JP2018076223A - ケイ酸ストロンチウムアパタイトおよびこれを含む細胞培養基材と生体活性インプラント - Google Patents
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Abstract
Description
Sr10-yMz(PO4)6-x(SiOn)x(OH)2 ・・・(I)
(SraCabMgcBad)10-yMz(PO4)6-x(SiOn)x(OH)2 ・・・(II)
亜鉛原子がアパタイト結晶構造中にさらに含まれることで、該アパタイトが生体内に移植された際に、該アパタイト表面から亜鉛イオンがごく僅かな濃度(数ppm以下)で徐放されることで、生体に悪影響を及ぼすことなく骨芽細胞の増殖を促進でき、ストロンチウムイオンの骨形成促進効果と相まって、生体適合性に優れ、医療用途に好適に用いることのできる、骨芽細胞の増殖と骨形成を促進できる作用を有する材料として極めて好適に用いることが出来る。
また、本発明の生体活性インプラントは、上述の本発明のケイ酸ストロンチウムアパタイトを含有するインプラントである。本発明の生体活性インプラントは、上述の本発明のケイ酸ストロンチウムアパタイトの微粒子が表面コーティングされたインプラントでもよい。
本発明において、生体活性インプラントとは、生体適合性を有し、かつ骨形成を促進する作用を有するインプラントであり、さらに具体的には、該性質を具備した人工骨、脊椎インプラント、人工関節、人工靱帯、人工軟骨、歯科用インプラントなど生体内に埋設して使用するインプラントを意味する。インプラント表面において骨芽細胞の増殖と骨形成を促進する作用を付与することで、インプラント表面における造骨作用により、これと隣接する生体骨との界面において早期に効率的に骨癒合を完成する効果を有する生体活性であるインプラントを提供する。
本発明のケイ酸ストロンチウムアパタイトの製造方法は、リン酸水素ストロンチウムとケイ酸塩とをアルカリ性媒体中で反応させる工程を備える。
また別の観点によれば、本発明のケイ酸ストロンチウムアパタイトの製造方法は、ストロンチウムとその他のアルカリ土類金属を含むリン酸水素塩と、ケイ酸塩とをアルカリ性媒体中で反応させる工程を備える。
亜鉛原子がアパタイト結晶構造中にさらに含まれることで、該アパタイトが生体内に移植された際に、該アパタイト表面から亜鉛イオンがごく僅かな濃度(数ppm以下)で徐放されることで、生体に悪影響を及ぼすことなく骨芽細胞の増殖を促進できる。ケイ酸ストロンチウムアパタイトに対してアルカリ条件下で、かつ70℃以上で加熱することで、該アパタイト結晶構造中に15質量%以下の比率で均一に導入することが出来る。
また別の観点によれば、本発明の生体活性インプラントの製造方法は、上述の本発明のケイ酸ストロンチウムアパタイトをインプラント表面に加熱溶着する工程を備える。
ここで、インプラントとして人工骨を用いることができる。
本発明の生体活性インプラントの製造方法は、上述の本発明のケイ酸ストロンチウムアパタイトを湿式分散処理する工程と、該工程で得られるケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子をインプラント表面にコーティングする工程を備える。
一方、ケイ酸イオンは骨芽細胞に対して1型コラーゲンの産生を促進させる効果を有することが知られている。骨形成プロセスは短期間では完了せず、初期の新生骨形成段階からリモデリングによる骨再生の最終段階までには少なくとも数か月以上1年間程度の期間にわたって継続的に骨の再構築が行われる。骨のリモデリングの後半には自然治癒効果が支配的であり、その段階においては治療による介入はさほど必要とされないが、骨移植の最初の段階では早期の骨形成による骨癒合を実現することが好ましく、具体的には1か月から数か月間にわたって持続的に安定した骨形成促進作用を維持することが望ましい。更には、骨修復過程の後期には自然治癒効果を優先させ、それ以外の治療効果の介入は好ましくない場合があり、適当な段階においてストロンチウムイオンやケイ酸イオンなどの促進因子の溶出を抑えることができることが望ましい。
