CN110871039A - 耐盐的阴离子交换介质 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了阴离子交换多孔介质，例如多孔膜，其包括多孔载体和布置在其上的交联的阳离子聚合物涂层，其中交联的阳离子聚合物涂层的阳离子聚合物包含聚合的单体(A)和聚合的单体(B)，其中A和B如本文中定义。还公开了制备阴离子交换多孔介质和处理含有生物物质的流体的方法。

Description

耐盐的阴离子交换介质
技术领域
本发明涉及耐盐的阴离子交换介质。
背景技术
单克隆抗体(mAb)的生产及其纯化由于方法的高成本而持续成为问题。造成高成本的原因在于生物分子在分离过程中需要经历的若干纯化步骤。例如，纯化步骤之一是蛋白A亲和色谱法，其中葡萄球菌(Staphylococcal)蛋白A以高选择性结合亚类1、2和4的IgG分子，并且与作为药物分子的活性区域的Fab区的相互作用最小。随着生物技术市场的快速发展，这些纯化步骤的改进在以及时的空间和降低的成本将生物制剂推向市场方面变得越来越希望并且变得更有价值。
在蛋白质纯化期间，使用阴离子交换介质的精制步骤要求介质不仅对杂质具有选择性，而且还需要耐受具有高盐电导率(例如高达15mS/cm以上)的原料。
上述内容表明存在对阴离子交换介质的未满足的需求，所述离子交换介质不仅对杂质具有选择性，而且还耐受具有高盐电导率的原料。
发明内容
本发明提供了阴离子交换介质，例如阴离子交换多孔介质，例如珠粒、纤维和膜，其包含离子交换聚合物。所述阴离子交换介质具有耐受盐的性质和对蛋白质的高的动态结合能力(DBC)，例如在10CV/min流速下高达300mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)的DBC。
附图说明
图1示意性描绘了根据本发明的实施方案的多孔介质的制备。
图2示意性描绘了根据本发明的另一实施方案的多孔介质的制备。
图3描绘了聚(N-3-氨基丙基甲基丙烯酰胺-共-二甲基丙烯酰胺)的NMR光谱。
图4描绘了由注射根据本发明的实施方案的聚(N-3-氨基丙基甲基丙烯酰胺-共-N,N-二甲基丙烯酰胺)样品获得的三重检测洗脱曲线，其中1表示折射率(RI)，2表示粘度，3表示相对角激光散射(RALS)数据，和4表示log MW。
图5描绘了由注射根据本发明的实施方案的聚(N-3-氨基丙基甲基丙烯酰胺-共-N,N-二甲基丙烯酰胺)样品获得的MW分布图表的叠加图，其中1表示归一化重量分数(WF/dlog MW)，2表示累积重量分数，和3表示Mark-Houwink-Sakurada曲线图(log([η])与log(M)的关系)。
图6描绘了在不同盐浓度下由根据本发明的实施例1实施方案的由聚(N-3-氨基丙基甲基丙烯酰胺-共-N,N-二甲基丙烯酰胺)制备并且交联以含有伯氨基的多孔介质的BSA10％穿透DBC。
图7描绘了在不同盐浓度下根据本发明的实施例8和9的另一实施方案的由聚(二甲基氨基丙基丙烯酰胺-共-二甲基丙烯酰胺)制备并且交联以含有叔胺基并且随后用苯基缩水甘油醚季铵化的多孔介质的BSA10％穿透DBC。
图8描绘了图6中图示的介质的BSA 10％穿透DBC(实心黑色条)与STIC PA膜的穿透性能(灰色条)的关系。
图9描绘了根据本发明的实施例8和9的实施方案(实心黑色条)与商业上可得的NatriFlo HD-Q膜(灰色条和阴影线条)的介质的BSA 10％穿透DBC。
具体实施方式
本发明提供了阴离子交换多孔介质，例如膜，其包含多孔载体和布置在其上的交联的阳离子聚合物涂层，
其中交联的阳离子聚合物涂层的阳离子聚合物包含聚合的单体(A)和聚合的单体(B)，
其中单体(A)具有下式：
CH2＝C(R1)–C(＝O)–NH–(CH2)n–N’R2R3，
其中n为1-6，和
单体(B)具有下式：
CH2＝C(R4)–C(＝O)–NR5R6
其中
R1和R4独立地为H或C1-C6烷基，和
R2、R3、R5和R6独立地为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C烷氧基C1-C烷基或三苯基甲基。
在一个实施方案中，多孔介质为珠粒或纤维或多孔膜。
在介质的一个实施方案中，R1为C1-C6烷基，和R4为H。
本申请通篇的C1-C6烷基可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子；烷基可以为直链或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。
在本发明的一个实施方案中，R1为甲基。
在任意上述实施方案中，R2和R3为H，以及R5和R6独立地为C1-C6烷基。
在任意上述实施方案中，R2和R3为H，以及R5和R6为甲基。
