 상기 필터로는 0.2㎛ 정도의 필터가 사용될 수 있다.

또한 본 발명의 제조 방법 중 상기 (3)단계에서 수산화아파타이트 침전물의 형성은, 상기 pH가 조절된 수용액에 열을 가하면서 교반하여, 과포화를 유도하므로써 수행되는데, 상기 가열은 수용액의 온도가 70~80℃ 정도를 유지하도록 하는 것이 바람직하고, 그러한 온도 범위 내에서 30분~6시간 동안 교반하는 것이 바람직하다. 상기 수용액의 온도가 너무 낮거나 교반시간이 너무 짧으면, 수산화아파타이트 침전의 형성이 충분치 못하게 되고, 상기 수용액의 온도가 너무 높으면 수용액 중 의 물의 증발이 지나치게 되어, 원하는 수준의 형상 및 입자 크기를 갖는 수산화아파타이트를 얻기 어려워지고, 상기 교반시간이 너무 길면, 작업성 및 공정 효율성 등이 나빠지게 된다.

본 발명의 제조 방법 중 상기 (4)단계에서는, 상기 (3)단계에서 형성된 수산화아파타이트 침전물을 여과 및 건조한다. 상기 건조는, 열건조보다는 동결건조가 바람직한데, 이는, 열건조시에는 침전물 내에 갇혀 있는 물 분자의 급격한 증발로 인하여 입자 구조가 손상될 우려가 높기 때문이다.

상기한 바와 같은 제조 방법에 따르게 되면, 나노미터 내지 30㎛ 이하의, 바람직하게는 10nm~20㎛의 직경을 갖는 구형 입자의 수산화아파타이트가 얻어진다.

이하 실시예 및 비교예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

[인산일수소칼슘무수화물의 제조]

1M의 질산칼슘사수화물 수용액(Ca(NO₃)₂·4H₂O) 500ml와, 1M의 인산일수소암모늄 수용액((NH₄)₂HPO₄) 500ml를 각각 제조한 뒤, 이를 혼합하고 pH를 6~7로 유지하며 1시간 동안 교반하였다. 교반 후 여과하고 세척한 다음, 80℃에서 12시간 건조한 후 분쇄하여 인산일수소칼슘무수화물을 얻었다.

[수산화아파타이트의 제조]

상기에서 얻어진 인산일수소칼슘무수화물 20g을 0.5M의 시트르산 수용액 1L 에 투입하고, 이를 교반하여 용해시켰다. 여기에 1M의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 pH 측정하에 첨가하여, 그 pH를 7.0으로 조절한 후, 이를 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 결과 여과액에 열을 가하여 수용액의 온도를 70~80℃로 유지하면서 1시간동안 교반하였다. 교반 완료 후, 생성된 침전물을 여과한 뒤, 동결 건조기를 사용하여 동결건조하므로써, 구형 입자의 수산화아파타이트를 제조하였다.

제조된 수산화아파타이트에 대하여 X-선 회절분석을 행하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 또한, 그 입자 형상 및 크기를 관찰하고자, 제조된 수산화아파타이트를 주사전자현미경으로 촬영하였으며, 그 사진을 도 2에 나타내었다.

도 1에는 수산화아파타이트의 특성 피크가 잘 나타나 있는 바, 이로부터 본 실시예에 의해 수산화아파타이트가 제조되었음을 알 수 있었으며, 도 2에 따르면, 약 0.5㎛ 정도의 직경을 갖는 비교적 균일한 크기의 구형 수산화아파타이트 입자가 제조되었음을 또한 알 수 있었다.

실시예 2

상기 실시예 1에서 얻어진 인산일수소칼슘무수화물 10g을 0.3M의 시트르산 수용액 1L에 투입하고, 염산 12ml를 추가로 투입한 다음, 이를 교반하여 용해시켰다. 여기에 1M의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 pH 측정하에 첨가하여, 그 pH를 7.5로 조절한 후, 이를 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 결과 여과액에 열을 가하여 수용액의 온도를 70~80℃로 유지하면서 3시간동안 교반하였다. 교반 완료 후, 생성된 침전물을 여과한 뒤, 동결 건조기를 사용하여 동결건조하므로써, 구형 입자의 수산화아파타이트를 제조하였다.