一方、本発明者らは、リン酸水素ストロンチウムに対してケイ酸塩をアルカリ性媒体中で反応させることで、目的とするストロンチウムイオンとケイ酸イオンの両方を含むケイ酸ストロンチウムアパタイトが得られることを見出した。
反応液中の混合物のpHは6〜8の範囲にある場合が好ましい。反応温度に関しても0〜100℃の範囲で、より好ましくは20〜70℃の範囲で反応を行うことが好ましい。次いでこれをケイ酸塩とともにアルカリ性媒体中において反応させることでストロンチウムとそれ以外の他のアルカリ土類金属イオンを併せて含むケイ酸ストロンチウムアパタイトを得ることができるが、これに含まれる各々の金属イオンの比率は、前駆体であるリン酸水素塩に含まれる各々の金属イオンの比率にほぼ等しく、さらに前駆体のリン酸水素塩に含まれる各々の金属イオンの比率は、これを合成する際に用いた各々のイオンを溶解した水溶液のモル比にほぼ等しい。
フィルムシートや繊維およびこれを加工した不織布、あるいは多孔質フィルムや多孔質セラミックスなどの基材に対してケイ酸ストロンチウムアパタイトをコーティングもしくは内添した例が挙げられる。同じく生体活性インプラントとしては、人工骨、脊椎インプラント、人工関節、人工靱帯、人工軟骨、歯科用インプラントなど生体内に埋設して使用するインプラントに対して、これらの表面にコーティングした場合や、それぞれの基材に内添して用いる場合などを挙げることができる。
本発明では特に微粒子の形状で利用し、微粒子が溶液中で分散した状態でコーティングに利用することで、後述する実施例において説明するように、人工骨や各種インプラント表面にコーティングして用いることが出来る。ケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法として特に好ましい方法を以下に説明する。本発明の製造方法で得られるケイ酸ストロンチウムアパタイトを用いて、これをメディアミルなどを使用して、各種媒体中にて湿式分散処理を行うことで、上記用途に好適なケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子を製造出来ることを見出した。
温度計および攪拌装置を備えた1リッターパイレックス(登録商標)製丸底フラスコ内に、塩化ストロンチウム六水和物134グラム(0.5モル:和光純薬工業株式会社製)を秤取り、イオン交換水350グラムを加えて室温で溶解し、塩化ストロンチウム水溶液を作製した。これとは別に、500ccのガラスビーカー内にリン酸水素二アンモニウム66グラム(0.5モル)を秤取り、イオン交換水300グラムを加えて30℃の内温で溶解した。作製した塩化ストロンチウム水溶液を導入した丸底フラスコを50℃に調整した水浴上に移し、攪拌しながら、滴下漏斗を用いてリン酸水素二アンモニウムを溶解した上記水溶液を1時間に亘って徐々に滴下した。反応時の反応系のpHは6.5であった。滴下終了後さらに3時間撹拌を続け、その後、水浴上からフラスコを移し、静置した。室温まで冷却した後、グラスフィルターを用いてフラスコの内容物を吸引濾過し、固形分を回収した。フィルター上の白色沈殿を、更に繰り返しイオン交換水で洗浄を行った後、60℃に調節した乾燥器内で1昼夜乾燥を行い、白色の粉体の生成物を得た。
得られた生成物について、広角X線回折装置を用いて解析を行い、図1に示す回折パターンを得た。図1は、得られた生成物の広角X線回折パターンを示す。図1に示すように、生成物の回折パターンは、α−リン酸水素ストロンチウム(α−SrHPO4)の回折パターンを示しており、α−リン酸水素ストロンチウムに由来するピークのみが観察され、それ以外の化合物に起因するピークは認められなかった。収量測定より収率100%で高純度のα−リン酸水素ストロンチウムが得られていることが判った。
