CN112037931B

CN112037931B - 在疑似原发性醛固酮增多症中应用的醛固酮增多预测体系

Info

Publication number: CN112037931B
Application number: CN202010678528.XA
Authority: CN
Inventors: 李南方; 王梦卉; 骆秦; 张德莲; 姚晓光; 洪静; 胡君丽; 蒋文; 张玮玮; 彩丽
Original assignee: Peoples Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region
Current assignee: Peoples Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region
Priority date: 2020-07-15
Filing date: 2020-07-15
Publication date: 2023-10-20
Anticipated expiration: 2040-07-15
Also published as: CN112037931A

Abstract

本发明提供在疑似原发性醛固酮增多症中应用的醛固酮增多预测体系，通过采用设定相应预测模块的CPS1测定单元(1)或CPS2测定单元(2)，通过相应的评分、赋值获得最佳的预测评分切割值，并设定相应的阈值进行初诊及阳性预测判定，对确诊试验阳性的最低标准有接近80％的阳性预测价值，诊断或排除诊断的准确性超过80％；对PA阳性筛检患者，CPS1及CPS2对盐水后PAC值≥5的阳性预测率分别是84.8％及88.4％。对于初步筛查阳性患者，CPS1及CPS2在验证集中测试与金标准诊断一致性无差异，准确性均超过80％。该预测系统成本显著低于现有技术，适合在基层医院或门诊开展，准确性高，推广范围大，实用性更强。

Description

在疑似原发性醛固酮增多症中应用的醛固酮增多预测体系

技术领域

本发明涉及醛固酮预测体系及其应用的技术领域，具体的涉及醛固酮增多预测体系及其在疑似原发性醛固酮增多症应用的技术领域。

背景技术

高血压是最常见的慢性非传染性疾病，是全球疾病负担最重的疾病，是心脑血管疾病的首位危险因素，也是中国面临的重要公共卫生问题。据2018年《中国心血管病报告》，目前已知患病粗率为27.9％，高血压直接经济负担约占中国卫生总费用的6.5％以上。根据中国高血压调查(CHS2012-2015)显示，中国≥18岁成人高血压的治疗率和控制率分别为45.8％和16.0％，结果不容乐观。然而，高血压专科在筛检继发性高血压的前提下指定降压方案，高血压的治疗率及控制率可明显提高。

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism,PA)是由肾上腺皮质病变导致的醛固酮分泌增多所致水、钠潴留及容量扩张继发血压升高，激素特征为血浆肾素活性(PRA)受到抑制而血浆醛固酮水平(PAC)被激活，属于不依赖肾素-血管紧张素的盐皮质激素过多症，是目前最常见的内分泌性继发性高血压，占高血压患者的10％以上，由于体内PAC升高可造成血管及心肌的胶原化、硬化及纤维化，此病心脑血管疾病发病较早。此病在临床症状与体征上与原发性高血压几乎无差异，不易被识别，然而，若能进行高血压专科筛检，不仅可明确诊断，部分通过特殊治疗方法还可达到治愈效果，也是目前少有的临床可治愈性高血压的典型代表。

在我国，高血压专科往往设置在三级医院。根据目前我国医疗体制，不是所有的基层医院就诊高血压患者均可以享受医保转往高血压专科进行PA的排查，需要逐层转诊。因此，为了让更多的PA患者能够就诊高血压专科规范筛查及施治，提高继发性高血压筛检率、高血压治愈率以及减轻国家医保负担，本发明研究出针对此病并符合国家医疗政策的一整套从基层向专科转诊的用于临床预测PA的评分体系(PA-CPSs)。

据我们所知，目前国内尚无使用PA-CPSs筛查PA的文献报道。在国内，并不是所有的三级甲等医院均可筛检此病，筛查PA不仅需要内分泌检测技术，更重要的是，为保证结果证实可靠，在筛检过程中患者的饮食、体位、服药要求及测试时间均有严格要求。

