CN110818627A - 5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及咪唑啉酮类农药领域，公开了一种5‑甲氧甲基‑2,3‑吡啶二甲酸二酯的制备方法，该方法包括以下步骤，1)在有机溶剂和水存在下，在硫酸存在下，将式5‑甲基‑2,3‑吡啶二甲酸二酯、溴化钠、溴酸钠以及催化剂进行溴化反应，得到溴化产物，并将溴化反应后的产物与碱性水溶液进行中和反应；2)将步骤1)得到的产物与有机胺进行季胺盐化反应后固液分离，得到固相；3)将醇溶剂与所述固相混合后再与醇钠溶液进行接触后固液分离，得到溴化钠固相和5‑甲氧甲基‑2,3‑吡啶二甲酸二酯的醇溶液。根据本发明的方法，可以提供一种5‑甲氧甲基‑2,3‑吡啶二甲酸二酯的制备方法，该方法步骤简单、环保，并可以简便地进行副产物溴化钠的回收和利用。
Description
技术领域
本发明涉及咪唑啉酮类农药领域，具体地涉及一种5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的制备方法。
背景技术
5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯是合成咪唑啉酮类农药甲氧咪草烟的重要中间体，咪唑啉酮类农药是一种含吡啶环的咪唑啉酮除草剂，其作用机制主要抑制乙酸羟酸合成酶(AHAs)的活性，影响3种支链氨基酸-缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸的生物合成，最终破坏蛋白质的合成，干扰DNA合成及细胞分裂和生长。该类除草剂可有效防治大多数一年生禾本科与阔叶杂草，如野燕麦、稗草、狗尾草、金狗尾草、看麦娘等。
目前合成甲氧咪草烟的工艺有很多，但是报道5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的不多，主要是WO2010055042A1所公开的方法。WO2010055042A1公开的方法中，其使用Br2和AIBN催化溴化及NBS和AIBN催化溴化，得到5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二乙酯，该方法存在三废量大，污染环境的问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的问题，提供一种5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的制备方法，该方法步骤简单、环保，并可以简便地进行副产物溴化钠的回收和利用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的制备方法，所述5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的结构如式(1)所示，其中，该方法包括以下步骤，
1)在有机溶剂和水存在下，在硫酸存在下，将式(2)所示结构的化合物、溴化钠、溴酸钠以及催化剂进行溴化反应，得到含有式(3)所示结构溴化物的产物，并将溴化反应后的产物与碱性水溶液进行中和反应；
2)将步骤1)得到的产物与有机胺进行季胺盐化反应后固液分离，得到固相；
3)将醇溶剂与所述固相混合后再与醇钠溶液进行接触后固液分离，得到溴化钠固相和式(1)所示结构的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的醇溶液；
式(1)、式(2)和式(3)中，R表示碳原子数为1-4的烷基。
优选地，步骤1)中，所述溴化反应的方式为，将硫酸水溶液滴加到式(2)所示结构的化合物、溴化钠、溴酸钠、催化剂、有机溶剂和水的混合物中。
优选地，所述溴化反应的条件包括：反应温度为40-130℃，反应时间为4-24小时；
更优选地，所述溴化反应的条件包括：反应温度为50-80℃，反应时间为8-12小时。
优选地，所述催化剂为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中的一种或多种。
优选地，所述碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾的水溶液中的一种或多种。
优选地，所述有机溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。