上記で得られたα−リン酸水素ストロンチウムの全量(0.5モル)を温度計および攪拌装置を備えた1リッターパイレックス(登録商標)製丸底フラスコ内へ移し、イオン交換水600グラムを加えて攪拌を行いながら、メタケイ酸ナトリウム九水和物(和光純薬工業株式会社製)を71グラム(0.25モル)添加した。反応系のpHはアルカリ性条件下(pH 13)で行った。これを窒素雰囲気下において、水浴上で攪拌しながら反応系の温度を80℃に上昇し、この温度で3時間加熱攪拌を行った。その後、室温まで冷却し、吸引濾過を行って生成物をグラスフィルター上に回収した。イオン交換水により十分に洗浄を行った後、80℃に調節した乾燥器内で1昼夜、加熱乾燥を行い白色の粉体の生成物を得た。ここで、反応系の温度を80℃に上昇させているが、70℃以上に上昇させることでよい。図29に、本実施例のケイ酸ストロンチウムアパタイトの作製フローを示す。
得られた生成物について、広角X線回折により解析を行った。図2に、得られた生成物の広角X線回折パターンを示す。図2に示すように、生成物の回折パターンは、ケイ酸ストロンチウムアパタイトの回折パターンを示しており、ケイ酸ストロンチウムアパタイト以外の不純物の存在は認められず、高純度で結晶性の良好なケイ酸ストロンチウムアパタイトが得られていることが明かとなった。
得られた生成物(ケイ酸ストロンチウムアパタイト)を用いて、以下のようにしてメディアミルを利用した湿式分散処理を行うことで、ケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子を製造した。即ち、上記で得られた生成物(ケイ酸ストロンチウムアパタイト)20グラムを0.5リットルのポリプロピレン容器に移し、これにポリ−D、L−乳酸(D/L=1/1:重量平均分子量12万)を4グラム添加し、さらにアセトニトリルを116グラムおよび粒径0.3mmのジルコニアビーズを160グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して連続して激しく振とう(シェイク)しながら6時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物を用いて、分散しているケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子のサイズを測定した。サイズの測定は、レーザー散乱式粒度分布測定装置を用いて、アセトニトリルに分散液をさらに希釈してバッチ式セル内で測定した。図7は、生成物(ケイ酸ストロンチウムアパタイト)の微粒子の粒子径分布の測定結果を示している。求められた体積平均粒子径は、メジアン径として189nmであった。得られたケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子分散液の分散安定性を評価するために、分散液を透明ガラス製容器内に入れて1ヶ月間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。
実施例1で作製したケイ酸ストロンチウムアパタイトを含む分散液を用いて、これにさらにポリメタクリル酸メチル(シグマアルドリッチ製、重量平均分子量12万)をケイ酸ストロンチウムアパタイトに対して質量比が30%になるように加え、得られた溶液を用いて、これを厚みが175μmである透明ポリエステルフィルム上に乾燥塗布膜厚が約10μmになるよう塗布を行った。乾燥後に塗膜を観察したところ、500nmの可視光に対する透過度が85%である均一な塗布膜が形成されていることが確認された。本実施例のケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子のコーティングフローを図32に示す。
得られた塗布フィルムを直径12mmφの円形ディスク状に裁断し、これを24ウェルの培養プレートのウェル内に塗布面を上面にして設置し、これにカルシウムおよびマグネシウムを含まない疑似体液HBSS(−)(和光純薬工業株式会社製、フェノールレッド不含)を500μL加えて密閉し、37℃の乾燥機内にて加熱しながら保管した。HBSS(−)は2日毎に液交換を行い、交換する直前の液を採取し、含まれるストロンチウムイオンおよびケイ酸イオンの濃度を、原子吸光光度計を利用して定量した。イオン濃度の測定結果を図9に示す。図9は、ケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子を塗布したPETフィルムから溶出するストロンチウムイオン濃度およびケイ酸イオン濃度の経時変化を示す。図9に示すように、塗布フィルムから少なくとも20日以上に亘り、ストロンチウムイオンおよびケイ酸イオンの両方が数ppm程度の濃度で定常的に溶出されることが判った。