在任意上述实施方案中，R2、R3、R5和R6独立地为H、甲基、苯基、甲氧基甲基或三苯基甲基。
在任意上述实施方案中，R2和R3为H，以及R5和R6独立地为甲基、苯基、甲氧基甲基或三苯基甲基。
在一个实施方案中，交联的阳离子聚合物包含两个不同的聚合的单体(A)和一种聚合的单体(B)。
在一个实施方案中，交联的阳离子聚合物包含两个不同的聚合的单体(A)和两个不同的聚合的单体(B)。
在一个实施方案中，交联的阳离子聚合物包含一种聚合的单体(A)和两个不同的聚合的单体(B)。
构成聚合物的单体的组合的实例包括以下：
-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺，
-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺，
-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和叔丁基丙烯酰胺，
-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和乙基丙烯酰胺，
-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和苯基丙烯酰胺，
-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N,N-二乙基丙烯酰胺，
-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N-(异丁氧基甲基)丙烯酰胺，
-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N-(三苯基甲基)丙烯酰胺，
-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺，
-N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺，
-N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺和叔丁基丙烯酰胺，
-N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺和苯基丙烯酰胺，
-N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺和N,N-二乙基丙烯酰胺，
-N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺和乙基丙烯酰胺，
-N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺和N-(异丁氧基甲基)甲基丙烯酰胺，
-N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺和N-(三苯基甲基)丙烯酰胺，和
-N-(2-氨基乙基)甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺。
本发明在实施方案中提供以下聚合物的一种或更多种：
-共聚物，其包含N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N-二甲基丙烯酰胺并且使用的伯胺结构部分交联在膜上。
-共聚物，其包含N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N-二甲基丙烯酰胺并且使用共聚物的伯胺结构部分偶联至膜，例如纤维素珠粒、琼脂糖珠粒或纤维介质，其中任意的介质可以是多孔的或非多孔的。
-共聚物，其包含氨基烷基甲基丙烯酰胺和N-二甲基丙烯酰胺并且使用共聚物的伯胺结构部分交联在膜上。
-三聚物，其包含N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N-二甲基丙烯酰胺和烷基丙烯酰胺例如N-叔丁基丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N,N-二乙基甲基丙烯酰胺、N-(异丁氧基甲基)甲基丙烯酰胺和N-(三苯基甲基)甲基丙烯酰胺并且使用共聚物的伯胺结构部分交联在膜上。
-三聚物，其包含N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N-二甲基丙烯酰胺和烷基丙烯酰胺例如N-叔丁基丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N-二乙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N,N-二乙基甲基丙烯酰胺、N-(异丁氧基甲基)甲基丙烯酰胺和N-(三苯基甲基)甲基丙烯酰胺并且使用三聚物的叔胺和伯胺结构部分交联在膜上。