优选地，步骤1)中，式(2)所示结构的化合物与溴化钠的摩尔比为1：0.2-1.1，优选为1：0.2-0.5。
优选地，式(2)所示结构的化合物与溴酸钠的摩尔比为1：0.2-1.1，优选为1：0.2-0.5。
优选地，式(2)所示结构的化合物与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.15，优选为1：0.03-0.13。
优选地，式(2)所示结构的化合物与硫酸的摩尔比为1：0.2-1.0，优选为1：0.2-0.5。
优选地，式(2)所示结构的化合物与有机溶剂的摩尔比为1：2-20，优选为1：4-16。
优选地，式(2)所示结构的化合物与水的摩尔比为1：2-30，优选为1：5-25。
优选地，所述有机胺为三乙胺、三甲胺和三丙胺中的一种或多种。
优选地，步骤2)中，以式(3)所示结构的化合物计，步骤1)得到的产物与有机胺的摩尔比为1：1-10。
优选地，该方法还包括将步骤2)中得到的固相进行洗涤的步骤。
优选地，步骤3)中，所述醇溶剂为甲醇或乙醇；
优选地，所述醇溶剂与所述固相的重量比为0.5-5：1。
优选地，所述接触的方式为，将醇钠溶液滴加到醇溶剂与所述固相的混合物中。
优选地，所述接触的条件包括：接触的温度为0-65℃，接触的时间为1-8小时。
优选地，以步骤2)中得到的固相中的季铵盐计，所述固相与醇钠的摩尔比为1：1-10。
优选地，该方法还包括对溴化钠固相进行洗涤和重结晶的步骤。
优选地，该方法还包括将回收的溴化钠固相在步骤1)中作为溴化钠使用。
优选地，式(1)、式(2)和式(3)中，R表示甲基、乙基或丁基。
通过上述技术方案，能够提供一种步骤简单、环保的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的制备方法，更重要的是，该方法可以简便地进行副产物溴化钠的回收和利用，降低了废水的处理难度，减低了生产成本。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了式(1)所示结构的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的制备方法，该方法包括以下步骤，
1)在有机溶剂和水存在下，在硫酸存在下，将式(2)所示结构的化合物、溴化钠、溴酸钠以及催化剂进行溴化反应，得到含有式(3)所示结构溴化物的产物，并将溴化反应后的产物与碱性水溶液进行中和反应；
2)将步骤1)得到的产物与有机胺进行季胺盐化反应后固液分离，得到固相；
3)将醇溶剂与所述固相混合后再与醇钠溶液进行接触后固液分离，得到溴化钠固相和式(1)所示结构的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的醇溶液；
式(1)、式(2)和式(3)中，R表示碳原子数为1-4的烷基。
优选地，式(1)、式(2)和式(3)中，R表示甲基、乙基或丁基；更优选地，式(1)、式(2)和式(3)中，R表示甲基。
根据本发明，优选地，步骤1)中，所述溴化反应的方式可以为，将硫酸水溶液滴加到式(2)所示结构的化合物、溴化钠、溴酸钠、催化剂、有机溶剂和水的混合物中；更优选地，所述溴化反应的方式可以为，将硫酸水溶液滴加到式(2)所示结构的化合物、溴化钠、溴酸钠、催化剂、有机溶剂和水的混合物中后，继续反应1小时以上，优选为2小时以上，更优选为2-5小时。通过将硫酸水溶液滴加到式(2)所示结构的化合物、溴化钠、溴酸钠、催化剂、有机溶剂和水的混合物中，具有先进行氧化还原反应生成溴原后再溴化，提高生产的安全性并且减少溴对环境的污染优点。
优选地，所述溴化反应的条件包括：反应温度为40-130℃，反应时间为4-24小时；更优选地，所述溴化反应的条件包括：反应温度为50-80℃，反应时间为8-12小时。在滴加完成后继续进行反应的情况下，所述反应时间包括滴加的时间和继续反应的时间。另外，滴加的速度只要控制温度在上述反应温度的范围内即可。
另外，所述硫酸水溶液中硫酸的浓度例如可以为5重量％以上、98重量％以下，优选为10-50重量％。
根据本发明，优选地，所述催化剂为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中的一种或多种；从进一步提高反应选择性的效果来看，更优选地，所述催化剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。