本実施例では、ストロンチウム(Sr)とともに種々の割合でカルシウム(Ca)を含むケイ酸ストロンチウムアパタイトの合成について説明する。具体的な合成は、実施例1において、リン酸水素ストロンチウム塩を合成する際の塩化ストロンチウム六水和物134グラムに換えて、塩化ストロンチウム六水和物とともに塩化カルシウム二水和物を用いて、トータルのモル数を0.5モルに固定し、CaとSrのモル比が2:8,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2となるように系統的に変化させた。それぞれの水和物を、温度計および攪拌装置を備えた1リッターパイレックス(登録商標)製丸底フラスコ内に秤取り、イオン交換水350グラムを加えて溶解し水浴上で50℃に調節し撹拌した。これに対して、リン酸水素二アンモニウム66グラム(0.5モル)をイオン交換水300グラムに溶解した溶液を滴下漏斗から1時間に亘って徐々に滴下した。反応時の反応系のpHは6.5であった。滴下終了後、さらに3時間加熱撹拌を続け、その後水浴上からフラスコを移し、静置した。室温まで冷却した後、グラスフィルターを用いてフラスコの内容物を吸引濾過し、固形分を回収した。フィルター上の白色沈殿に対して、更に繰り返しイオン交換水で洗浄を行った後、60℃に調節した乾燥器内で1昼夜乾燥を行い、白色の粉体の生成物を得た。
得られた各々の生成物について、広角X線回折装置を用いて解析を行い、図10に示す回折パターンを得た。図10は、得られた生成物(CaとSrのモル比が2:8,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2で含まれるリン酸水素塩)の広角X線回折パターンを示す。図10に示すように、各々生成物の回折パターンは、α−リン酸水素ストロンチウム(α−SrHPO4)の回折パターンの特徴を示しており、それ以外の化合物に起因するピークは認められなかった。収量測定より収率100%で高純度のα−リン酸水素ストロンチウムが得られていることが判った。
得られた各々の生成物について、広角X線回折により解析を行った。図11は、得られた各々の生成物、すなわち、様々な比率でカルシウムを含むケイ酸ストロンチウムアパタイトの広角X線回折パターンを示す。図11に示す回折パターンより、ケイ酸ストロンチウムアパタイト以外の不純物の存在は認められず、高純度で結晶性の良好なケイ酸ストロンチウムアパタイトが得られていることが明かとなった。さらに、ストロンチウム原子をカルシウム原子に置換するにしたがって、ピーク位置の2シータの数値が増加する傾向が認められ、イオン半径の大きさ(Sr>Ca)が減少するに従い結晶格子間隔が減少する様子が観察された。
本実施例では、ストロンチウム(Sr)とともにさらにマグネシウム(Mg)を含むケイ酸ストロンチウムアパタイトの合成について説明する。具体的な合成の仕方は、実施例1で得られたケイ酸ストロンチウムアパタイト27グラムを300mL三角フラスコ内に入れ、塩化マグネシウム六水和物16.2グラムを加えてイオン交換水200mL中に懸濁しながら、さらに20%アンモニア水24グラムを加えて90℃で3時間加熱撹拌を行った。その後、反応系を熱時ろ過し、フィルター上の生成物をイオン交換水で十分洗浄後、乾燥機で乾燥を行い、生成物を得た。本実施例のMgを含むケイ酸ストロンチウムアパタイトの作製フローを図34に示す。
得られた生成物を広角X線回折により解析を行った。図13に得られた生成物の広角X線回折パターンを示す。図13に示すように、生成物の回折パターンには、ケイ酸ストロンチウムアパタイト以外の不純物の存在は認められず、高純度で結晶性の良好なマグネシウムを含むケイ酸ストロンチウムアパタイトが得られていることが明かとなった。
