CN111170972A - 一种一步法合成苯并呋喃酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种一步法合成苯并呋喃酮的方法，不需要先水解制备邻羟基苯乙酸，而是通过酯交换直接一步合成得到苯并呋喃酮，这种合成方法可以巧妙的避免产生有污染的副产物，且不需要加入其它反应物，反应条件温和，收率高，适合工业大批量生产。

Description

一种一步法合成苯并呋喃酮的方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备的技术领域，尤其涉及一种一步法合成苯并呋喃酮的方法。
背景技术
苯并呋喃酮作为重要的有机合成中间体，是广泛存在的一类内酯化合物，具有很强生物活性，在农药、医药及新型抗氧剂等方面得到了广泛的应用。例如，在聚合物加工的过程中，可以高效的捕捉碳自由基，可以作为良好的抗氧剂，少量的苯并呋喃酮就可以达到较高的抗氧效率，与传统的受阻酚类、亚磷酸酯类共同组成新的三元复合抗氧体系，是不可多得的一类具有巨大潜力的抗氧剂。目前有研究发现，苯并呋喃酮竟然具有极好的抗肿瘤活性，通过人们的研究，建立进一步的构效关系，进而指导设计抗肿瘤药物的合成，这在肿瘤严重威胁人们生命安全的当下，对人类长远发展具有非常重要的意义。另外苯并呋喃酮衍生物由于具有香味并且无毒，可以添加到食品或者饮品中作为香味剂，还可以制作为口气清新剂、厨卫清新剂等，为人们生活带来了很大的方便。
目前，制备苯并呋喃酮的方法主要有两种：
1、以邻硝基甲苯为原料先制得邻硝基苯乙酸，再还原经重氮化反应、水解得到苯并呋喃酮，参照下述合成路线：
Figure BDA0002342949700000011
但是这种方法步骤繁琐，合成条件苛刻，产率较低。
2、以邻氯苯乙酸为原料经水解环合制备得到苯并呋喃酮，参照下述合成路线：
Figure BDA0002342949700000021
但是邻氯苯乙酸生产成本较高，不易获得。
苯并呋喃酮因为自身优良的性质得到了广泛的应用，因此其生产规模不断扩大，但目前苯并呋喃酮的合成收率普遍偏低且条件苛刻、操作繁琐，不仅造成大量原料和能量浪费，而且增加了环境污染压力，迫切需要改进制备工艺，寻求苯并呋喃酮高收率和易操作的有效途径。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种一步法合成苯并呋喃酮的方法，不需要先水解制备邻羟基苯乙酸，而是通过酯交换法直接一步合成得到苯并呋喃酮，这种合成方法可以巧妙的避免产生有污染的副产物，且不需要加入其它反应物，反应条件温和，收率高，适合工业大批量生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种一步法合成苯并呋喃酮的方法，包括：在催化剂的作用下，将式(Ⅰ)所示化合物进行酯交换反应得到苯并呋喃酮，
Figure BDA0002342949700000022
R1，R2为C1-C20的烃基。
优选地，R1，R2为直链/支链烷基或芳香基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或环己基。
在一步酯交换法制备苯并呋喃酮的过程中催化剂的选择具有很大的影响，需要克服传统催化剂催化活性低，选择性不高，与产物分离困难，重复使用效果差等问题，为此需要制备出高性能的催化剂来达到高效率的催化。
优选地，所述催化剂为酸性催化剂、碱金属及其化合物催化剂、碱土金属及其化合物催化剂、铝类催化剂、锡类催化剂、钛类催化剂中的一种或者几种的混合。
优选地，所述酸性催化剂为无机酸、有机酸和/或酸式盐；无机酸优选为硫酸、盐酸、磷酸中的一种或者几种的混合，有机酸优选为甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或者几种的混合，酸式盐优选为硫酸盐、羧酸盐、硫酸氢盐、钨酸锆中的一种或者几种的混合。酸性催化剂价钱相对便宜，催化活性较好。
优选地，所述碱金属及其化合物催化剂为锂、氧化锂、乙酰丙酮化锂、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或者几种的混合；所述碱土金属及其化合物催化剂为钙、氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙、氧化镁、氢氧化镁中的一种或者几种的混合。这两类催化剂反应条件温和，反应速度较快，具有较高的催化活性，在酯交换反应中具有良好的催化作用，并且容易除去。
优选地，所述铝类催化剂为铝粉、氧化铝、氧化铝分子筛、铝酸钠、硅铝酸盐、含水氧化铝催化剂、烷氧基铝类化合物中的一种或者几种的混合；这种催化剂可以重复使用，重复使用几次还可以保持较好的活性。