本发明提供了耐盐的阴离子交换多孔介质，例如多孔膜，其可以有利地用于例如精制抗体、BSA清除、宿主细胞蛋白(HCP)清除、DNA清除和病毒载体纯化。
本发明提供了耐盐的阴离子交换多孔介质，例如膜，其中涂布在多孔载体上的共聚物或三聚物的耐盐性质有利地受到所述聚合物的氨基烷基丙烯酰胺结构部分影响。
本发明提供了包含N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺的共聚物。
本发明提供了通过叔胺结构部分交联在介质上的N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺的共聚物。
本发明提供了通过叔胺结构部分交联在介质上以形成季铵基团的N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺的共聚物。
本发明提供了涂布有N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺共聚物的多孔介质。
本发明提供了多孔介质，其涂布有N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺的共聚物并且进一步用任意以下环氧化物季铵化：异丙基缩水甘油醚、苯基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、乙基己基缩水甘油醚、缩水甘油基甲基醚、苄基缩水甘油醚、烷烃环氧化物或芳族环氧化物。
共聚物的分子量可以具有任意合适的范围，例如10-500kD、10-300kD、10-100kD或20-100kD，和优选20kD-50kD，其中分子量通过三元检测GPC测定。
共聚单体A和B可以为任意合适的摩尔比，例如分别为1:10-10:1、1:5-5:1或1:3-3:1。例如，当共聚单体A和B，特别是将N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N-二甲基丙烯酰胺用于形成交联在膜上的聚合物时，特别是用于改进色谱应用中的耐盐性的单体组合的范围为1:5摩尔比至5:1摩尔比的N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺:N-二甲基丙烯酰胺。当将任意的氨基烷基甲基丙烯酰胺和N-二甲基丙烯酰胺的共聚单体用于形成交联在膜上的聚合物时，影响色谱应用中的耐盐性的单体组合的范围包括1:5摩尔比至5:1摩尔比的N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺:N-二甲基丙烯酰胺。
当将包含N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N-二甲基丙烯酰胺和任意烷基丙烯酰胺例如N-叔丁基丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N-二乙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N-二乙基甲基丙烯酰胺、N-(异丁氧基甲基)甲基丙烯酰胺和N-(三苯基甲基)甲基丙烯酰胺的三元共聚单体用于在膜上形成交联涂层时，影响色谱应用中耐盐性，同时仍然允许有效回收蛋白质的单体组合的范围为1:4.75:0.25摩尔比至2:1:1摩尔比。
当将N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺的共聚物用于形成交联在用于蛋白质纯化膜上的聚合物时，赋予高耐盐性，而同时提供高达300mg/mL BSA的高的动态结合能力的聚合物浓度范围为1％-10％。
在实施方案中，产生最佳凝胶网络的N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺的共聚物的比例为5:1-1:5。
本发明还提供了用于生产耐盐的带正电荷的介质(例如多孔膜)的方法，包括：
(i)聚合包含至少一种单体(A)和至少一种单体(B)的混合物，以获得共聚物，
其中单体(A)具有下式：
CH2＝C(R1)–C(＝O)–NH–(CH2)n–NR2R3，
其中n为1-6，和
单体(B)具有下式：
CH2＝C(R4)–C(＝O)–NR5R6
其中R1和R4独立地为H或C1-C6烷基，和
R2、R3、R5和R6独立地为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C烷氧基C1-C烷基或三苯基甲基；
(ii)将在(i)中获得的共聚物和交联剂的溶液涂布在多孔载体上，以获得在多孔载体上的交联的共聚物涂层；和
