CN110845353A - 一种d-泛酸钙的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种D‑泛酸钙的结晶方法,包括如下步骤:(1)取无水甲醇、β氨基丙醇以及氧化钙,充分反应,过滤,收集滤液;(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D‑泛解酸内酯,充分反应,过滤,收集滤液;(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的4~9%,降温至‑5~‑10℃后,保温搅拌结晶。本发明提供的方法使用低毒有机溶剂甲醇,在酰化反应结束后加水控制体系水分的含量然后低温结晶,并控制搅拌速度,从而确保了产品质量优质,生产过程中易离心,晶型好溶剂残留低,好烘干,烘干后颗粒流动性好,粉尘小。本发明提供的方法原料易得,条件环境友好安全,反应时间短,解决了泛酸钙生产过程中易粘壁,难烘干,生产过程不流畅的难题。
Description
技术领域
本发明涉及工业化生产领域,具体涉及一种D-泛酸钙的结晶方法。
背景技术
泛酸钙(Calcium Pantothenate,一钙双[(R)-N-(2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰基)-β-氨基丙酸盐]),是日本药典收载的药品,广泛用于泛酸缺乏症的预防和治疗,以及接触性皮炎、急慢性湿疹等的治疗。
现有泛酸钙工艺都是β氨基丙酸与氧化钙在甲醇相下钙化后过滤,加D-泛解酸内酯或D-泛解酸内酯甲醇溶液反应后冷却结晶过滤,得到泛酸钙产品颗粒细小、难烘干、质量不稳定。至于如何得到有流动性的泛酸钙结晶颗粒,生产过程中易离心,晶型好溶剂残留低,克服生产过程中易粘壁、难烘干等缺点,解决大生产中不流畅的难题,未见有文献报道。
发明内容
本发明的目的在解决现有产品技术中的不足,提供一种高效、环保、适合大规模工业化生产的D-泛酸钙结晶方法。
具体而言,本发明提供了一种D-泛酸钙的结晶方法,包括如下步骤:
(1)取无水甲醇、β氨基丙醇以及氧化钙,搅拌均匀,充分反应,过滤,收集滤液;
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯,充分反应,过滤,收集滤液;
(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的4~9%,降温至-5~-10℃后,保温搅拌结晶。
本发明步骤(1)以毒性较低的有机溶剂甲醇作为溶剂进行钙化反应。为了提高反应效率,本发明优选所述β氨基丙醇与氧化钙的质量比为(2.5~2.8):1。本发明优选步骤(1)反应的温度为40~45℃。在上述条件下反应大约3小时后,可确保钙化反应充分完成。步骤(1)所述充分反应后,可以在反应液中加硅藻土,充分搅拌后,再过滤,收集滤液。
本发明步骤(2)加入D-泛解酸内酯与步骤(1)所得产物进行酰化反应。本发明优选β氨基丙醇与步骤(2)所述D-泛解酸内酯的质量比为(0.5~0.8):1。本发明优选步骤(2)所述反应的温度为40~50℃。在上述条件下反应大约6小时后,可确保酰化反应充分完成。
本发明步骤(3)中对体系水分的含量、温度等参数进行控制,是确保产物品质以及操作简易程度的关键。具体而言,本发明优选向所得滤液中加水至总结晶液的6~7%。本发明优选步骤(3)所述降温至-8~-10℃。作为本发明的优选方案,所述保温搅拌具体为:以转速60~100转/分保温搅拌8~16小时,优选以转速75~80转/分保温搅拌9~11小时。收集结晶后烘干,即可得到合格的D-泛酸钙产品。
作为本发明的一种优选方案,所述方法包括如下步骤:
(1)向无水甲醇中加入质量比为(2.5~2.8):1的β氨基丙醇以及氧化钙,搅拌均匀后升温至40~45℃充分反应,加入硅藻土,充分搅拌后,过滤,收集滤液;
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯,所述β氨基丙醇与D-泛解酸内酯的质量比为(0.5~0.8):1,升温至40~50℃搅拌溶解后,充分反应,过滤,收集滤液;
(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的6~7%,降温至-8~-10℃,以速度75~80转/分保温搅拌9~11小时结晶,收集晶体,烘干。
与现有技术相比,本发明提供的方法以β氨基丙酸以及氧化钙为原料,在无水甲醇作用下发生反应,然后加入D-泛解酸内酯酰化后结晶,结晶得到有颗粒的D-泛酸钙。本发明提供的方法使用低毒有机溶剂甲醇,在酰化反应结束后加水控制体系水分的含量然后低温结晶,并控制搅拌速度,从而确保了产品质量优质,生产过程中易离心,晶型好溶剂残留低,好烘干,烘干后颗粒流动性好,粉尘小。本发明提供的方法原料易得,条件环境友好安全,反应时间短,解决了泛酸钙生产过程中易粘壁,难烘干,生产过程不流畅的难题。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法,具体步骤为:
(1)向干净的1000ml三口瓶中,依次加入无水甲醇300g,β氨基丙醇45g以及氧化钙17g,搅拌均匀后升温至45℃反应3h,反应结束后,加1g硅藻土,充分搅拌后,过滤,收集滤液;
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯66g,升温至46℃搅拌溶解后,反应6小时,过滤,收集滤液;
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中,并加水至占总结晶液质量的6.5%,降温至-10℃,以速度80转/分保温搅拌10小时结晶,收集晶体,烘干,得101g D-泛酸钙。
经检测,本实施例所得D-泛酸钙旋光+26.7,钙含量8.39%,氮含量5.82%。
实施例2
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法,具体步骤为:
(1)向干净的1000ml三口瓶中,依次加入无水甲醇300g,β氨基丙醇45g以及氧化钙17g,搅拌均匀后升温至40℃反应3h,反应结束后,加1g硅藻土,充分搅拌后,过滤,收集滤液;