제조된 수산화아파타이트에 대하여 실시예 1과 동일한 방법으로 X-선 회절분석 및 주사전자현미경 촬영을 행하였으며, 그 결과는 실시예 1의 결과와 유사하게 나타났다.

실시예 3

상기 실시예 1에서 얻어진 인산일수소칼슘무수화물 15g을 0.3M의 시트르산 수용액 1L에 투입한 다음, 이를 교반하여 용해시켰다. 여기에 1M의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 pH 측정하에 첨가하여, 그 pH를 7.0으로 조절한 후, 이를 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 결과 여과액에 열을 가하여 수용액의 온도를 70~80℃로 유지하면서 2시간동안 교반하였다. 교반 완료 후, 생성된 침전물을 여과한 뒤, 동결 건조기를 사용하여 동결건조하므로써, 구형 입자의 수산화아파타이트를 제조하였다.

실시예 4

상기 실시예 1에서 얻어진 인산일수소칼슘무수화물 15g을 0.5M의 시트르산 수용액 1L에 투입한 다음, 이를 교반하여 용해시켰다. 여기에 1M의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 pH 측정하에 첨가하여, 그 pH를 7.5로 조절한 후, 이를 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 결과 여과액에 열을 가하여 수용액의 온도를 70~80℃로 유지하면서 2시간동안 교반하였다. 교반 완료 후, 생성된 침전물을 여과한 뒤, 동결 건조기를 사용하여 동결건조하므로써, 구형 입자의 수산화아파타이트를 제조하였다.

실시예 5

상기 실시예 1에서 얻어진 인산일수소칼슘무수화물 5g을 0.1M의 시트르산 수용액 1L에 투입한 다음, 이를 교반하여 용해시켰다. 여기에 1M의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 pH 측정하에 첨가하여, 그 pH를 7.0으로 조절한 후, 이를 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 결과 여과액에 열을 가하여 수용액의 온도를 70~80℃로 유지하면서 3시간동안 교반하였다. 교반 완료 후, 생성된 침전물을 여과한 뒤, 동결 건조기를 사용하여 동결건조하므로써, 구형 입자의 수산화아파타이트를 제조하였다.

실시예 6

상기 실시예 1에서 얻어진 인산일수소칼슘무수화물 5g을 0.3M의 시트르산 수용액 1L에 투입한 다음, 이를 교반하여 용해시켰다. 여기에 1M의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 pH 측정하에 첨가하여, 그 pH를 8.0으로 조절한 후, 이를 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 결과 여과액에 열을 가하여 수용액의 온도를 70~80℃로 유지하면서 3시간동안 교반하였다. 교반 완료 후, 생성된 침전물을 여과한 뒤, 동결 건조기를 사용하여 동결건조하므로써, 구형 입자의 수산화아파타이트를 제조하였다.

실시예 7

상기 실시예 1에서 얻어진 인산일수소칼슘무수화물 1g 및 인산일수소칼슘이수화물(제품명: DCP(슈퍼클린)-D, 제조사: 달재화학) 1.25g을, 염산 13ml를 포함하는 0.01M의 시트르산 수용액 2L에 투입한 다음, 이를 교반하여 용해시켰다. 여기에 0.2M의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 pH 측정하에 첨가하여, 그 pH를 7.0으로 조절한 후, 이를 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 결과 여과액에 열을 가하여 수용액의 온도를 70~80℃로 유지하면서 5시간동안 교반하였다. 교반 완료 후, 생성된 침전물을 여과한 뒤, 동결 건조기를 사용하여 동결건조하므로써, 구형 입자의 수산화아파타이트를 제조하였다.

