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一种血清蛋白hfrep1在类风湿性关节炎疾病状态诊断中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种血清蛋白HFREP1在类风湿性关节炎疾病状态诊断中的应用。根据欧洲抗风湿病联盟推荐的类风湿关节炎疾病活动性评分系统DAS28，RA的疾病状态被分为活动期和缓解期。但是，DAS28评分系统是一套主观评分系统，对医生的经验要求较高。本发明发明，血清蛋白HFREP1在诊断区分类风湿关节炎活动期和缓解期方面具有极高的诊断价值，诊断准确度高，比现有DAS28评分系统客观、易于操作，可以用于制备成诊断区分类风湿关节炎活动期和缓解期的诊断试剂盒。

Description

一种血清蛋白HFREP1在类风湿性关节炎疾病状态诊断中的 应用
技术领域
本发明属于疾病检测诊断领域，涉及生物标志物在疾病诊断方面的应用，具体涉及一种血清蛋白HFREP1在类风湿性关节炎疾病状态诊断中的应用。
背景技术
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病。我国发病率为0.2％-0.4％，以女性多发。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。目前RA的诊断参考美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)。EULAR推荐了RA疾病活动性评分系统(disease activity score in 28joints，DAS28)。根据该评分系统，RA的疾病状态被分为活动期、缓解期。
但是，DAS28评分系统是一套主观评分系统，对医生的经验要求较高。
为了提高RA疾病状态诊断的客观性，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种血清蛋白HFREP1在类风湿性关节炎疾病状态诊断中的应用。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种血清蛋白HFREP1在制备诊断类风湿性关节炎疾病状态的试剂或试剂盒中的应用，所述类风湿性关节炎疾病状态指活动期和缓解期。
在测试集中，血清蛋白HFREP1诊断区分类风湿性关节炎缓解期与活动期患者的ROC曲线下面积AUC高达0.9843，灵敏度为0.9412，特异性为0.9667；在验证集中，血清蛋白HFREP1诊断区分类风湿性关节炎缓解期与活动期患者的准确度高达97.62％。由此可见，血清蛋白HFREP1在诊断区分类风湿关节炎活动期和缓解期方面具有极高的诊断价值，诊断准确度高，比现有DAS28评分系统客观、易于操作，可以将血清蛋白HFREP1用于制备成诊断区分类风湿关节炎活动期和缓解期的诊断试剂盒。
附图说明
图1为测试集中HFREP1诊断区分类风湿关节炎缓解期患者和活动期患者的ROC曲线；
图2为验证集中HFREP1诊断区分类风湿关节炎缓解期患者和活动期患者的样本分布图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：HFREP1诊断区分类风湿关节炎缓解期患者和活动期患者的诊断效能
一、实验样本和试剂
测试集样本：收集江苏省中医院34例类风湿关节炎缓解期患者和30例类风湿关节炎活动期患者，缓解期患者和活动期患者的年龄、性别和体重指数匹配无显著差异；
验证集样本：收集江苏省人民医院26例类风湿关节炎缓解期患者和16例类风湿关节炎活动期患者，缓解期患者和活动期患者的年龄、性别和体重指数匹配无显著差异。
类风湿关节炎缓解期与活动期患者的入组标准如下：
参照2010年ACR和EULAR联合颁布的类风湿关节炎诊断标准：
Figure BDA0002327621350000021
注：每一部分选取最高分。如一个患者有5个小关节和4个大关节受累，则得3分。四个部分所得分数之和≥6分，则确诊为RA。受累关节数不包括远端指间关节、第一腕掌关节及第一跖趾关节；中、大关节：双肩关节、双肘关节、双髋关节、双膝关节及双踝关节。小关节：除中、大关节外，且不包括远端指间关节、第一腕掌关节及第一跖趾关节的其余关节。低滴度定义为超过正常上限，但不高于3倍正常上限。高滴度定义为超过3倍正常上限。
类风湿性关节炎活动期判断标准(采用28个关节炎的疾病活动度(diseaseactivity score，DAS28)：DAS28＜2.6为疾病缓解期；DAS28＞2.6为疾病活动期。
排除标准：①不符合类风湿关节炎病症诊断标准及RA活动期相关诊断标准。②长时间服用西药或者其他药物进行治疗而且不可以停用者。③重叠其他风湿病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重骨关节炎等。④伴有严重畸形疾病或者丧失劳动力者。⑤患者合并有严重心肺功能或者肝脏、肾脏以及造血系统等疾病者。⑥孕妇或者正处于哺乳期的妇女。⑦受试者本人或者家属不愿意参加临床试验者。⑧患有精神疾病不能够正常沟通者。
病例剔除标准:①对于依从性差的受试者；②病例入组后未按照医嘱服用研究药物者；③病例入组后无任何可评价数据者。
病例脱落标准:①发生严重不良事件、并发症不宜继续接受实验者；②实验过程中自行退出或失访者。控制受试者队列脱失<10％。
主要实验试剂：
HFREP1 ELISA试剂盒购买于RayBiotech.,Inc.