发明内容

针对现有技术中尚未记载有关在原发性醛固酮增多症中应用醛固酮增多预测体系及其的技术现状，且临床过程中血浆肾素活性(PRA)及血浆醛固酮水平(PAC)检测要求较高，本发明旨在提供一种醛固酮增多预测体系及其在原发性醛固酮增多症中的应用。本发明通过采用设定相应检测模块的CPS1测定单元(1)或CPS2测定单元(2)，通过相应的评分、赋值获得最佳的预测评分切割值，并设定相应的阈值进行初诊及阳性预测判定，利用该体系能够准确的进行醛固酮增多预测，对于原发性醛固酮增多症确诊应用技术领域具有广泛的应用价值。

本发明提供一种醛固酮增多预测体系，该体系包括：CPS1测定单元(1)或CPS2测定单元(2)。

优选的，所述CPS1测定单元(1)包括：性别测定模块、血钾水平测定模块、血钠水平测定模块、肾上腺CT影像水平测定模块及血清钙磷乘积水平测定模块。

优选的，所述CPS2测定单元(2)包括：性别测定模块、血钾水平测定模块、血钠水平测定模块、肾上腺CT影像水平测定模块、血清钙磷乘积水平测定模块、坐位血浆肾素活性水平测定模块、坐位血浆醛固酮浓度水平测定模块。

本发明中，性别测定模块实际上就是通过性别判定结果得出相应分值：性别判定为女性时赋分值为1，男性不赋分。

本发明中，血钾水平测定模块实际上就是通过血钾水平测定结果得出相应分值：血钾水平测定采用ISE法测定，血钾水平<3.0mmol/L则赋分值为3，血钾水平3.0-3.5mmol/L则赋分值为2，血钾水平3.5-3.8mmol/L则赋分值为1，血钾水平≥3.8mmol/L则赋分值为0；

本发明中，血钠水平测定模块实际上就是通过血钠水平测定结果得出相应分值：血钠水平测定采用ISE法测定，血钠水平≥145mmol/L，则赋分值为1。

本发明中，肾上腺CT影像水平测定模块实际上就是通过肾上腺CT影像测定结果得出相应分值：肾上腺CT影像采用常规CT扫描测定，肾上腺低密度结节，则赋分值为3；肾上腺增粗，则赋分值为2；正常肾上腺CT影像，则赋分值为0。

本发明中，血清钙磷乘积水平测定模块实际上就是通过血清钙磷乘积水平测定结果得出相应分值：血清钙磷乘积测定采用血清钙磷乘积＝[(血清钙，mmol/L)×4)×(血清磷,mmol/L)×3.1)]测定获得，血清钙磷乘积<35(mg/dL)，则赋分值为2。

本发明中，坐位血浆肾素活性水平测定模块实际上就是通过坐位血浆肾素活性水平测定结果得出相应分值：坐位血浆肾素活性测定采用肾素试剂盒测定获得，坐位血浆肾素活性<1.0ng/mL/h，则赋分值为8。

本发明中，坐位血浆醛固酮浓度水平测定模块实际上就是通过坐位血浆醛固酮浓度水平测定结果得出相应分值：坐位血浆醛固酮浓度测定采用醛固酮试剂盒测定获得，坐位血浆醛固酮浓度≥15.0ng/dL，则赋分值为7。