根据本发明，优选地，所述有机溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；从进一步提高反应转化率的效果的方面来考虑，优选为芳香烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。
上述酯类溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸丁酯中的一种或多种。
上述烷烃类溶剂优选为正己烷和/或环己烷。
上述芳香烃类溶剂优选为苯、氯苯和二氯苯中的一种或多种；更优选为氯苯。
上述卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种。
根据本发明，优选地，步骤1)中，式(2)所示结构的化合物与溴化钠的摩尔比为1：0.2-1.1，更优选为1：0.2-0.5，进一步优选为1：0.2-0.4。
根据本发明，优选地，式(2)所示结构的化合物与溴酸钠的摩尔比为1：0.2-1.1，更优选为1：0.2-0.5，进一步优选为1：0.2-0.4。
根据本发明，优选地，式(2)所示结构的化合物与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.15，更优选为1：0.06-0.13。
根据本发明，优选地，式(2)所示结构的化合物与硫酸的摩尔比为1：0.2-1.0，更优选为1：0.2-0.5。
根据本发明，优选地，式(2)所示结构的化合物与有机溶剂的摩尔比为1：2-20，更优选为1：4-16。
根据本发明，优选地，式(2)所示结构的化合物与水的摩尔比为1：2-30，更优选为1：5-25，进一步优选为1：15-25。
根据本发明，从减少溴化反应的副产物的方面来考虑，优选地，步骤1)的溴化反应中，所述式(3)所示结构化合物的转化率为32-38％，更优选为35-36％。通过在步骤1)中使式(3)所示结构化合物的转化率在上述范围内，能够提高式(1)所示结构的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的产率以及得到的式(1)所示结构的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的醇溶液的纯度。
根据本发明，通过步骤1)的溴化反应，得到含有式(3)所示结构溴化物的产物，然后将溴化后的产物与碱性水溶液进行中和反应。
根据本发明，优选地，所述碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾水溶液中的一种或多种。优选为碳酸氢钠水溶液，更优选为饱和碳酸氢钠水溶液。
另外，所述碱性水溶液用量使得反应体系的pH值为5-8.5即可，优选为6.5-7.5。
优选地，上述中和反应采用萃取的方式来进行，也即通过将溴化后的产物与碱性水溶液充分混合后进行分液来进行，萃取的次数没有特别的限定，可以是多次。
另外，根据需要，萃取得到的有机相在与有机胺进行季胺盐化反应之前，根据需要，可以进行干燥脱溶处理。也即，通过脱除部分溶剂，在提高浓度的同时，将水脱除。
根据本发明，该方法包括，在步骤2)中，将步骤1)得到的产物与有机胺进行季胺盐化反应后固液分离，得到固相。
优选地，步骤2)中，所述有机胺为三乙胺、三甲胺和三丙胺中的一种或多种；更优选为三乙胺。
根据本发明，优选地，步骤2)中，以式(3)所示结构的化合物计，步骤1)得到的产物与有机胺的摩尔比为1：1-10；更优选地，以式(3)所示结构的化合物计，步骤1)得到的产物与有机胺的摩尔比为1：1-4。
根据本发明，优选地，所述季胺盐化反应的条件包括：反应的温度为0-60℃，反应时间为30-480分钟；更优选地，所述季胺盐化反应的条件包括：反应的温度为20-30℃，反应时间为30-240分钟。
根据本发明，所述固液分离可以为本领域通常用于液固分离的各种方法，例如可以为过滤、离心等方法。另外，优选在过滤后，对得到的固相进行洗涤，所述洗涤的溶剂可以是液相中使用的有机溶剂等。
根据本发明，在步骤3)中，将醇溶剂与所述固相混合后再与醇钠溶液进行接触后固液分离，得到溴化钠固相和式(1)所示结构的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的醇溶液。
在步骤3)中，以步骤2)中得到的固相中的季铵盐计，所述固相与醇钠的摩尔比为1：1-10，优选地，以步骤2)中得到的固相中的季铵盐计，所述固相与醇钠的摩尔比为1：1-5；更优选地，以步骤2)中得到的固相中的季铵盐计，所述固相与醇钠的摩尔比为1：1-3。