(iii)通过与季铵化试剂反应，使存在于在(iii)中获得的共聚物涂层上的氨基的至少一部分季铵化。
可以使用合适的引发剂(自由基、阳离子或阴离子引发剂)进行单体的聚合，并且特别是采用自由基引发剂，例如热活化的自由基引发剂，如偶氮化合物、过硫酸盐、过氧化物、过酸、过乙酸酯/盐和有机金属化合物。自由基引发剂的实例包括AIBN、4,4-偶氮双(4-氰基戊酸)、1,1'-偶氮双(环己烷甲腈)、过氧化苯甲酰、2,2-双(叔丁基过氧基)丁烷、1,1-双(叔丁基过氧基)环己烷、过氧化二异丙苯、过氧苯甲酸叔丁酯、过氧苯甲酸叔戊酯和过硫酸钾。
根据实施方案，可以将涂料溶液旋涂在多孔载体介质，例如多孔载体膜上，滴涂在多孔膜上，喷涂在多孔载体膜上，狭缝式涂布(slot die coating)或浸涂在多孔载体膜上。
聚合物的优选实施方案包括聚(二甲基丙烯酰胺-共-聚丙烯酰氨基丙基胺)、聚(丙烯酰胺-共-聚丙烯酰氨基丙基胺)、聚(二甲基丙烯酰胺-共-氨基丙基甲基丙烯酰胺)、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、阳离子丙基丙烯酰胺和聚(氨基丙基甲基丙烯酰胺)。
在上述方法的实施方案中，交联剂为多官能试剂，即，其包含两个、三个或更多个基团，所述基团选自环氧化物、醛、卤化物和酯；例如，交联剂选自乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、甘油基三缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、二醇二甲磺酸酯或聚甲磺酸酯，例如乙二醇二甲磺酸酯、丙二醇二甲磺酸酯和甘油三甲磺酸酯、二醇二甲苯磺酸酯或三甲苯磺酸酯，例如乙二醇二甲苯磺酸酯、丙二醇二甲苯磺酸酯和甘油三甲苯磺酸酯、二醇二氯化物或三氯化物，例如乙二醇二氯化物、丙二醇二氯化物和甘油三氯化物及其任意的组合。
本发明在实施方案中提供了N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-二甲基丙烯酰胺、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺-共-氨基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺-共-氨基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺-共-N,N-二甲基丙烯酰胺)，其涂布在多孔高密度聚乙烯膜，聚醚砜膜，聚偏二氟乙烯膜，聚四氟乙烯膜，聚苯砜膜，聚苯硫醚膜，聚乙烯和聚丙烯膜，聚酯膜，熔喷(meltblown)聚酯膜，熔喷聚丙烯膜，纤维素膜，尼龙膜和聚氯乙烯/丙烯腈上并且与二环氧化物交联。
本发明还提供了处理含有希望的蛋白质和一种或更多种带负电荷的物类的流体的方法，该方法包括使流体与上述带正电荷的介质或膜接触，并且回收希望的蛋白质与降低的浓度的一种或更多种带负电荷的物类。
应当避免阴离子交换膜延长暴露至高的温度，例如温度>80℃超过20分钟。
在一个实施方案中，上述经处理的流体具有使得流体表现出高达30mS/cm以上的电导率的盐含量。
本发明的有利之处在于具有在高达150mmol氯化钠的盐浓度下的高的动态结合能力，高达200LMH的高的水流速，达1M NaOH的高稳定性，和可以采用1M NaOH洗涤再循环高达50次。
在上述方法的一个实施方案中，希望的蛋白质为单克隆抗体。在该方法的另一实施方案中，希望的蛋白质为生物物质。
本发明的优选用途为用于mAb中的精制步骤和病毒载体纯化以及用于从Micro E溶剂中去除痕量金属。
根据本发明的实施方案，多孔膜可以为纳米多孔膜，例如具有1nm-100nm的孔的膜；或微孔膜，例如具有直径为0.2μm-10μm的孔的膜。
其上提供有涂层的多孔载体可以是任意合适的材料，例如聚合物、金属或陶瓷，并且特别是聚合物，例如纤维聚合物如纤维素酯，例如乙酸纤维素和丙酸纤维素和纤维素混合酯如乙酸/丙酸纤维素，聚砜(PSU)，聚醚砜(PES)，聚苯醚(PPE)，聚亚苯基醚砜(PPES)，聚苯氧醚(PPO)，聚碳酸酯(PC)，二氮杂萘酮联苯聚芳醚砜酮(poly(phthalazinone ethersulfone ketone)，PPESK)，聚醚醚酮(PEEK)，聚醚酮酮(PEKK)，聚醚酰亚胺(PEI)及其共混物。多孔载体可以为平板片状，中空纤维，长丝，中空珠粒-或非中空珠粒，毡垫，织造或非织造基质或其任意合适的组合。
可以将根据本发明实施方案的多孔介质布置在壳体中，所述壳体包括至少一个入口和至少一个出口，并且在入口与出口之间限定至少一个流体流动路径，其中至少一个本发明的膜或包括至少一个本发明的膜的过滤器横跨流体流动路径，以提供过滤器装置或过滤器模块。在一个实施方案中，提供了一种过滤器装置，其包括：壳体，该壳体包括入口和第一出口，并且限定入口与第一出口之间的第一流体流动路径；和至少一个本发明的膜或包括至少一个本发明的膜的过滤器，将本发明的膜或包括至少一个本发明的膜的过滤器布置在壳体中横跨第一流体流动路径。