本実施例では、ストロンチウム(Sr)とともにさらに亜鉛(Zn)を含むケイ酸ストロンチウムアパタイトの合成について説明する。具体的な合成は、実施例1で得られた生成物(ケイ酸ストロンチウムアパタイト)27グラムを300mL三角フラスコ内に入れ、塩化亜鉛10.9グラムを加えてイオン交換水200mL中に懸濁しながら20%アンモニア水24グラムを加えて90℃で3時間加熱撹拌を行った。その後、反応系を熱時ろ過し、フィルター上の生成物をイオン交換水で十分洗浄後、乾燥機で乾燥を行った。得られた生成物を広角X線回折により解析を行った。図16は、得られた生成物(亜鉛を含むケイ酸ストロンチウムアパタイト)の広角X線回折パターンを示す。図16において、(a)は2シータが10度から40度までの範囲を表し、(b)は2シータが20度から30度までの範囲を表す。比較例として亜鉛を含まない実施例1で得られた生成物(ケイ酸ストロンチウムアパタイト)のX線回折パターンとの比較を表す。
図16に示す回折パターンより、ケイ酸ストロンチウムアパタイト以外の不純物の存在は認められず、高純度で結晶性の良好な亜鉛を含むケイ酸ストロンチウムアパタイトが得られていることが明かとなった。本実施例のZnを含むケイ酸ストロンチウムアパタイトの作製フローを図35に示す。
実施例4で作製したケイ酸ストロンチウムアパタイト(SrSiP)を塗布したPETフィルムを円形ディスク状に裁断した試料を用いて、この表面を用いて、以下に示すようにして細胞培養試験を実施した。比較例として、塗布を行わないPETフィルム(コントロール)および、ハイドロキシアパタイト(HAP)、炭酸ストロンチウムアパタイト(SrCAP)およびケイ酸ハイドロキシアパタイト(CaSiP)を、実施例4と同様にして塗布したフィルム試料を用いて細胞培養試験を行った。尚、ハイドロキシアパタイトは特開2014−65653号公報に記載される方法に従って得られたハイドロキシアパタイトを、実施例1および実施例4で示される方法に従って分散させ調整した溶液を用いて試料を作製した。炭酸ストロンチウムアパタイトは特開2015−86081号公報に示される製造方法に従って得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを用いて同様に塗布し、試料を作製した。ケイ酸ハイドロキシアパタイトは、後述の比較例1で示す製造方法を用いて作製したケイ酸イオンを含有するハイドロキシアパタイトを用いて同様に試料を作製した。
リン酸水素カルシウム二水和物(和光純薬工業株式会社製)86グラム(0.5モル)をイオン交換水300グラムに懸濁し、内温40℃に調節し、これにメタケイ酸ナトリウム九水和物71グラム(0.25モル)を加えて1時間攪拌を行った。次いで、内温を85℃に昇温してこの温度で3時間加熱攪拌を行った。室温まで冷却後、反応系に対して吸引濾過を行って生成物をグラスフィルター上に回収した。イオン交換水により十分に洗浄を行った後、80℃に調節した乾燥器内で1昼夜加熱乾燥を行い白色の粉体の生成物を得た。得られた生成物について、広角X線回折により解析を行った。図20は、比較例1で得られた生成物(ケイ酸ハイドロキシアパタイト)の広角X線回折パターンを示す。図20に示すように、生成物は結晶性の低下したハイドロキシアパタイトである特徴的なX線回折パターンを示すことが判った。
実施例1で作製したケイ酸ストロンチウムアパタイトを含む分散液を用いて、実施例4と同様に、これにさらにポリメタクリル酸メチル(シグマアルドリッチ製、重量平均分子量12万)をケイ酸ストロンチウムアパタイトに対して質量比が30%になるように加え、アセトニトリルを加えて固形分濃度が2質量%になるように溶液を調整した。得られた溶液を用いて、インプラント人工骨としてスーパーポア(HOYA Technosurgical株式会社製、多孔質TCP人工骨、5mmφ)を用いて、これを得られた溶液中に浸漬し、人工骨表面にケイ酸ストロンチウムアパタイトを塗布した人工骨試料を作製した。