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌边投入D-泛解酸内酯66g,升温至40℃搅拌溶解后,反应6小时,过滤,收集滤液;
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中,并加水至占总结晶液质量的6.5%,降温至-5℃,以速度100转/分保温搅拌10小时结晶,收集晶体,烘干,得90gD-泛酸钙。
经检测,本实施例所得D-泛酸钙旋光+26.2,钙含量8.30%,氮含量5.66%。
实施例3
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法,具体步骤为:
(1)向干净的1000ml三口瓶中,依次加入无水甲醇300g,β氨基丙醇45g,氧化钙17g,搅拌均匀后升温至43℃反应3h,反应结束后,加1g硅藻土,充分搅拌后,过滤,收集滤液;
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌边投入D-泛解酸内酯66g,升温至46℃搅拌溶解后,反应6小时,过滤,收集滤液;
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中,并加水至占总结晶液质量的9%,降温至-10℃,以速度80转/分保温搅拌16小时结晶,收集晶体,烘干,得85gD-泛酸钙。
经检测,本实施例所得D-泛酸钙旋光+26.5,钙含量8.35%,氮含量5.80%。
实施例4
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法,具体步骤为:
(1)向干净的1000ml三口瓶中,依次加入无水甲醇300g,β氨基丙醇45g以及氧化钙17g,搅拌均匀后升温至40℃反应3h,反应结束后,加1g硅藻土,充分搅拌后,过滤,收集滤液;
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌边投入D-泛解酸内酯66g升温至46℃搅拌溶解后,反应6小时,过滤,收集滤液;
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中,并加水至占总结晶液质量的6.5%,降温至-8℃,以速度90转/分保温搅拌8小时结晶,收集晶体,烘干,得98gD-泛酸钙。
经检测,本实施例所得D-泛酸钙旋光+26.1,钙含量8.36%,氮含量5.72%。
实施例5
本实施例提供了一种D-泛酸钙的结晶方法,具体步骤为:
(1)向干净的1000ml三口瓶中,依次加入无水甲醇300g,β氨基丙醇45g以及氧化钙17g,搅拌均匀后升温至45℃反应3h,反应结束后,加1g硅藻土,充分搅拌后,过滤,收集滤液;
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌边投入D-泛解酸内酯66g,升温至46℃搅拌溶解后,反应6小时,过滤,收集滤液;
(3)将步骤(2)所得滤液放入1000ml三口烧瓶中,并加水至占总结晶液质量的6%,降温至-10℃,以速度75转/分保温搅拌10小时结晶,收集晶体,烘干,得101gD-泛酸钙。
经检测,本实施例所得D-泛酸钙旋光+27.1,钙含量8.37%,氮含量5.81%。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种D-泛酸钙的结晶方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)取无水甲醇、β氨基丙醇以及氧化钙,搅拌均匀,充分反应,过滤,收集滤液;
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯,充分反应,过滤,收集滤液;
(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的4~9%,降温至-5~-10℃后,保温搅拌结晶。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述β氨基丙醇与氧化钙的质量比为(2.5~2.8):1。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,步骤(1)反应的温度为40~45℃。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述充分反应后,在反应液中加硅藻土,充分搅拌后,再过滤,收集滤液。
5.根据权利要求1~3任意一项所述的方法,其特征在于,β氨基丙醇与步骤(2)所述D-泛解酸内酯的质量比为(0.5~0.8):1。
6.根据权利要求1或5所述的方法,其特征在于,步骤(2)所述反应的温度为40~50℃。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)向所得滤液中加水至总结晶液的6~7%。
8.根据权利要求1或7所述的方法,其特征在于,步骤(3)降温至-8~-10℃。
9.根据权利要求1、7或8所述的方法,其特征在于,所述保温搅拌具体为:以转速60~100转/分保温搅拌8~16小时,优选以转速75~80转/分保温搅拌9~11小时。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)向无水甲醇中加入质量比为(2.5~2.8):1的β氨基丙醇以及氧化钙,搅拌均匀后升温至40~45℃充分反应,加入硅藻土,充分搅拌后,过滤,收集滤液;
(2)向步骤(1)所得滤液中边搅拌投入D-泛解酸内酯,所述β氨基丙醇与D-泛解酸内酯的质量比为(0.5~0.8):1,升温至40~50℃搅拌溶解后,充分反应,过滤,收集滤液;
(3)向步骤(2)所得滤液中加水至占总结晶液质量的6~7%,降温至-8~-10℃,以速度75~80转/分保温搅拌9~11小时结晶,收集晶体,烘干。
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