对于错流应用，在一个实施方案中，将至少一个本发明的多孔膜或包括至少一个本发明的膜的过滤器布置在壳体中，所述壳体包括至少一个入口和至少两个出口，并且至少限定在入口与第一出口之间第一流体流动路径，以及入口与第二出口之间的第二流体流动路径，其中本发明的膜或包括至少一个本发明的膜的过滤器横跨第一流体流动路径，以提供过滤器装置或过滤器模块。在一个示例性实施方案中，过滤器装置包含错流过滤器模块，壳体包括入口、第一出口和第二出口，所述第一出口包括浓缩物出口，所述第二出口包括渗透物出口，并且所述壳体限定入口与第一流体出口之间的第一流体流动路径以及入口与第二出口之间的第二流体流动路径，其中将至少一个本发明的膜或包括至少一个本发明的膜的过滤器横跨第一流体流动路径布置。
过滤器装置或模块可以是无菌的。可以使用任意合适形状并且提供入口和一个或更多个出口的壳体。
壳体可以由任何合适的刚性不渗透性材料制造，包括任意不渗透性热塑性材料，其与被处理的流体相容。例如，壳体可以由金属，如不锈钢或由聚合物，如透明或半透明聚合物，如丙烯酸、聚丙烯、聚苯乙烯或聚碳酸酯树脂制造。
以下实施例进一步阐释本发明，但当然不应被解释为以任何方式限制其范围。
实施例1
该实施例阐释根据本发明的实施方案的多孔膜的制备。
将N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(17.9g，100mM)与N,N-二甲基丙烯酰胺(4.96g，50mM)在去离子水(210g)中混合，脱气5分钟，然后添加过硫酸铵(0.514g，2.25mmol)，以获得溶液。通过使溶液的温度升高至60℃引发聚合，在该温度保持2小时。将聚合混合物冷却至室温，并且在5-8℃储存。
由10％储备聚合物溶液与0.85％表面活性剂和0.45％交联剂制备5.5％聚合物涂料溶液。将溶液的pH调节至10，并且将3微米HDPE多孔膜用该溶液浸涂。使经涂布的膜在室温交联过夜。
实施例2
该实施例阐释根据本发明的实施方案的共聚物聚(N-3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺-共-N,N-二甲基丙烯酰胺(PAPMA-DMAM)的制备。
将N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(17.9g，100mM)与N,N-二甲基丙烯酰胺(9.92g，100mM)在去离子水中混合，并且脱气5分钟，然后添加过硫酸铵(0.514g，2.2mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，冷却至室温，通过在异丙醇中沉淀从反应混合物中分离共聚物。
实施例3
该实施例阐释根据本发明的实施方案的三聚物聚(3-氨基丙基丙烯酰胺-共-二甲基丙烯酰胺-共-叔丁基丙烯酰胺)的制备。
将N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(12g，67mM)与N,N-二甲基丙烯酰胺(6.7g，67mM)、N-叔丁基丙烯酰胺(2g，15.7mM，于IPA 8g中)以及去离子水(170g)混合，脱气5分钟，然后添加过硫酸铵(0.546g，1.6mM)。将反应混合物在60℃搅拌2小时，使其冷却至室温。
实施例4
该实施例阐释根据本发明的实施方案的三聚物聚(氨基丙基丙烯酰胺-共-丙烯酰胺-共-叔丁基丙烯酰胺)的制备。
将N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(12g，67mM)与丙烯酰胺(2.4g，33mM)、N-叔丁基丙烯酰胺(4.27g，33.6mM，于IPA 15.73g中)以及去离子水(264g)混合，脱气5分钟，然后添加过硫酸铵(0.546g，1.6mM)。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时，使其冷却至室温。
实施例5
该实施例阐释根据本发明的实施方案的三聚物聚(氨基丙基丙烯酰胺-共-异丙基丙烯酰胺-共-叔丁基丙烯酰胺)的制备。
将N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(12g，67mM)与N-异丙基丙烯酰胺(3.79g，33.6mM)、N-叔丁基丙烯酰胺(4.27g，33.6mM，于IPA15.73g中)以及去离子水(284g)混合，脱气5分钟，然后添加过硫酸铵(0.445g，1.6mM)。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时，使其冷却至室温。