得られた人工骨試料を、エネルギー分散型X線分光器を備えた走査型電子顕微鏡(SEM/EDS)を用いて分析を行った。図21(a)は、得られた人工骨試料の走査型電子顕微鏡による拡大像を示す。拡大倍率は500倍である。図21(b)〜(f)は同じ視野におけるEDSにより測定を行った元素の分布状態(元素マッピング)を表し、(b)はカルシウムの分布、(c)はストロンチウムの分布、(d)はリンの分布、(e)は酸素の分布、(f)はケイ素の分布を表す。これらの元素の分布はいずれもSEM像で観察された粒子の分布と一致しており、各々の元素は人工骨表面に均一に分布して存在していることが本測定結果より明らかとなった。
実施例1で作製したケイ酸ストロンチウムアパタイトを含む分散液を用いて、実施例4と同様に、これにさらにポリメタクリル酸メチル(シグマアルドリッチ製、重量平均分子量12万)をケイ酸ストロンチウムアパタイトに対して質量比が30%になるように加え、アセトニトリルを加えて固形分濃度が2質量%になるように溶液を調整した。得られた溶液を用いて、インプラントとして人工靱帯(カイロス社製The Leeds−Keio Artificial Ligaments II,15mm×500mm)を用いて、これを上記の溶液中に浸漬し、人工靭帯表面にケイ酸ストロンチウムアパタイトを塗布した人工骨試料を作製した。得られた人工骨試料を、エネルギー分散型X線分光器を備えた走査型電子顕微鏡(SEM/EDS)を用いて先の実施例と同様に分析を行った。分析の結果、ケイ酸ストロンチウムアパタイトは人工靭帯表面に均一に分布して存在していることが明らかとなった。さらに作製した人工靭帯を10mm角に裁断し、実施例9と同様にしてHBSS(−)中に溶出するストロンチウムイオンおよびケイ酸イオン濃度を測定した結果、2週間にわたって各々4ppmおよび2ppm前後の濃度で両イオンが溶出されることが明らかとなった。
実施例1で作製したケイ酸ストロンチウムアパタイトを含む分散液を用いて、実施例4と同様に、これにさらにポリメタクリル酸メチル(シグマアルドリッチ製、重量平均分子量12万)をケイ酸ストロンチウムアパタイトに対して質量比が30%になるように加え、アセトニトリルを加えて固形分濃度が2質量%になるように溶液を調整した。得られた溶液を用いて、インプラントとして樹脂製脊椎インプラント(ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)製)を想定し、市販されるPEEKフィルム表面にケイ酸ストロンチウムアパタイトを塗布した脊椎インプラントモデル試料を作製した。得られた脊椎インプラントモデル試料を、エネルギー分散型X線分光器を備えた走査型電子顕微鏡(SEM/EDS)を用いて先の実施例と同様に分析を行った。分析の結果、ケイ酸ストロンチウムアパタイトはPEEKフィルム表面に均一に分布して存在していることが明らかとなった。さらに作製したモデル試料を10mm角に裁断し、実施例9と同様にしてHBSS(−)中に溶出するストロンチウムイオンおよびケイ酸イオン濃度を測定した結果、2週間にわたって各々4ppmおよび2ppm前後の濃度で両イオンが溶出されることが明らかとなった。
実施例1で得られたケイ酸ストロンチウムアパタイト20グラムを0.3リットルのポリプロピレン容器に移し、これにピロリン酸ナトリウム10水和物を1グラム添加し、さらにイオン交換水40グラムおよび粒径0.3mmのジルコニアビーズを160グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して連続して激しく振とう(シェイク)しながら6時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物を用いて、分散しているケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子のサイズを測定した。サイズの測定は、レーザー散乱式粒度分布測定装置を用いて、イオン交換水に分散液をさらに希釈してバッチ式セル内で測定した。図23は測定結果を示す。