优选地，所述锡类化合物催化剂为氧化锡、氧化亚锡、氯化亚锡、二丁基氧化锡、二月桂酸二丁基锡、二氯二丁基锡、三丁基乙酸锡、三丁基氯化锡、三甲基氯化锡中的一种或者几种的混合；所述钛类化合物催化剂为二氧化钛、钛酸四甲酯、钛酸四丁酯、钛酸异丁酯、钛酸四异丙酯和氧化钛复合氧化物中的一种或者几种的混合。
优选地，所述氧化钛复合氧化物催化剂为氧化钛和过渡金属氧化物的复合物，过渡金属金属优选为锰、铁、铜、锌中的一种或者几种的混合。氧化钛复合氧化物催化剂是一种良好的非均相催化剂，在一定的情况下，氧化钛与复合氧化物协同作用，保持了较高的反应活性和选择性，反应后可以非常迅速的从体系中及时的分离。
优选地，所述氧化钛复合催化剂是通过下述方法得到：将氧化钛前驱体与过渡金属氧化物前驱体混合后，再加入氟化盐溶液，在150-180℃条件下反应20-30h，过滤，碱洗，干燥，焙烧，即得所述氧化钛复合氧化物催化剂，其中所述氧化钛前驱体为氯化钛、硫酸钛、钛酸酯或氟化钛，所述过渡金属氧化物前驱体为相应的氯酸盐、硝酸盐或硫酸盐。
优选地，在催化量的催化剂作用下，以式(Ⅰ)所示化合物为原料，在反应温度为60-140℃的条件下反应2-10h，将式(Ⅰ)所示化合物进行酯交换反应后得到苯并呋喃酮。
优选地，催化剂的催化量为式(Ⅰ)所示化合物重量的0.1-10％。
优选地，将式(Ⅰ)所示化合物进行酯交换反应时，为确保反应正向进行，不断将副产物除去。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明采用酯交换法直接一步合成得到苯并呋喃，这种酯交换的方法可以不引入其他的外源性物质，防止其他杂质对反应的影响，所需的原材料制备简单，反应过程只需要简单的一步，反应条件比较温和，所得产物的收率较高，适合工业的大批量生产。
附图说明
图1为苯并呋喃酮的1H NMR表征图谱；
图2为苯并呋喃酮的13C NMR表征图谱；
图3为苯并呋喃酮的色谱表征图谱。
具体实施方式
实施例1
一种一步法合成苯并呋喃酮的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002342949700000051
具体包括：将邻乙酰氧基苯乙酸甲酯20.8g(0.1mol)和氧化铝分子筛1.0g加入到100ml的三口烧瓶中，再分别装入分馏柱、温度计、导气管，通过导气管通入氮气15min后，缓慢加热升温至温度计温度为90℃，控制反应时间为4h，观察分馏柱温度以便及时分馏出乙酸甲酯，反应结束后将反应溶液趁热过滤除去催化剂，重结晶后得到苯并呋喃酮13g，收率为96％。
实施例2
一种一步法合成苯并呋喃酮的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002342949700000052
具体包括：将邻乙酰氧基苯乙酸甲酯20.8g(0.1mol)和氧化钛复合氧化物催化剂0.8g加入三口烧瓶中，再分别装入分馏柱、温度计、导气管，通入导气管氮气15min后，缓慢加热升温至温度计温度为60℃，控制反应时间6h，观察分馏柱温度以便及时分馏出乙酸甲酯，反应结束后将反应溶液趁热过滤除去催化剂，冷却，重结晶后得到苯并呋喃酮12.6g，收率为94％；
其中，所述氧化钛复合氧化物催化剂是通过下述方法制得：将钛酸四丁酯50ml和硝酸锌5g放入反应釜中，再加入饱和氟化钠溶液15ml，在160℃下反应24h得到粗产物，离心分离后，采用0.1M的氢氧化钠碱洗，真空干燥后马弗炉内200℃焙烧4h，即得所述催化剂。
实施例3
一种一步法合成苯并呋喃酮的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002342949700000061
具体包括：
将邻乙酰氧基苯乙酸丁酯25.1g(0.1mol)和催化剂氧化锡0.03g加入三口烧瓶中，再分别装入分馏柱、温度计、导气管，通过导气管通入氮气15min后，缓慢加热升温至温度计温度为140℃，控制反应时间5h，观察分馏柱温度以便及时分馏出乙酸丁酯，反应结束后将反应溶液趁热过滤除去催化剂，冷却，重结晶后得到苯并呋喃酮13.1g，收率为98％。
实施例4
一种一步法合成苯并呋喃酮的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002342949700000062
具体包括：将邻乙酰氧基苯乙酸乙酯22.2g(0.1mol)和催化剂硫酸0.22g加入三口烧瓶中，再分别装入分馏柱、温度计、导气管，通过导气管通入氮气15min后，缓慢加热升温至温度计温度为100℃，控制反应时间10h，观察分馏柱温度以便及时分馏出乙酸乙酯，反应液冷却至室温后，依次用亚硫酸氢钠和水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，重结晶得到苯并呋喃酮12.9g，收率为96％。
实施例5