优选的，CPS1测定单元(1)评分最大值为10分，CPS2测定单元(2)评分最大值为25分。

优选的，根据受试者工作特征(ROC)曲线，在训练集中获得临床预测评分的最佳切割值。

优选的，CPS1＜2患者不考虑PA，不需要转诊，所有CPS1≥9的患者需要进一步进入系统化诊疗。

优选的，CPS2＜8的患者不用进一步筛查，而CPS2≥23的患者应该进行此病的专科诊治。

优选的，CPS1>4可以预测PA的初筛标准的最低界限；

优选的，CPS2＞13可预测PA确诊的阳性预测价值最低标准。

进一步的，本发明具体的还提供一种醛固酮增多预测体系在原发性醛固酮增多症中的应用。

所述的醛固酮增多预测体系在原发性醛固酮增多症中的应用，适应人群年龄为18-79岁。

所述的醛固酮增多预测体系在原发性醛固酮增多症中的应用，测试期间不能补充任何含有钾、钠、钙等矿物质的药物或食物。

所述的醛固酮增多预测体系在原发性醛固酮增多症中的应用，患者估算的肾小球滤过率(eGFR)应该≥60ml/min/1.73m²，eGFR＝186×(血肌酐)^-1.154×(年龄)^-0.203×(女性需要×0.742)；

所述的醛固酮增多预测体系在原发性醛固酮增多症中的应用，CPS2涉及测定PRA及PAC，需要特别规范测定体位为坐位(北京时间10：30)半小时后(北京时间11：00)取肘静脉血，抽取2管，冰浴储存送至实验室。

由于PA-CPSs是根据典型PA患者(post-SIT PAC≥10)及非PA患者特征学差异构建的，因此，PA-CPSs包含了PA患者最典型的临床特征，例如：女性多见，低钾血症、高钠血症，低钙磷乘积以及肾上腺CT可能出现的低密度结节或增粗的异常影像，这些项目在部分一级医院以及全部的二级医院均已开展，患者在县级医院可完善上述指标的测定；由于PA是来源于肾上腺PAC过多分泌，负反馈调节PRA降低，因此PRA及PAC的测定对定诊至关重要，在PA-CPSs中，权重较大，赋分也较多，但只有部分三级医院能够测定。

部分医院可做内分泌检测：PRA及PAC，但没有筛检此病的具体流程，创建了2套PA-CPSs，主要目的是促进专科诊断特殊疾病经验向全科转化应用，为了提高基层医生对部分常见高血压专科疾病的认识，提高他们参与这种可治愈性继发性高血压的筛检意识，有的放矢地检查及治疗并节省医保资源，主张推行首先在基层医院使用简短易行的PA-CPSs筛检可疑患者，转诊至高血压专科按照国际PA筛查指南规范诊疗的医疗行为，并PA-CPS能够在实践中应用及推广。

通过实施本发明提供上述具体技术方案，实施本发明内容，可以达到以下有益效果：

(1)本发明提供的醛固酮增多预测体系，预测结果准确，CPS1>4时，可预测55％的患者符合ARR≥20的筛检标准，正确分组的能力可超过60％；而CPS2＞13对ARR≥20有90％的阳性预测价值，对确诊试验阳性的最低标准(post-SIT PAC≥5)有接近80％的阳性预测价值，诊断或排除诊断的准确性超过80％；此外，在PA阳性筛检(ARR≥20)患者中，CPS1及CPS2对盐水后PAC值≥5的阳性预测率分别是84.8％及88.4％。特别是对于初步筛查阳性患者,若CPS1>4且CPS2>13预测PA的阳性率超过85％。CPS1及CPS2在验证集中测试与金标准诊断一致性无差异(p>0.05)，准确性均超过80％。利用该体系能够准确的进行醛固酮增多预测，对于原发性醛固酮增多症确诊应用技术领域具有广泛的应用价值。

(2)本发明提供的醛固酮增多预测体系费用低廉，CPS1测定单元总共费用247元，CPS2测定单元总费用389元，可作为基层医院PA的初筛指标，推广范围大，实用性更强。