図23は、得られたケイ酸ストロンチウムアパタイトを、湿式分散処理を行って得られたケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子の水分散物の粒子径分布曲線を表す。求められた体積平均粒子径は、メジアン径として189nmであった。得られたケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子の水分散液の分散安定性を評価するために、分散液を透明ガラス製容器内に入れて1ヶ月間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。
実施例12で作製した3種類の人工骨および比較例としてケイ酸ストロンチウムアパタイトをコーティングしない元の人工骨を使用して、以下のような方法でラットに対する移植実験を行った。即ち、F344ラットの大腿骨より骨髄を採取し14日の初期培養後、付着細胞を骨髄間葉系細胞として採取した。1×106 cell/mLの細胞浮遊液を作り、これにアパタイトをコーティングした3種類の人工骨とコーティングしない元の人工骨をそれぞれ浸漬して、骨髄間葉系細胞を搭載した。これらの骨髄間葉系細胞搭載人工骨をF344ラットの背部皮下に移植し、4週後に摘出して、骨形成を組織像で観察した。
図26は、ヘマトキシリンエオジン染色の組織像であるが、弱拡大と強拡大で骨組織形成を評価したところ、非コーティング群に比べて3種類のコーティングで骨組織が顕著に観察できた。コーティング人工骨群の中心部に近い気孔内でも骨組織が観察でき、気孔間の連通性が保たれていることが確認できた。摘出したサンプルのアルカリフォスファターゼ活性の測定とオステオカルシン含有量を測定した。
図27は、アルカリフォスファターゼ活性の測定結果を示し、図28は、オステオカルシン含有量を示す。アパタイトをコーティングした3種類の人工骨群は、コーティングしない元の人工骨群に比較していずれの値も高かった(図27および図28)。以上の結果から、ケイ酸ストロンチウムアパタイトを人工骨にコーティングすることによって、ストロンチウムイオンとケイ酸イオンの両方の効果が相乗的に作用して、骨形成を大幅に促進する効果が発揮できることが明らかとなった。
本実施例では、ストロンチウム(Sr)とともにさらにバリウム(Ba)を含むケイ酸ストロンチウムアパタイトの合成について説明する。具体的な合成について説明する。500ミリリットルパイレックス(登録商標)製三角フラスコ内に、塩化ストロンチウム六水和物66.7グラム(0.125モル)および塩化バリウム二水和物(和光純薬工業株式会社製)30.5グラム(0.125モル)を秤取り、イオン交換水300グラムを加えて室温で溶解した。これとは別に、500ccのガラスビーカー内にリン酸水素二アンモニウム33グラム(0.25モル)を秤取り、イオン交換水100グラムを加えて30℃の内温で溶解した。作製した塩化バリウム水溶液を導入したフラスコを50℃に調整した水浴上に移し、攪拌しながら、滴下漏斗を用いてリン酸水素二アンモニウムを溶解した上記水溶液を1時間に亘って徐々に滴下した。反応時の反応系のpHは6.5であった。滴下終了後さらに3時間撹拌を続け、その後水浴上からフラスコを移し、静置した。室温まで冷却した後、グラスフィルターを用いてフラスコの内容物を吸引濾過し、固形分を回収した。フィルター上の白色沈殿は更に繰り返しイオン交換水で洗浄を行った後、60℃に調節した乾燥器内で1昼夜乾燥を行い、白色の粉体の生成物を得た。得られた生成物の全量を再び三角フラスコ内へ移し、イオン交換水300グラムを加えて攪拌を行いながら、メタケイ酸ナトリウム九水和物(和光純薬工業株式会社製)を35.5グラム(0.125モル)添加した。反応系のpHはアルカリ性条件下(pH13)であった。これを窒素雰囲気下において水浴上で攪拌しながら反応系の温度を80℃に上昇し、この温度で3時間加熱攪拌を行った。その後、室温まで冷却し、吸引濾過を行って生成物をグラスフィルター上に回収した。イオン交換水により十分に洗浄を行った後、80℃に調節した乾燥器内で1昼夜加熱乾燥を行い白色の粉体の生成物を得た。本実施例のBaを含むケイ酸ストロンチウムアパタイトの作製フローを図36に示す。