实施例6
该实施例阐释根据本发明的实施方案的共聚物聚(N-3-氨基丙基丙烯酰胺-共-丙烯酰胺)(10％浓度)的制备。
将丙烯酰胺(10g，140.7mM)与N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺(12.6g，70.3mM)和去离子水(209.7g)混合，脱气5分钟，然后添加过硫酸铵(722mg，3mM)。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时，使其冷却至室温。
实施例7
该实施例阐释根据本发明的实施方案的阴离子交换剂–季铵丙烯酰胺共聚物聚(N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺-共-二甲基丙烯酰胺)(PDMAPA-DMA)的制备。
将N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺(17.18g，100.9mM)和N,N-二甲基丙烯酰胺(20g，201.8mM)与去离子水(334.6g)混合，脱气10分钟，然后添加过硫酸铵(1.04g，4.5mM,1.5mol％)。继续脱气另外10分钟，使该混合物在60℃聚合2.5小时。
实施例8
该实施例阐释根据本发明的实施方案的涂层的制备，其涉及5％DMAPAM-DMAM涂料(100g混合物)。
将10％PDMAPA-DMA(50g)与水(49g)、聚乙二醇二缩水甘油醚(150mg)和Triton X-100(850mg)混合。将涂料溶液的pH调节至pH为10。通过浸涂用涂料溶液涂布3μm HDPE膜。使经涂布的膜夹在两支移液管之间，从上至下刮擦，以提供均匀厚度的涂层。使膜或者在65℃交联1小时，或者在室温交联过夜。将得到的膜在冷水中浸沥4-24小时，使其干燥。
季铵化：将具有5％DMAPA-DMA涂层的3μm HDPE膜加入容器，它们各自包含10％重量的以下季铵化试剂之一：异丙基缩水甘油醚、苯基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、乙基己基缩水甘油醚、缩水甘油基甲基醚或苄基缩水甘油醚；和水与异丙醇的50:50重量混合物(IPA)。将混合物的pH调节至10-11，优选pH为10.5。将混合物在室温翻滚48小时。用水和IPA清洁得到的膜以去除过量的环氧醚。将该膜在室温干燥过夜或在60℃干燥1小时。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利在此均通过引用并入本文，其程度如同每篇参考文献被单独且具体地指出通过引用并入并且在本文中完整地阐述一样。
在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用术语“一”和“一个”和“该”和“至少一个”以及类似的指示物将被解释为除非本文另有指示或明确与上下文相矛盾，否则涵盖单数和复数。除非本文另有指示或明确与上下文相矛盾，否则使用术语“至少一个/种”跟随一个或更多个项目的列表(例如，“A和B中的至少一个/种”)应被解释为表示从列出的项目中选择的一个项目(A或B)或所列项目(A和B)中的两个或更多个的任意组合。除非另有注明，否则术语“包括”、“具有”、“包含”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意味着“包括但不限于”)。除非本文另有指示，否则本文中对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且将每个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独引用一样。除非本文另有指示或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任意合适的顺序进行。除非另外声明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的应用仅旨在更好地示例本发明，而不是对本发明的范围进行限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的要素对于本发明的实施是必不可少的。
本文描述了本发明的优选实施方案，包括本发明人已知的实施本发明的最佳方式。在阅读上述描述时，那些优选实施例的变型对于本领域普通技术人员而言可以变得显而易见。如果适合，本发明人预期本领域技术人员可以采用这些变型，并且本发明人预期本发明以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明包括适用法律所允许的待批权利要求中所述主题的所有变型和等效方案。此外，除非本文另有指示或上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素的所有可能变型的任意组合。