附图说明

图1所示为醛固酮增多预测体系应用方法。

图2所示为临床预测评分(CPS1及CPS2)的ROC曲线图。

图3所示为临床预测原发性醛固酮增多症评分(CPS1、CPS2)的矫正图，图中，A所示为CPS1的矫正图，B所示为CPS1的矫正图。

具体实施方式

下面，举实施例说明本发明，但是，本发明并不限于下述的实施例。本发明中选用的所有原辅材料，本发明中涉及到的％都为重量百分比，除非特别指出除外。

本发明实施例中采用如下试剂及仪器：

采用的试剂：浓盐酸、8-羟基喹啉、邻甲酚酞络合酮、吐温-20.、去离子水、二乙胺、碳酸钙、稀盐酸、醋酸铵溶、0.3％钼酸铵、3％硫酸溶液、12％维生素C溶液、50％吐温-20甲醇溶液、0.04mg/ml磷标准应用液、Tris-HCl缓冲液(pH7.4)、6.0mmol/LKCl标准液、胆红素标准液(上海生物制品研究所提供)、肾素试剂盒来自北京北方生物技术研究、醛固酮试剂盒来自美国Beckman公司

采用的仪器：日立7600全自动生化分析仪、-70℃冰箱(SANYO)电子天平、台式离心机、GC-1500γ放射免疫计数器。

实施例一：一种醛固酮增多预测体系

优选的，CPS1>4可以预测PA的初筛标准的最低界限；

优选的，CPS2＞13可预测PA确诊的阳性预测价值最低标准。

实施例二：醛固酮增多预测体系在原发性醛固酮增多症中的应用

本发明具体的还提供一种醛固酮增多预测体系在原发性醛固酮增多症中的应用。

所述的醛固酮增多预测体系在原发性醛固酮增多症中的应用，患者估算的肾小球滤过率(eGFR)应该≥60ml/min/1.73m²，eGFR＝186×(血肌酐)^-1.154×(年龄)^-0.203×(女性需要×0.742)。

实施例三：创建醛固酮增多预测体系

(一)、筛选预测因子：

在进行PA筛检且资料完整的980例高血压患者，其中135例明确诊断为PA，216例疑似患者以及543例非PA患者。在764(143例确诊，621例排除)例患者中，检测相应的性别测定模块、血钾水平测定模块、血钠水平测定模块、肾上腺CT影像水平测定模块及血清钙磷乘积水平测定模块相应数值构成CPS1测定单元(1)；或测定性别测定模块、血钾水平测定模块、血钠水平测定模块、肾上腺CT影像水平测定模块、血清钙磷乘积水平测定模块、坐位血浆肾素活性水平测定模块、坐位血浆醛固酮浓度水平测定模块的相应数值构成CPS2测定单元(2)，其中：

性别测定模块实际上就是通过性别判定结果得出相应分值：性别判定为女性时赋分值为1，男性不赋分。血钾水平测定模块实际上就是通过血钾水平测定结果得出相应分值：血钾水平测定采用ISE法进行测定，血钾水平<3.0mmol/L则赋分值为3，血钾水平3.0-3.5mmol/L则赋分值为2，血钾水平3.5-3.8mmol/L则赋分值为1，血钾水平≥3.8mmol/L则赋分值为0；血钠水平测定模块实际上就是通过血钠水平测定结果得出相应分值：血钠水平测定采用ISE法进行测定，血钠水平≥145mmol/L，则赋分值为1。肾上腺CT影像水平测定模块实际上就是通过肾上腺CT影像测定结果得出相应分值：肾上腺CT影像水平测定采用常规CT扫描检测，肾上腺低密度结节，则赋分值为3；肾上腺增粗，则赋分值为2；正常肾上腺CT影像，则赋分值为0。血清钙磷乘积水平测定模块实际上就是通过血清钙磷乘积水平测定结果得出相应分值：血清钙磷乘积测定采用血清钙磷乘积＝[(血清钙，mmol/L)×4)×(血清磷,mmol/L)×3.1)]测定获得，血清钙磷乘积<35(mg/dL)，则赋分值为2。坐位血浆肾素活性水平测定模块实际上就是通过坐位血浆肾素活性水平测定结果得出相应分值：坐位血浆肾素活性测定采用肾素试剂盒测定，坐位血浆肾素活性<1.0ng/mL/h，则赋分值为8。坐位血浆醛固酮浓度水平测定模块实际上就是通过坐位血浆醛固酮浓度水平测定结果得出相应分值：坐位血浆醛固酮浓度测定采用醛固酮试剂盒，坐位血浆醛固酮浓度≥15.0ng/dL，则赋分值为7。对于所获分值进行加和。根据留一法交叉验证法对预测值的准确性进行验证，第一套预测因子准确性为70.0％，第二套预测值的准确性为85.6％。根据判别分析结果得到各个预测因子的系数。