根据本发明，所述醇钠可以为甲醇钠或乙醇钠。
根据本发明，优选地，步骤3)中，所述醇溶剂为甲醇或乙醇。
在本发明的一个优选的实施方式中，所述醇钠为甲醇钠，所述醇溶剂为甲醇。
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述醇钠为乙醇钠，所述醇溶剂为乙醇。
另外，所述醇溶剂的用量可以根据所述固相的重量来决定，优选地，所述醇溶剂与所述固相的重量比为0.5-5：1，优选为0.5-1：1。
根据本发明，优选地，所述接触的方式为，将醇钠溶液滴加到醇溶剂与所述固相的混合物中；更优选地，所述接触的方式为，将醇钠溶液滴加到醇溶剂与所述固相的混合物中后，在继续反应2小时以上，优选为3小时以上，更优选为3-5小时。
根据本发明，优选地，所述接触的条件包括：接触的温度为0-65℃，接触的时间为1-8小时；更优选地，所述接触的条件包括：接触的温度为30-50℃，接触的时间为1-5小时。在滴加完成后继续进行反应的情况下，所述接触的时间包括滴加的时间和继续反应的时间。另外，滴加的速度只要控制反应温度在上述接触温度的范围内即可。
根据本发明，优选地，该方法还包括对溴化钠固相进行洗涤和重结晶的步骤。
上述洗涤例如可以使用上述醇溶剂进行，洗涤时，相对于1g以溴化钠计的溴化钠固相，所述醇溶剂的用量可以为0.5-5ml，优选为0.6-4ml，更优选为0.7-3ml，进一步优选为0.8-2ml，特别优选为0.9-1.2ml。另外，优选洗涤所使用的醇溶剂与步骤3)中所使用的醇溶剂相同。另外，洗涤后优选进行干燥。
在本发明的一个优选的实施方式中，上述洗涤为：在溴化钠固相中加入所述醇溶剂，并在0-20℃的温度下搅拌0.5-2小时后固液分离，并将得到的固体进行干燥，其中，相对于1g以溴化钠计的溴化钠固相，所述醇溶剂的用量为0.9-1.2ml。
另外，在本发明的一个特别优选的实施方式中，上述洗涤为：在溴化钠固相中加入甲醇溶剂，并在0-20℃的温度下搅拌0.5-2小时后固液分离，并将得到的固体进行干燥，其中，相对于1g以溴化钠计的溴化钠固相，所述甲醇溶剂的用量为0.9-1.2ml。
上述重结晶优选为，将洗涤得到的固体与饱和溴化钠水溶液混合后(相对于1g洗涤得到的固体，所述饱和溴化钠水溶液的用量为1-10ml，优选为1-5ml，更优选为1-3ml，进一步优选为1.5-2.5ml)，在70-100℃下搅拌0.5-2小时，然后进行热过滤(在70-100℃下进行过滤)，在滤液温度低于20℃后固液分离，得到溴化钠固体。
根据本发明，优选地，该方法还包括将回收的溴化钠回用到步骤1)中，也即，将回收的溴化钠在步骤1)中作为溴化钠使用。
在此，所述回收的溴化钠可以是所述溴化钠固相，也可以是对溴化钠固相进行洗涤和重结晶后得到的溴化钠；优选为对溴化钠固相进行洗涤和重结晶后得到的溴化钠。
以下，通过实施例对本发明进行详细的说明，但本发明并不仅限于下述实施例。
以下实施例中，各取样分析以及产物的收率均采用液相色谱法进行测定，且均为面积归一含量，液相色谱法的具体条件如下：
仪器与试剂
仪器：安捷伦HPLC1260系统
乙腈：色谱纯
磷酸：分析纯
水：重蒸
色谱条件
色谱柱：RX-C8(250×4.6mm,5mm)
流动相：见下表1
表1
| 时间 | 乙腈 | 水(0.05重量％磷酸) |
| 0min | 10％ | 90％ |
| 20min | 100％ | 0％ |
流速：1.0ml/min
色谱柱温：40℃
进样量：1.0μL
检测波长：230nm
运行时间：25min
延迟时间：4min
注：面积归一含量为各峰面积占总峰面积的百分率。
实施例1
1)在2000ml四口圆底烧瓶，搭机搅回流冷凝管，温度计，依次加入1mol的5-甲基-2,3-吡啶二酸二甲酯，1000ml氯苯，搅拌全溶后，继续投入0.24mol溴酸钠、0.27mol溴化钠、200ml水，加热升温至60℃，投入10g AIBN引发，保持62-65℃向反应体系滴加142g 20重量％的硫酸水溶液，8h加毕，65℃保温反应2h，取样定性分析(取样分析1)，一溴产物(5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯，LCMS:M/Z＝288(M+H)+)转化率约为35％时，停止反应，在60℃分液，有机相室温下用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤0.5h，分液；再用200ml清水洗涤0.5h，分液，有机相转入1000ml四口反应瓶后脱溶500ml后制备下一步。