二、实验方法
1、血清样本的采集及储存
采集患者清晨空腹外周血并将其置于不含抗凝剂的试管内，在室温下自然凝集30-60min，待血液凝固，以2000rpm速度离心10min，小心吸取上层清亮血清液体于无菌冻干管中，标记后放入-80℃冰箱储存备用。
2、ELISA测定血清中目标蛋白的含量
严格按照ELISA试剂盒流程操作测定血清中HFREP1的含量。
3、数据处理方法
建立测试集中目标蛋白的ROC曲线，计算曲线下面积(AUC)及95％可信区间。运用Logistic回归建立回归方程，产生一组新变量logit[P]，经过logit[P]＝Ln[p/(1-p)]转换，得预测概率p，对该新变量进行ROC曲线分析。验证集中，以ROC曲线得到的最佳cut-off值为阈值计算目标蛋白对于类风湿性关节炎疾病状态的诊断准确度。
三、实验结果
1、目标蛋白在类风湿性关节炎疾病状态的丰度差异
在训练集中，与类风湿关节炎缓解期患者相比，活动期患者血清HFREP1的绝对含量显著上调，测定结果如下表所示。
组别 HFREP1含量(μg/mL)
类风湿性关节炎活动期患者 10.31±16.47
类风湿性关节炎缓解期患者 0.60±0.42
2、目标蛋白诊断区分类风湿性关节炎活动期与缓解期患者的ROC曲线
ROC曲线评价法的原理：
诊断试验的基本评价指标有敏感度、特异性等，综合评价指标有Youden指数、ROC、AUC等。对于诊断试验的评价，首先需要通过金标准知道待测样本的真实组别。对于按金标准确定的组别，相当于本项目的类风湿性关节炎活动期与缓解期患者，采用诊断试验检测的结果可以分为如下情况：
阳性(True Positive,TP)；诊断试验检测为阳性(与金标准结果一致)；
阴性(True Negative,TN)；诊断试验检测为阴性(与金标准结果一致)；
假阳性(False Positive,FP)：诊断试验检测为阳性(与金标准结果不一致)；
假阴性(False Negative,FN)：诊断试验检测为阴性(与金标准结果不一致)。
可以用下表表示：
Figure BDA0002327621350000041
诊断试验的敏感度＝A/(A+C)；诊断试验的特异性＝D/(B+D)。通过敏感度和特异性可以得出诊断试验相对于金标准的诊断灵敏程度和特异程度。敏感度高代表将类风湿性关节炎缓解期诊断为阴性的个数少，漏诊率低；特异性高代表将类风湿性关节炎活动期诊断为阳性的个数少，误诊率低。
ROC曲线正是基于上述敏感度和特异性绘制出的曲线。以诊断试验中可能的诊断界值作为诊断点，根据上述表格计算出相应的敏感度和特异性。然后，以敏感度为纵坐标，1-特异性为横坐标，将各诊断点时各点的敏感度和特异性点在坐标图中标出，连接坐标点得到平滑曲线，该曲线即为ROC曲线。诊断点设置的越多越密，得到的ROC曲线就越平滑。
ROC曲线是以每一个检测结果作为可能的诊断界值，其曲线下面积AUC的大小表明了诊断试验准确度的大小。ROC曲线下面积AUC作为诊断试验真实性评价的固有准确度指标已被普遍认可，AUC为0.5时，即无诊断意义；AUC在0.5～0.7时，表示诊断准确率较低；AUC在0.7～0.9时，表示诊断准确性中等；AUC＞0.9时，表示诊断有较高的准确性。
HFREP1诊断区分类风湿性关节炎缓解期与活动期患者
以训练集样本中HFREP1蛋白(X)的含量作为自变量，以组别(即类风湿性关节炎缓解期与活动期患者)作为应变量，对目标蛋白在类风湿性关节炎缓解期与活动期患者血清样本中的含量进行二元逻辑回归，得到二元逻辑回归方程：Ln[p/(1-p)]＝3.160X-4.809；再将各血清样本中目标蛋白的绝对含量代入该二元逻辑回归方程，即可得到各个血清样本的回归预测概率p，以可能的回归预测概率p作为诊断点，计算灵敏度和特异性，据此绘制ROC曲线(如图1所示)，AUC为0.9843，灵敏度为0.9412，特异性为0.9667。根据ROC曲线的坐标计算维登指数＝特异性+灵敏度-1，维登指数最大值时对应的预测概率p值为能进行诊断区分类风湿性关节炎缓解期VS活动期患者的最佳cut-off值0.511。
4、验证目标蛋白诊断类风湿性关节炎缓解期VS活动期患者的准确度
在验证集中，以HFREP1区分类风湿性关节炎缓解期VS活动期患者的最佳cut-off值为诊断阈值对类风湿性关节炎缓解期VS活动期患者的血清样本进行预测，以预测正确的样本数除以总样本数(26+16＝42)即为该目标蛋白区分类风湿性关节炎缓解期VS活动期患者的准确度。HFREP1诊断区分类风湿性关节炎缓解期VS活动期患者的准确度为97.62％。样本分布图如图2所示。
综上可见，血清蛋白HFREP1在诊断区分类风湿关节炎活动期和缓解期方面具有极高的诊断价值，诊断准确度高，比现有DAS28评分系统客观、易于操作，可以将血清蛋白HFREP1用于制备成诊断区分类风湿关节炎活动期和缓解期的诊断试剂盒。
实施例2：诊断区分类风湿关节炎活动期和缓解期的试剂盒
一种用于诊断区分类风湿关节炎活动期和缓解期的试剂盒，其中包括检测血清蛋白HFREP1含量的ELISA试剂。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (1)

1.一种血清蛋白HFREP1在制备诊断类风湿性关节炎疾病状态的试剂或试剂盒中的应用，所述类风湿性关节炎疾病状态指活动期和缓解期。
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