(二)、构建评分标准：

1.评分标准

将764例患者随机分为训练集(504例，占70％)及验证集(260，占30％)，两组患者各项基础资料无差异。在训练集中，根据已在全集中获得的个指标系数，也就是预测此病每个指标的权重来进行对每个预测因子赋分，赋分结果如下表1所示：

表1：原发性醛固酮增多症的临床预测评分体系的建立

注：如果不能检测PRA及PAC，可使用临床预测评分1；*血清钙磷乘积＝[(血清钙，mmol/L)×4)×(血清磷,mmol/L)×3.1)],(单位mg/dL)²

2.最佳预测切割值：根据受试者工作特征(ROC)曲线，如附图2所示，在训练集中获得临床预测评分的最佳切割值如表2所示。

表2：训练集患者临床预测评分(CPS1、CPS2)的最佳预测切割值

实施例四：醛固酮增多预测体系验证

醛固酮预测体系评分与金标准的诊断一致性：在验证集中(260例患者)，使用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估诊断一致性，提示CPS1及CPS2在验证集中测试与金标准诊断一致性无差异(p>0.05)，准确性均超过80％，结果如下附图3所示。

实施例五：醛固酮增多预测体系的实际应用

(一)选择不同的临床预测评分值筛检PA的阳性、阴性预测价值不同，结果如表3所示。

表3：临床预测评分(CPS1、CPS2)值筛检原发性醛固酮增多症的阳性、阴性预测价值

结果解释：96.6％的CPS1＜2患者不考虑PA，不需要转诊，所有CPS1≥9的患者都高度怀疑PA，需要进一步进入系统化诊疗；在有检测PRA及PAC的医院，但可能缺乏此病的筛查流程，所有CPS2＜8的患者不用进一步筛查，而CPS2≥23的患者应该进行此病的专科诊治。

(二)PA-CPSs给高血压专科或内分泌专科对于疑似PA诊断的相关提示：

表4：评估临床预测评分(CPS1、CPS2)值在不同筛检标准及确诊标准的诊断效能

结果解释：坐位ARR是目前国内外使用的公认的、最可靠的筛检指标，SIT后测量血浆PAC浓度(post-SIT PAC)是目前使用最广泛的确诊试验标准，但心衰、重度低钾血症患者是此项定诊试验的禁忌征，而且不同中心筛检及确诊标准各异，指南推荐标准为ARR≥20，ARR≥30及ARR≥40均可作为初步筛查标准，CPS1(仅用5个临床容易获得的指标构建的评分)>4时，可预测55％的患者符合ARR≥20的筛检标准，正确分组的能力可超过60％；而CPS2＞13对ARR≥20有90％的阳性预测价值，对确诊试验阳性的最低标准(post-SIT PAC≥5)有接近80％的阳性预测价值，诊断或排除诊断的准确性超过80％；此外，在PA阳性筛检(ARR≥20)患者中，CPS1及CPS2对盐水后PAC值≥5的阳性预测率分别是84.8％及88.4％。特别是对于初步筛查阳性患者，若CPS1>4且CPS2>13预测PA的阳性率超过85％。