一溴产物：
2)将上步反应脱溶装置改成回流装置，并在冷凝器上加干燥管，恒滴；将脱溶后的反应液降温至20℃，保持温度20-25℃，以上述一溴产物为基准滴加1.2当量的三乙胺，3h滴毕，有固体析出，20-25℃保温3h，取样检测(取样分析2)：一溴产物(5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯)＜1.0％，反应结束，过滤出固体(保持干燥)，50ml干燥氯苯涮洗反应瓶，淋洗滤饼，再用100ml氯苯淋洗滤饼；将滤饼投入干燥四口反应瓶中，加机械搅拌、温度计、冷凝器、干燥管，加入200ml干燥氯苯室温打浆1h，过滤，反应瓶加50ml干燥氯苯涮洗后淋洗滤饼，再用100ml干燥氯苯淋洗滤饼，滤干；取样定性分析(取样分析3)：一溴产物(5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯)<0.1％，固体称重，保温25℃加入甲醇溶解(固体重量：甲醇重量＝1：0.5)，得到季铵盐(5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯三乙胺鎓盐)溶液。季铵盐溶液转入1000ml干燥四口反应瓶后制备下一步。
将盛有季铵盐溶液的1000ml四口反应瓶加机械搅拌，温度计，冷凝管，干燥管，恒滴；开动搅拌，并将季铵盐溶液升温至40℃，保持40-45℃滴加3当量的30重量％甲醇钠甲醇溶液(以季铵盐为基准)，3h滴加完毕，保持40-45℃反应3h，取样定性分析：季铵盐<0.05％，产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯99.5％(LCMS:M/Z＝240(M+H)+)；反应完毕，过滤出溴化钠固体48.1g，得到的滤液251.2g中产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的含量25.6重量％，产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的收率为99％。得到的滤液用于制备下一步反应，溴化钠固体经过精制投入第一步溴化反应。
3)溴化钠回收
将滤出的溴化钠固体称重48.1g，按重量加入等体积的无水甲醇(1g固体加1ml甲醇)48ml，在0-5℃打浆1h，0-5℃下过滤，滤液投入下一步反应；固体重41.17g加入饱和溴化钠水溶液90ml升温至90℃，待固体全溶后趁热滤除机械杂质，搅拌降温至5℃，析出白色固体，保温1h，5℃下过滤，母液套用下批溴化钠精制，固体负压将水脱干得到溴化钠35.29g，其含量为97重量％，将其套用到第一步反应中。溴化钠回收收率95.3重量％。
4)溴化钠再利用
使用上一批次回收的溴化钠，按照上述相同的方法进行5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的制备和溴化钠的回收，包括上述的制备共进行了5个批次的制备，其结果如表2-4所示，其中，表2为步骤1)中取样检测(取样分析1)的结果，表3为步骤2)中两次取样检测(中控：取样分析2，产物：取样分析3)的结果，表4为步骤4)中溴化钠回收收率。
表2
| 批次 | 新投 | 套用溴化钠1 | 套用溴化钠2 | 套用溴化钠3 | 套用溴化钠4 |
| 二酯 | 62.49％ | 61.62％ | 64.13％ | 61.48％ | 61.65％ |
| 一溴 | 34.91％ | 36.06％ | 33.34％ | 35.55％ | 34.55％ |
| 二溴 | 2.6％ | 2.77％ | 2.53％ | 2.97％ | 2.83％ |
注：二酯为5-甲基-2,3-吡啶二酸二甲酯，一溴为5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯，二溴为5-二溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯。
表3
注：季铵盐为5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯三乙胺鎓盐，二酯为5-甲基-2,3-吡啶二酸二甲酯，一溴为5-溴甲基-2,3-吡啶二甲酸二甲酯。
表4
％表示重量％。
实施例2