得られた生成物について、広角X線回折により解析を行った。解析の結果、高純度で結晶性の良好なバリウムを含むケイ酸ストロンチウムアパタイトが得られていることが明かとなった。エネルギー分散型X線分光器を備えた走査型電子顕微鏡(SEM/EDS)を用いて分析を行った結果、生成物にはバリウムとストロンチウムがほぼ等モル含まれているケイ酸アパタイトであることが明らかとなった。
Claims (16)
- 下記一般式(I)で表されるケイ酸ストロンチウムアパタイト:
(化1)
Sr10-yMz(PO4)6-x(SiOn)x(OH)2 ・・・(I)
(式中、Mはアルカリ金属、xは0.1≦x≦2の範囲の実数、yは1≦y≦4の範囲の実数、zは1≦z≦4の範囲の実数、nは2≦n≦4の範囲の実数をそれぞれ表す。)。 - 下記一般式(II)で表され、ストロンチウムとその他のアルカリ土類金属原子をアパタイト結晶構造中に含むケイ酸ストロンチウムアパタイト:
(化2)
(SraCabMgcBad)10-yMz(PO4)6-x(SiOn)x(OH)2 ・・・(II)
(式中、Mはアルカリ金属、xは0.1≦x≦2の範囲の実数、yは1≦y≦4の範囲の実数、zは1≦z≦4の範囲の実数、nは2≦n≦4の範囲の実数、aは0<a≦1の範囲の実数、bは0≦b≦1の範囲の実数、cは0≦c<0.15の範囲の実数、dは0≦d≦1の範囲の実数をそれぞれ表し、a+b+c+d =1を満たす。)。 - 前記ケイ酸ストロンチウムアパタイトは、アパタイト結晶構造中に、亜鉛原子を15質量%以下含有する請求項1又は2に記載のケイ酸ストロンチウムアパタイト。
- 請求項1〜3の何れかのケイ酸ストロンチウムアパタイトを含んでなる細胞培養基材。
- 請求項1〜3の何れかのケイ酸ストロンチウムアパタイトを含んでなる生体活性インプラント。
- 請求項1〜3の何れかのケイ酸ストロンチウムアパタイトの微粒子が表面コーティングされた細胞培養基材。
- 請求項1〜3の何れかのケイ酸ストロンチウムアパタイトの微粒子が表面コーティングされた生体活性インプラント。
- リン酸水素ストロンチウムとケイ酸塩とをアルカリ性媒体中で反応させる工程を備えたケイ酸ストロンチウムアパタイトの製造方法。
- ストロンチウムとその他のアルカリ土類金属を含むリン酸水素塩と、ケイ酸塩とをアルカリ性媒体中で反応させる工程を備えたケイ酸ストロンチウムアパタイトの製造方法。
- 請求項1のケイ酸ストロンチウムアパタイトに対して、アルカリ土類金属イオンを溶解した水溶液を加え、アルカリ性条件下、70℃以上で加熱する工程を備えたケイ酸ストロンチウムアパタイトの製造方法。
- 請求項8〜10の何れかの製造方法で得られたケイ酸ストロンチウムアパタイトに対して、亜鉛イオンを溶解した水溶液を加え、アルカリ性条件下、70℃以上で加熱する工程を更に備えたケイ酸ストロンチウムアパタイトの製造方法。
- 請求項8〜11の何れかの製造方法で得られたケイ酸ストロンチウムアパタイトをインプラント表面に加熱溶着する工程を備えた生体活性インプラントの製造方法。
- 請求項1〜3の何れかのケイ酸ストロンチウムアパタイトをインプラント表面に加熱溶着する工程を備えた生体活性インプラントの製造方法。
- 前記インプラントが人工骨である請求項12又は13の生体活性インプラントの製造方法。
- 請求項1〜3の何れかのケイ酸ストロンチウムアパタイトを湿式分散処理する工程と、前記工程で得られるケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子を基材表面にコーティングする工程、を備えた細胞培養基材の製造方法。
- 請求項1〜3の何れかのケイ酸ストロンチウムアパタイトを湿式分散処理する工程と、前記工程で得られるケイ酸ストロンチウムアパタイト微粒子をインプラント表面にコーティングする工程、を備えた生体活性インプラントの製造方法。
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