通过上述实施例实施本发明提供的醛固酮增多预测体系，预测结果准确，CPS1>4时，可预测55％的患者符合ARR≥20的筛检标准，正确分组的能力可超过60％；而CPS2＞13对ARR≥20有90％的阳性预测价值，对确诊试验阳性的最低标准(post-SIT PAC≥5)有接近80％的阳性预测价值，诊断或排除诊断的准确性超过80％；此外，在PA阳性筛检(ARR≥20)患者中，CPS1及CPS2对盐水后PAC值≥5的阳性预测率分别是84.8％及88.4％。特别是对于初步筛查阳性患者,若CPS1>4且CPS2>13预测PA的阳性率超过85％。CPS1及CPS2在验证集中测试与金标准诊断一致性无差异(p>0.05)，准确性均超过80％。利用该体系能够准确的进行醛固酮增多预测，对于原发性醛固酮增多症确诊应用技术领域具有广泛的应用价值。

同时，采用本发明提供的醛固酮增多预测体系费用低廉，CPS1测定单元总共费用247元，CPS2测定单元总费用389元，与现有的原发性醛固酮增多症诊断方法总共费用相比显著降低，推广范围大，实用性更强。

上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所延伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims

1.一种醛固酮增多预测体系，其特征在于，该体系包括：CPS1测定单元(1)或CPS2测定单元(2)；

所述CPS1测定单元(1)包括：性别测定模块、血钾水平测定模块、血钠水平测定模块、肾上腺CT影像水平测定模块及血清钙磷乘积水平测定模块；

所述CPS2测定单元(2)包括：性别测定模块、血钾水平测定模块、血钠水平测定模块、肾上腺CT影像水平测定模块、血清钙磷乘积水平测定模块、坐位血浆肾素活性水平测定模块、坐位血浆醛固酮浓度水平测定模块；

所述性别测定模块通过性别判定果得出相应分值：性别判定为女性时赋分值为1，男性不赋分；

所述血钾水平测定模块通过血钾水平测定结果得出相应分值：血钾水平测定采用ISE法测定，血钾水平<3.0mmol/L则赋分值为3，血钾水平3.0-3.5mmol/L则赋分值为2，血钾水平3.5-3.8mmol/L则赋分值为1，血钾水平≥3.8mmol/L则赋分值为0；

所述血钠水平测定模块通过血钠水平测定结果得出相应分值：血钠水平测定采用ISE法测定，血钠水平≥145mmol/L，则赋分值为1；

所述肾上腺CT影像水平测定模块通过肾上腺CT影像测定结果得出相应分值：肾上腺CT影像采用常规CT扫描测定，肾上腺低密度结节，则赋分值为3；肾上腺增粗，则赋分值为2；正常肾上腺CT影像，则赋分值为0；

所述血清钙磷乘积水平测定模块通过血清钙磷乘积水平测定结果得出相应分值：血清钙磷乘积测定采用血清钙磷乘积＝[(血清钙，mmol/L)×4)×(血清磷,mmol/L)×3.1)]测定获得，血清钙磷乘积<35(mg/dL)，则赋分值为2；

所述坐位血浆肾素活性水平测定模块通过坐位血浆肾素活性水平测定结果得出相应分值：坐位血浆肾素活性测定采用肾素试剂盒测定获得，坐位血浆肾素活性<1.0ng/mL/h，则赋分值为8；

所述坐位血浆醛固酮浓度水平测定模块通过坐位血浆醛固酮浓度水平测定结果得出相应分值：坐位血浆醛固酮浓度测定采用醛固酮试剂盒测定获得，坐位血浆醛固酮浓度≥15.0ng/dL，则赋分值为7；

CPS1测定单元(1)评分最大值为10分，CPS2测定单元(2)评分最大值为25分；

根据受试者工作特征曲线，在训练集中获得临床预测评分的最佳切割值；

CPS1＜2患者不考虑PA，不需要转诊，所有CPS1≥9的患者需要进一步进入系统化诊疗；

CPS2＜8的患者不用进一步筛查，而CPS2≥23的患者应该进行此病的专科诊治；

CPS1>4可以预测PA的初筛标准的最低界限；CPS2＞13可预测PA确诊的阳性预测价值最低标准。