1)在2000ml四口圆底烧瓶，搭机搅回流冷凝管，温度计，依次加入1mol的5-甲基-2,3-吡啶二酸二甲酯，1000ml氯苯，搅拌全溶后，继续投入0.3mol溴酸钠、0.3mol回收溴化钠、200ml水，加热升温至60℃，投入20g AIBN引发，引发后保持62-65℃向反应体系滴加100g 20重量％的硫酸水溶液，8h加毕，65℃保温反应2h，取样定性分析：一溴产物(同实施例1，LCMS:M/Z＝288(M+H)+)转化率约为35％时，停止反应，在60℃分液，有机相室温下用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤0.5h，分液；再用200ml清水洗涤0.5h，分液，有机相转入1000ml四口反应瓶后脱溶500ml后制备下一步。
2)将上步反应脱溶装置改成回流装置，并在冷凝器上加干燥管，恒滴；将脱溶后的反应液降温至20℃，保持温度20-25℃，以上述一溴产物为基准滴加1.5当量的三乙胺，3h滴毕，有固体析出，20-25℃保温3h，取样定性分析：一溴代物＜1.0％，反应结束，过滤出固体(保持干燥)，50ml干燥氯苯涮洗反应瓶，淋洗滤饼，再用100ml氯苯淋洗滤饼；将滤饼投入干燥四口反应瓶中，加机械搅拌、温度计、冷凝器、干燥管，加入200ml干燥氯苯室温打浆1h，过滤，反应瓶加50ml干燥氯苯涮洗后淋洗滤饼，再用100ml干燥氯苯淋洗滤饼，滤干；取样定性分析：一溴代物＜0.1％，固体称重，保温25℃加入甲醇溶解(固体重量：甲醇重量＝1：1)，得到季铵盐溶液。季铵盐溶液转入1000ml干燥四口反应瓶后制备下一步。
3)将盛有季铵盐溶液的1000ml四口反应瓶加机械搅拌，温度计，冷凝管，干燥管，恒滴；开动搅拌，并将季铵盐溶液升温至40℃，保持40-45℃滴加1.5当量的30重量％甲醇钠甲醇溶液(以季铵盐为基准)，3h滴加完毕，保持40-45℃反应3h，取样定性分析：季铵盐＜0.05％，产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯为99.5％(LCMS:M/Z＝240(M+H)+)；反应完毕，过滤出溴化钠固体46.37g，得到的滤液207g中产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯含量为34.4重量％，产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的收率为99.5％。得到的滤液用于制备下一步反应，溴化钠固体经过精制投入第一步溴化反应。
3)溴化钠回收
将滤出的溴化钠固体称重46.37g，按重量加入等体积的无水甲醇46ml，在0-5℃打浆1h，0-5℃下过滤，滤液合并至反应液投入下一步反应；固体称重41.4g加入饱和溴化钠水溶液80ml升温至90℃，待固体全溶后趁热滤除机械杂质，搅拌降温至5℃，析出白色固体，保温1h，5℃过滤，母液套用下批溴化钠精制，固体负压将水脱干得到溴化钠38.64g，其含量为97重量％，将其套用到第一步反应中。溴化钠回收收率95.8重量％。
实施例3
1)在2000ml四口圆底烧瓶，搭机搅回流冷凝管，温度计，依次加入1mol的5-甲基-2,3-吡啶二酸二甲酯，1000ml氯苯，搅拌全溶后，继续投入0.2mol溴酸钠、0.5mol回收溴化钠，200ml水，加热升温至65℃，投入20g AIBN引发，引发后保持65-70℃向反应体系滴加250g 20重量％的硫酸水溶液，8h加毕，68℃保温反应2h，取样定性分析：一溴产物(通实施例1，LCMS:M/Z＝288(M+H)+)转化率约为35％时，停止反应，在60℃分液，有机相室温下用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤0.5h，分液；再用200ml清水洗涤0.5h，分液，有机相转入1000ml四口反应瓶后脱溶500ml后制备下一步。
2)将上步反应脱溶装置改成回流装置，并在冷凝器上加干燥管，恒滴；将脱溶后的反应液降温至30℃，保持温度30-35℃，以上述一溴产物为基准滴加2当量的三乙胺，3h滴毕，有固体析出，30-35℃保温3h，取样定性分析：一溴代物＜1.0％，反应结束，过滤出固体(保持干燥)，50ml干燥氯苯涮洗反应瓶，淋洗滤饼，再用100ml氯苯淋洗滤饼；将滤饼投入干燥四口反应瓶中，加机械搅拌、温度计、冷凝器、干燥管，加入200ml干燥氯苯室温打浆1h，过滤，反应瓶加50ml干燥氯苯涮洗后淋洗滤饼，再用100ml干燥氯苯淋洗滤饼，滤干；取样定性分析：一溴代物＜0.1％，固体称重，保温25℃加入甲醇溶解(固体重量：甲醇重量＝1：0.5)，得到季铵盐溶液。季铵盐溶液转入1000ml干燥四口反应瓶后制备下一步。
