CN111004823A - 一种索非布韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种索非布韦中间体的制备方法,以市场上易得的(2R)‑2‑脱氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑赤式戊糖酸GAMMA‑内酯3,5‑二苯甲酸酯为原料,与尿嘧啶在酶的作用下一步合成(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷。该方法使用酶法合成,反应步骤短,工业化前景高,大幅减少原材料消耗以及减少高盐废水的产生。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种索非布韦中间体的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的,丙型肝炎病毒(HCV)感染是严重的健康问题。索非布韦是吉利德公司开发用于治疗丙型肝炎病毒的一种重要药物,结构式如下所示:
索非布韦的制备已有较多的研究报道,如原研的美国专利US7429572B2、US7964580B2,PCT专利WO2006012440、WO2011123668、WO2011123668、WO2012012465和WO2013040492,中国专利CN1816558A、CN101918425A、CN101600725A和CN102906102A等文献均从不同的角度揭示了索非布韦及其核心中间体的制备方法。总结和分析上述已有的制备方法,其合成路线均是通过首先制备两个核心的中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化学登记号为863329-66-2)和N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(化学登记号为1334513-02-8),再通过中间体A和B的缩合反应制备得到目标产物索非布韦。此方法中中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备需要以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯(化学登记号为874638-80-9)为初始原料,经过还原、氯代、取代、拆分、水解、脱保护等步骤制得,制备路线长,工艺繁琐,工业化成本高。
发明内容
发明目的:本发明目的是提供一种索非布韦中间体的制备方法,解决了现有技术中制备索非布韦存在的制备路线长,工艺繁琐,工业化成本高等问题。本发明制备索非布韦中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的方法,以市场上易得的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯为原料,与尿嘧啶在酶的作用下一步合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
技术方案:本发明一种索非布韦中间体的制备方法,其合成路线为:
以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯和尿嘧啶为原料,在混合酶的作用下一步生成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
进一步,所述制备方法的具体步骤如下:
(1)将(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯与尿嘧啶加入反应瓶中,加入有机溶剂溶解,加入适量水,保持反应均相;
(2)调节pH至2~11,加入混合酶和辅酶NAD,搅拌,其中混合酶至少包含一种水解酶和一种还原酶;
(3)加入有机溶剂稀释,过滤除去不溶物,滤液浓缩至干;
(4)有机溶剂结晶纯化得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
进一步,所述水解酶为N435,还原酶为ES-IRED-101。
进一步,所述反应体系pH为7.0~8.5。
进一步,所述(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯的反应浓度为1~5mol/L,尿嘧啶的反应浓度为1~5mol/L。
本发明的有益效果如下:
(1)反应步骤短,经济效益高;
(2)使用混合酶法生产,避免使用大量化学试剂,降低对环境的污染。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步描述:
实施例1
向反应瓶中加入(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯37.2g(1mol/L),加入尿嘧啶11.2g(1mol/L)用甲醇100ml溶解,加入适量水,搅拌;加入100ml(100mM)磷酸钾缓冲溶液,甲酸钠调节pH为8.5,加入NAD 0.3g(3g/L),加入酶ES-IRED-101 0.5g(5g/L,市购)和酶N435 0.5g(5g/L,市购),搅拌反应;反应结束后加入甲醇,过滤,滤液浓缩至干,粗品柱层析纯化得到粗品,经乙酸乙酯结晶得到精制品,ee值99%。
实施例2
向反应瓶中加入(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯37.2g(1mol/L),加入尿嘧啶11.2g(1mol/L)用甲醇100ml溶解,加入适量水,搅拌;加入100ml(100mM)磷酸钾缓冲溶液,甲酸钠调节pH为7.0,加入NAD 0.3g(3g/L),加入酶ES-IRED-101 0.5g(5g/L,市购)和酶N435 0.5g(5g/L,市购),搅拌反应;反应结束后加入甲醇,过滤,滤液浓缩至干,粗品柱层析纯化得到粗品,经乙酸乙酯结晶得到精制品,ee值97%。
实施例3
向反应瓶中加入(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯186g(5mol/L),加入尿嘧啶56g(5mol/L)用甲醇100ml溶解,加入适量水,搅拌;加入100ml(100mM)磷酸钾缓冲溶液,甲酸钠调节pH为8.5,加入NAD 0.3g(3g/L),加入酶ES-IRED-101 0.5g(5g/L,市购)和酶N4350.5g(5g/L,市购),搅拌反应;反应结束后加入甲醇,过滤,滤液浓缩至干,粗品柱层析纯化得到粗品,经乙酸乙酯结晶得到精制品,ee值97%。
实施例4
向反应瓶中加入(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯186g(5mol/L),加入尿嘧啶56g(5mol/L)用甲醇100ml溶解,加入适量水,搅拌;加入100ml(100mM)磷酸钾缓冲溶液,甲酸钠调节pH为7.0,加入NAD 0.3g(3g/L),加入酶ES-IRED-101 0.5g(5g/L,市购)和酶N4350.5g(5g/L,市购),搅拌反应;反应结束后加入甲醇,过滤,滤液浓缩至干,粗品柱层析纯化得到粗品,经乙酸乙酯结晶得到精制品,ee值95%。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法,其特征在于:所述制备方法的具体步骤如下:
(1)将(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯与尿嘧啶加入反应瓶中,加入有机溶剂溶解,加入适量水,保持反应均相;
(2)调节pH至2~11,加入混合酶和辅酶NAD,搅拌,其中混合酶至少包含一种水解酶和一种还原酶;
(3)加入有机溶剂稀释,过滤除去不溶物,滤液浓缩至干;
(4)有机溶剂结晶纯化得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
3.根据权利要求2所述的一种索非布韦中间体的制备方法,其特征在于:所述水解酶为N435,还原酶为ES-IRED-101。
4.根据权利要求2所述的一种索非布韦中间体的制备方法,其特征在于:所述反应体系pH为7.0~8.5。
5.根据权利要求2所述的一种索非布韦中间体的制备方法,其特征在于:所述(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯的反应浓度为1~5mol/L,尿嘧啶的反应浓度为1~5mol/L。
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