CN111004823A - 一种索非布韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种索非布韦中间体的制备方法 Download PDF

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葛敏
付明伟
胡春晨
李令超
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Abstract

本发明公开了一种索非布韦中间体的制备方法，以市场上易得的(2R)‑2‑脱氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑赤式戊糖酸GAMMA‑内酯3,5‑二苯甲酸酯为原料，与尿嘧啶在酶的作用下一步合成(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷。该方法使用酶法合成，反应步骤短，工业化前景高，大幅减少原材料消耗以及减少高盐废水的产生。

Description

一种索非布韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种索非布韦中间体的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的，丙型肝炎病毒(HCV)感染是严重的健康问题。索非布韦是吉利德公司开发用于治疗丙型肝炎病毒的一种重要药物，结构式如下所示：
Figure BDA0002300856680000011
索非布韦的制备已有较多的研究报道，如原研的美国专利US7429572B2、US7964580B2，PCT专利WO2006012440、WO2011123668、WO2011123668、WO2012012465和WO2013040492，中国专利CN1816558A、CN101918425A、CN101600725A和CN102906102A等文献均从不同的角度揭示了索非布韦及其核心中间体的制备方法。总结和分析上述已有的制备方法，其合成路线均是通过首先制备两个核心的中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化学登记号为863329-66-2)和N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(化学登记号为1334513-02-8)，再通过中间体A和B的缩合反应制备得到目标产物索非布韦。此方法中中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备需要以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯(化学登记号为874638-80-9)为初始原料，经过还原、氯代、取代、拆分、水解、脱保护等步骤制得，制备路线长，工艺繁琐，工业化成本高。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种索非布韦中间体的制备方法，解决了现有技术中制备索非布韦存在的制备路线长，工艺繁琐，工业化成本高等问题。本发明制备索非布韦中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的方法，以市场上易得的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯为原料，与尿嘧啶在酶的作用下一步合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
技术方案：本发明一种索非布韦中间体的制备方法，其合成路线为：
Figure BDA0002300856680000021
以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯和尿嘧啶为原料，在混合酶的作用下一步生成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
进一步，所述制备方法的具体步骤如下：
(1)将(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯与尿嘧啶加入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，加入适量水，保持反应均相；
(2)调节pH至2～11，加入混合酶和辅酶NAD,搅拌，其中混合酶至少包含一种水解酶和一种还原酶；
(3)加入有机溶剂稀释，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干；
(4)有机溶剂结晶纯化得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
进一步，所述水解酶为N435，还原酶为ES-IRED-101。
进一步，所述反应体系pH为7.0～8.5。
进一步，所述(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯的反应浓度为1～5mol/L，尿嘧啶的反应浓度为1～5mol/L。
本发明的有益效果如下：
(1)反应步骤短，经济效益高；
(2)使用混合酶法生产，避免使用大量化学试剂，降低对环境的污染。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
向反应瓶中加入(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯37.2g(1mol/L)，加入尿嘧啶11.2g(1mol/L)用甲醇100ml溶解，加入适量水，搅拌；加入100ml(100mM)磷酸钾缓冲溶液，甲酸钠调节pH为8.5，加入NAD 0.3g(3g/L)，加入酶ES-IRED-101 0.5g(5g/L，市购)和酶N435 0.5g(5g/L，市购)，搅拌反应；反应结束后加入甲醇，过滤，滤液浓缩至干，粗品柱层析纯化得到粗品，经乙酸乙酯结晶得到精制品，ee值99％。
实施例2
向反应瓶中加入(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯37.2g(1mol/L)，加入尿嘧啶11.2g(1mol/L)用甲醇100ml溶解，加入适量水，搅拌；加入100ml(100mM)磷酸钾缓冲溶液，甲酸钠调节pH为7.0，加入NAD 0.3g(3g/L)，加入酶ES-IRED-101 0.5g(5g/L，市购)和酶N435 0.5g(5g/L，市购)，搅拌反应；反应结束后加入甲醇，过滤，滤液浓缩至干，粗品柱层析纯化得到粗品，经乙酸乙酯结晶得到精制品，ee值97％。
实施例3
向反应瓶中加入(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯186g(5mol/L)，加入尿嘧啶56g(5mol/L)用甲醇100ml溶解，加入适量水，搅拌；加入100ml(100mM)磷酸钾缓冲溶液，甲酸钠调节pH为8.5，加入NAD 0.3g(3g/L)，加入酶ES-IRED-101 0.5g(5g/L，市购)和酶N4350.5g(5g/L，市购)，搅拌反应；反应结束后加入甲醇，过滤，滤液浓缩至干，粗品柱层析纯化得到粗品，经乙酸乙酯结晶得到精制品，ee值97％。
实施例4
向反应瓶中加入(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯186g(5mol/L)，加入尿嘧啶56g(5mol/L)用甲醇100ml溶解，加入适量水，搅拌；加入100ml(100mM)磷酸钾缓冲溶液，甲酸钠调节pH为7.0，加入NAD 0.3g(3g/L)，加入酶ES-IRED-101 0.5g(5g/L，市购)和酶N4350.5g(5g/L，市购)，搅拌反应；反应结束后加入甲醇，过滤，滤液浓缩至干，粗品柱层析纯化得到粗品，经乙酸乙酯结晶得到精制品，ee值95％。

Claims (5)

1.一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线为：
Figure FDA0002300856670000011
以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯和尿嘧啶为原料，在混合酶的作用下一步生成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
2.根据权利要求1所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤如下：
(1)将(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯与尿嘧啶加入反应瓶中，加入有机溶剂溶解，加入适量水，保持反应均相；
(2)调节pH至2～11，加入混合酶和辅酶NAD,搅拌，其中混合酶至少包含一种水解酶和一种还原酶；
(3)加入有机溶剂稀释，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干；
(4)有机溶剂结晶纯化得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。
3.根据权利要求2所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述水解酶为N435，还原酶为ES-IRED-101。
4.根据权利要求2所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述反应体系pH为7.0～8.5。
5.根据权利要求2所述的一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：所述(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯的反应浓度为1～5mol/L，尿嘧啶的反应浓度为1～5mol/L。
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