将盛有季铵盐溶液的1000ml四口反应瓶加机械搅拌，温度计，冷凝管，干燥管，恒滴；开动搅拌，并将季铵盐溶液升温至60℃，保持60～65℃滴加2当量的30重量％甲醇钠甲醇溶液(以季铵盐为基准)，3h滴加完毕，保持60-65℃反应3h，取样定性分析：季铵盐＜0.05％，产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯99.5％；反应完毕，过滤出溴化钠固体48.9g，得到的滤液220.3g中产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯含量为31.5重量％，产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的收率为98.9％。得到的滤液用于制备下一步反应，溴化钠固体经过精制投入第一步溴化反应。
3)溴化钠回收
将滤出的溴化钠固体称重48.9g，按重量加入等体积的无水甲醇49ml，在0℃打浆1h，0℃下过滤，滤液合并至反应液投入下一步反应；固体称重39.1g加入饱和溴化钠水溶液78ml升温至100℃，待固体全溶后趁热滤除机械杂质，搅拌降温至20℃，析出白色固体，保温1h，20℃过滤，母液套用下批溴化钠精制，固体负压将水脱干得到溴化钠34.66g，其含量为97重量％，将其套用到第一步反应中。溴化钠回收收率98重量％。
实施例4
1)在2000ml四口圆底烧瓶，搭机搅回流冷凝管，温度计，依次加入1mol的5-甲基-2,3-吡啶二酸二甲酯，1000ml氯苯，搅拌全溶后，继续投入0.5mol溴酸钠、0.2mol溴化钠(回收21.21g含量97重量％)、200ml水，加热升温至60℃，投入20g AIBN引发，引发后保持55-60℃向反应体系滴加200g 20重量％的硫酸水溶液，8h加毕，60℃保温反应2h，取样定性分析：一溴产物(通实施例1，LCMS:M/Z＝288(M+H)+)转化率约为35％时，停止反应，在60℃分液，有机相室温下用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤0.5h，分液；再用200ml清水洗涤0.5h，分液，有机相转入1000ml四口反应瓶后脱溶500ml后制备下一步。
2)将上步反应脱溶装置改成回流装置，并在冷凝器上加干燥管，恒滴；将脱溶后的反应液降温至30℃，保持温度30-35℃，以上述一溴产物为基准滴加4当量的三乙胺，3h滴毕，有固体析出，30-35℃保温3h，取样定性分析：一溴代物＜1.0％，反应结束，过滤出固体(保持干燥)，50ml干燥氯苯涮洗反应瓶，淋洗滤饼，再用100ml氯苯淋洗滤饼；将滤饼投入干燥四口反应瓶中，加机械搅拌、温度计、冷凝器、干燥管，加入200ml干燥氯苯室温打浆1h，过滤，反应瓶加50ml干燥氯苯涮洗后淋洗滤饼，再用100ml干燥氯苯淋洗滤饼，滤干；取样定性分析：一溴代物＜0.1％，固体称重，保温25℃加入甲醇溶解(固体重量：甲醇重量＝1：0.5)，得到季铵盐溶液。季铵盐溶液转入1000ml干燥四口反应瓶后制备下一步。
3)将盛有季铵盐溶液的1000ml四口反应瓶加机械搅拌，温度计，冷凝管，干燥管，恒滴；开动搅拌，并将季铵盐溶液升温至50℃，保持50-55℃滴加1.3当量的30重量％甲醇钠甲醇溶液(以季铵盐为基准)，3h滴加完毕，保持50-55℃反应3h，取样定性分析：季铵盐＜0.1％，产物5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯99.5％；反应完毕，过滤出溴化钠固体46g，滤液197.2g含量36.2％，收率98％制备下一步反应；溴化钠固体经过精制投入第一步溴化反应。得到的滤液用于制备下一步反应，溴化钠固体经过精制投入第一步溴化反应。
4)溴化钠回收