一种一步法合成苯并呋喃酮的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002342949700000071
具体包括：将邻乙酰氧基苯乙酸乙酯22.2g(0.1mol)和催化剂氧化镁2.2g加入三口烧瓶中，再分别装入分馏柱、温度计、导气管，通过导气管通入氮气15min后，缓慢加热升温至温度计温度为120℃，控制反应时间2h，观察分馏柱温度以便及时分馏出乙酸乙酯，反应结束后将反应溶液趁热过滤除去催化剂，重结晶后得到苯并呋喃酮13g，收率为97％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，包括：在催化剂的作用下，将式(Ⅰ)所示化合物进行酯交换反应得到苯并呋喃酮，
Figure FDA0002342949690000011
R1，R2为C1-C20的烃基。
2.根据权利要求1所述的一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，R1，R2为直链/支链烷基或芳香基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或环己基。
3.根据权利要求1或2所述的一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，所述催化剂为酸性催化剂、碱金属及其化合物催化剂、碱土金属及其化合物催化剂、铝类催化剂、锡类催化剂、钛类催化剂中的一种或者几种的混合。
4.根据权利要求3所述的一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，所述酸性催化剂为无机酸、有机酸和/或酸式盐；无机酸优选为硫酸、盐酸、磷酸中的一种或者几种的混合，有机酸优选为甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或者几种的混合，酸式盐优选为硫酸盐、羧酸盐、硫酸氢盐、钨酸锆中的一种或者几种的混合。
5.根据权利要求3或4所述的一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，所述碱金属及其化合物催化剂为锂、氧化锂、乙酰丙酮化锂、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或者几种的混合；所述碱土金属及其化合物催化剂为钙、氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙、氧化镁、氢氧化镁中的一种或者几种的混合。
6.根据权利要求3-5任一项所述的一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，所述铝类催化剂为铝粉、氧化铝、氧化铝分子筛、铝酸钠、硅铝酸盐、含水氧化铝、烷氧基铝类化合物催化剂中的一种或者几种的混合；所述锡类催化剂为氧化锡、氧化亚锡、氯化亚锡、二丁基氧化锡、二月桂酸二丁基锡、二氯二丁基锡、三丁基乙酸锡、三丁基氯化锡、三甲基氯化锡中的一种或者几种的混合；所述钛类催化剂为二氧化钛、钛酸四甲酯、钛酸四丁酯、钛酸异丁酯、钛酸四异丙酯、氧化钛复合氧化物中的一种或者几种的混合。
7.根据权利要求6所述的一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，所述氧化钛复合氧化物催化剂是氧化钛和过渡金属氧化物的复合物，过渡金属优选为锰、铁、铜、锌中的一种或者几种的混合；
优选地，所述氧化钛复合氧化物催化剂是通过下述方法得到：将氧化钛前驱体与过渡金属氧化物前驱体混合后，再加入氟化盐溶液，在150-180℃条件下反应20-30h，过滤，碱洗，干燥，焙烧，即得所述氧化钛复合氧化物催化剂，其中所述氧化钛前驱体为氯化钛、硫酸钛或氟化钛，所述过渡金属氧化物前驱体为过渡金属的氯酸盐、硝酸盐或硫酸盐。
8.根据权利要求1-7任一项所述的一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，在催化量的催化剂作用下，以式(Ⅰ)所示化合物为原料，在反应温度为60-140℃的条件下反应2-10h，将式(Ⅰ)所示化合物进行酯交换反应后得到苯并呋喃酮。
9.根据权利要求8所述的一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，催化剂的催化量为式(Ⅰ)所示化合物重量的0.1-10％。
10.根据权利要求1-9任一项所述的一步法合成苯并呋喃酮的方法，其特征在于，将式(Ⅰ)所示化合物进行酯交换反应时，为确保反应正向进行，不断将副产物除去。
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