Claims (17)

1.阴离子交换多孔介质，其包含多孔载体和布置在其上的交联的阳离子聚合物涂层，
其中所述交联的阳离子聚合物涂层的阳离子聚合物包含聚合的单体(A)和聚合的单体(B)，
其中
单体(A)具有下式：
CH2＝C(R1)–C(＝O)–NH–(CH2)n–N’R2R3，
其中n为1-6，和
单体(B)具有下式：
CH2＝C(R4)–C(＝O)–NR5R6
其中
R1和R4独立地为H或C1-C6烷基，和
R2、R3、R5和R6独立地为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C烷氧基C1-C烷基或三苯基甲基。
2.根据权利要求1所述的阴离子交换多孔介质，其中R1为C1-C6烷基和R4为H。
3.根据权利要求1或2所述的阴离子交换多孔介质，其中R1为甲基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的阴离子交换多孔介质，其中R2和R3为H，以及R5和R6独立地为C1-C6烷基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的阴离子交换多孔介质，其中R2和R3为H，以及R5和R6为甲基。
6.根据权利要求1-3任一项所述的阴离子交换多孔介质，其中R2、R3、R5和R6独立地为H、甲基、苯基、甲氧基甲基或三苯基甲基。
7.根据权利要求1-3任一项所述的阴离子交换多孔介质，其中R2和R3为H，以及R5和R6独立地为甲基、苯基、甲氧基甲基或三苯基甲基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的阴离子交换多孔介质，其中所述交联的阳离子聚合物包含两个不同的聚合的单体(A)和一种聚合的单体(B)。
9.根据权利要求1-7任一项所述的阴离子交换多孔介质，其中所述交联的阳离子聚合物包含两个不同的聚合的单体(A)和两个不同的聚合的单体(B)。
10.根据权利要求1-7任一项所述的阴离子交换多孔介质，其中所述交联的阳离子聚合物包含一种聚合的单体(A)和两个不同的聚合的单体(B)。
11.根据权利要求1-10任一项所述的阴离子交换多孔介质，其为膜。
12.用于生产阴离子交换多孔介质的方法，包括：
(i)聚合包含至少一种单体(A)和至少一种单体(B)的单体混合物，以获得共聚物，
其中
单体(A)具有下式：
CH2＝C(R1)–C(＝O)–NH–(CH2)n–NR2R3，
其中n为1-6，和
单体(B)具有下式：
CH2＝C(R4)–C(＝O)–NR5R6
其中
R1和R4独立地为H或C1-C6烷基，和
R2、R3、R5和R6独立地为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C烷氧基C1-C烷基或三苯基甲基；
(ii)将在(i)中获得的共聚物和交联剂的溶液涂布在多孔载体上并且交联，已获得布置在多孔载体上的交联涂层；和
(iii)通过与季铵化试剂反应，使存在于在(ii)中获得的共聚物涂层上的氨基的至少一部分季铵化，所述季铵化试剂选自异丙基缩水甘油醚、苯基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、乙基己基缩水甘油醚、缩水甘油基甲基醚或苄基缩水甘油醚。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述交联剂选自乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、甘油基三缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、二醇二酯、二醛、二卤化物、二酰氯、二磺酰氯及其任意的组合。
14.处理含有希望的蛋白质和一种或更多种带负电荷的物类的流体的方法，所述方法包括使所述流体与根据权利要求1-12任一项所述的阴离子交换多孔介质接触，并且回收希望的蛋白质与降低浓度的一种或更多种带负电荷的物类。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述流体具有使得所述流体表现出高达30mS/cm的电导率的盐含量。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述希望的蛋白质为抗体。
17.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述希望的蛋白质为生物物质。
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