将滤出的溴化钠固体称重46g，按重量加入等体积的无水甲醇46ml，在0℃打浆1h，0℃下过滤，滤液合并至反应液投入下一步反应；固体称重41.71g加入饱和溴化钠水溶液80ml升温至100℃，待固体全溶后趁热滤除机械杂质，搅拌降温至5℃，析出白色固体，保温1h，5℃过滤，母液套用下批溴化钠精制，固体负压将水脱干得到溴化钠35.72g，其含量为97.9重量％，套用到第一步反应中。溴化钠回收收率为95.6重量％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。包括各个具体技术特征以任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。但这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的制备方法，所述5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的结构如式(1)所示，其特征在于，该方法包括以下步骤，
1)在有机溶剂和水存在下，在硫酸存在下，将式(2)所示结构的化合物、溴化钠、溴酸钠以及催化剂进行溴化反应，得到含有式(3)所示结构溴化物的溴化产物，并将溴化反应后的产物与碱性水溶液进行中和反应；
2)将步骤1)得到的产物与有机胺进行季胺盐化反应后固液分离，得到固相；
3)将醇溶剂与所述固相混合后再与醇钠溶液进行接触后固液分离，得到溴化钠固相和式(1)所示结构的5-甲氧甲基-2,3-吡啶二甲酸二酯的醇溶液；
式(1)、式(2)和式(3)中，R表示碳原子数为1-4的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)中，所述溴化反应的方式为，将硫酸水溶液滴加到式(2)所示结构的化合物、溴化钠、溴酸钠、催化剂、有机溶剂和水的混合物中；
优选地，所述溴化反应的条件包括：反应温度为40-130℃，反应时间为4-24小时；
更优选地，所述溴化反应的条件包括：反应温度为50-80℃，反应时间为8-12小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)中，所述催化剂为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中的一种或多种；
优选地，所述碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾的水溶液中的一种或多种；
优选地，所述有机溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，步骤1)中，式(2)所示结构的化合物与溴化钠的摩尔比为1：0.2-1.1，优选为1：0.2-0.5；
优选地，式(2)所示结构的化合物与溴酸钠的摩尔比为1：0.2-1.1，优选为1：0.2-0.5；
优选地，式(2)所示结构的化合物与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.15，优选为1：0.06-0.13；
优选地，式(2)所示结构的化合物与硫酸的摩尔比为1：0.2-1，优选为1：0.2-0.5；
优选地，式(2)所示结构的化合物与有机溶剂的摩尔比为1：2-20，优选为1：4-16；
优选地，式(2)所示结构的化合物与水的摩尔比为1：2-30，优选为1：5-25。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述有机胺为三乙胺、三甲胺和三丙胺中的一种或多种；
优选地，步骤2)中，以式(3)所示结构的化合物计，步骤1)得到的产物与有机胺的摩尔比为1：1-10。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括将步骤2)中得到的固相进行洗涤的步骤。
7.根据权利要求1-3和6中任意一项所述的方法，其中，步骤3)中，所述醇溶剂为甲醇或乙醇；
优选地，所述醇溶剂与所述固相的重量比为0.5-5：1；
优选地，所述接触的方式为，将醇钠溶液滴加到醇溶剂与所述固相的混合物中；
优选地，所述接触的条件包括：接触的温度为0-65℃，接触的时间为1-8小时；
优选地，以步骤2)中得到的固相中的季铵盐计，所述固相与醇钠的摩尔比为1：1-10。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括对溴化钠固相进行洗涤和重结晶的步骤。
9.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括将回收的溴化钠在步骤1)中作为溴化钠使用。
10.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，式(1)、式(2)和式(3)中，R表示甲基、乙基或丁基。
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