제조된 수산화아파타이트에 대하여 실시예 1과 동일한 방법으로 X-선 회절분석을 행하였으며, 그 결과는 실시예 1의 결과와 유사하게 나타났다. 또한, 제조된 수산화아파타이트를 주사전자현미경으로 촬영하였으며, 그 사진을 도 3에 나타내었다. 도 3에 따르면, 약 5~10㎛ 정도의 직경을 갖는 구형 수산화아파타이트 입자가 제조되었음을 알 수 있었다.

비교예

수산화아파타이트 1.5g을, 염산 21ml을 포함하는 수용액 1L에 투입하고 용해시켰다. 여기에 2M의 우레아(urea) 수용액 1리터를 첨가하여 혼합한 후, 이를 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 결과 여과액에 열을 가하여 수용액의 온도를 70~80℃로 유지하면서 5시간동안 교반하였다. 교반 완료 후, 생성된 침전물을 여과한 뒤, 동결 건조기를 사용하여 동결건조하므로써, 구형 입자의 수산화아파타이트를 제조하였다.

제조된 수산화아파타이트에 대하여 실시예 1과 동일한 방법으로 X-선 회절분석을 행하였으며, 그 결과는 실시예 1의 결과와 유사하게 나타났다. 또한, 제조된 수산화아파타이트를 주사전자현미경으로 촬영하였으며, 그 결과, 약 40~50㎛ 정도의 직경을 갖는 구형 수산화아파타이트 입자가 제조되었음을 알 수 있었다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 분무 건조법과 같은 별도의 열처리가 필요없이 10nm~20㎛의 직경을 갖는 구형 수산화아파타이트 입자를 균일한 입도 분포로 얻을 수 있다. 본 발명에 따라 얻어지는 균일한 입도 분포의 수산화아파타이트 구형 미립자는, 의료용 소재의 원료, 바이오세라믹스 소결체의 원료, 조직공학용 스케폴더의 원료 또는 유·무기 복합체의 필러로 적합하게 사용될 수 있다.

Claims

(1) 인산일수소칼슘무수화물, 인산일수소칼슘이수화물 또는 이들의 혼합물과, 시트르산, 아세트산, 말산 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 유기산을 포함하는 수용액을 제조하는 단계; (2) 상기 (1)단계의 결과 수용액의 pH를 6.0~8.5로 조절하는 단계; (3) 상기 (2)단계에서 pH가 조절된 수용액에 열을 가하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (4) 상기 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하여 이루어지며,

상기 인산일수소칼슘무수화물, 인산일수소칼슘이수화물 또는 이들의 혼합물과 유기산을 포함하는 수용액에는, 상기 인산일수소칼슘무수화물, 인산일수소칼슘이수화물 또는 이들의 혼합물이 0.5~25g/L의 농도로 포함되는,

10nm 내지 30㎛ 이하의 직경을 갖는 구형 입자로 수산화아파타이트를 제조하는 방법.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 인산일수소칼슘무수화물, 인산일수소칼슘이수화물 또는 이들의 혼합물과 유기산을 포함하는 수용액에는, 상기 유기산이 몰농도로 0.01~1M 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 (1)단계에서, 상기 인산일수소칼슘무수화물, 인산일수소칼슘이수화물 또는 이들의 혼합물과 유기산을 포함하는 수용액에 무기산을, 수용액 1리터당 50ml 이내로 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 무기산은 염산, 황산, 질산 또는 과염소산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 (3)단계에서, 상기 (2)단계에서 pH가 조절된 수용액을 필터로 여과한 뒤, 그 여과 결과액에 열을 가하여, 수산화아파타이트 침전물을 형성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 (3)단계는, 70~80℃의 수용액 온도하에서 상기 수용액을 30분~6시간 동안 교반하는 것에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 (4)단계에서의 상기 건조는 동결건조인 것을 특징으로 하는 방법.