CN114933561A - 一种5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物及其季铵盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑取代‑2,3‑吡啶二羧酸酯化合物及其季铵盐的制备方法，包括：S1、在溴酸盐水溶液和催化剂存在下，将式(I)所示结构化合物及有机溶剂进行第一接触，得到混合物；S2、将溴素和硫酸同时加入步骤S1得到的混合物中，进行二次接触混合反应，得到如式(III)所示5‑取代‑2,3‑吡啶二羧酸酯化合物；式(I)、式(III)结构式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自C1‑C8的烷基。该方法采用溴酸盐、溴素作为溴化试剂，硫酸和溴酸盐能够把体系中生成的氢溴酸又氧化成了溴素继续参与反应，在减少溴素量基础上，通过溴酸盐和硫酸提高溴原子利用率，反应条件更温和，降低原料成本，减少污染环境。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体而言，涉及一种5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物及其季铵盐的制备方法。
背景技术
5-溴-2,3-吡啶二羧酸酯是制备咪唑啉酮类除草剂甲氧咪草烟的重要中间体，咪唑啉酮类除草剂是一种含吡啶环的咪唑啉酮除草剂，其作用机制主要抑制乙酸羟酸合成酶(AHAs)的活性，影响支链氨基酸-缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸的生物合成，最终破坏蛋白质的合成，干扰DNA合成及细胞分裂和生长。该类除草剂可有效防治大多数一年生禾本科与阔叶杂草，如野燕麦、稗草、狗尾草、金狗尾草和看麦娘等。
目前制备5-溴-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物的方法，通常是采用Br2、NBS、 DDH等溴化试剂，在引发剂或者光照的条件下进行溴化，但上述存在反应收率低，操作繁琐或使用价格昂贵的溴代试剂、同时大部分溴代试剂的利用率偏低，易产生腐蚀性的溴化氢气体等问题，不利于工业化生产。
已知的制备5-溴-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物的方法多采用液溴或者N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)为溴化试剂，例如EP0434965A，US5288866，CN1190094A 中公开了采用NBS作为溴化试剂，偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂的方法进行吡啶侧链5-位甲基的溴化。WO2010055139A1，EP3782985A1中公开了采用液溴为溴化试剂，偶氮二异丁腈为引发剂的方法进行吡啶侧链5-位甲基的溴化。 CN105777623A中公开了亚硫酸氢盐和溴酸盐进行吡啶侧链5-位甲基的溴化。 WO2018091964A中公开了过氧单硫酸钾和溴化钠进行吡啶侧链5-位甲基的溴化，专利CN107216286B中公开了采用溴化钠和溴化氢进行溴化。以上方法的缺点是采用NBS或液溴作为溴化试剂制备吡啶侧链甲基溴化，反应过程中需要的溴化试剂量大，溴原子利用率低，操作复杂，溴素反应释放的溴化氢气体易腐蚀设备，工艺三废量大，工业化操作较为困难。
发明内容
本发明旨在提供一种5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物及其季铵盐的制备方法，该方法采用溴酸盐、溴素作为溴化试剂，提高了溴原子利用率，降低了原料成本，减少了污染环境。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种式(III)所示的 5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
S1、在溴酸盐水溶液和催化剂存在下，将式(I)所示结构的化合物及有机溶剂进行第一接触，得到混合物；
S2、将溴素和硫酸同时加入所述步骤S1得到的混合物中，进行二次接触混合反应，得到如式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物；
所述式(I)、式(III)的结构式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自C1-C8的直链或支链烷基；X选自溴或氯。
优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基(2-甲基丁烷，3-甲基丁烷)、新戊基(2，2-二甲基-1-丙基)、2，3-二甲基丙基、2-甲基-2-丁基、1-己基、2- 己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基。
更优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
根据本发明，所述式(I)所示结构的化合物和溴酸盐、溴素、硫酸的质量比为1：(0.1-1)：(0.1-2)：(0.01-1)。优选地，所述式(I)所示结构的化合物和溴酸盐、溴素、硫酸的质量比为1：(0.1-0.5)：(0.2-1)：(0.05-0.2)。
更优选地，所述式(I)所示结构的化合物和溴酸盐、溴素、硫酸的质量比为1：(0.1-0.2)：(0.2-0.4)：(0.05-0.1)。
根据本发明，所述式(I)所示结构的化合物为5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯。优选为5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯。
优选地，所述步骤S1中所采用的催化剂为自由基引发剂或者光照条件。更优选地，所述催化剂为偶氮二异丁腈。优选地，所述步骤S1中所采用的有机溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂或氯代烷烃类溶剂。优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯乙烷和氯苯中的一种或多种；更优选为二氯乙烷和氯苯。
根据本发明，所述有机溶剂和式(I)所示结构化合物的重量比例为1：(3-10)。优选地，所述有机溶剂和式(I)所示结构化合物的重量比例为1:(4-6)。
根据本发明，所述第一接触的温度为0-85℃，第一接触的反应时间为0.1-24 小时。优选地，所述第一接触的温度为20-40℃；第一接触的反应时间为0.5-1 小时。优选地，所述二次接触的温度为0-110℃，二次接触的时间为0.1-24小时。优选地，所述二次接触的温度为70-110℃，更优选为75-80℃；所述二次接触的时间为2-4小时。
根据本发明，所述溴酸盐的浓度为1-45wt％。优选地，所述溴酸盐的浓度为 10-20wt％。优选地，所述溴酸盐为溴酸金属盐，例如溴酸钠或者溴酸钾。
根据本发明，式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物的制备方法，包括以下步骤：将式(I)所示结构的化合物与有机溶剂和引发剂进行搅拌混合，室温下将溴酸钠溶于水中得到水溶液，将水溶液滴加到上述混合后得到的混合液中，滴加完毕后升温至75℃，控温75-80℃同时滴加溴素和硫酸，滴加完毕保温80℃反应，得到5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物。
根据本发明的另一方面，还提供了一种式(IV)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯季铵盐的制备方法，进一步包括如下步骤：
步骤S3、将所述步骤S2得到的如式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物分离出有机相；将所述有机相与式(II)所示结构的化合物进行第三接触反应，得到式(IV)所示的化合物；所述式(II)、式(IV)的结构式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自C1-C8的直链或支链烷基，
R3，R4，R5各自独立地选自H、C1-C4的直链或支链烷基、C3-C8环烷基，或者R3、R4、R5中至少两个与相连的N原子形成饱和或不饱和的C3-C8元环，余下的R3、R4、R5任意一个选自不存在，H，或者C1-C4的直链或支链烷基。
优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基(2-甲基丁烷，3-甲基丁烷)、新戊基(2，2-二甲基-1-丙基)、2，3-二甲基丙基、2-甲基-2-丁基、1-己基、2- 己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基；
R3，R4，R5各自独立的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
更优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
R3，R4，R5各自独立的选自甲基或乙基。
根据本发明，所述式(II)所示的化合物为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶，吡嗪；优选为三甲胺、三乙胺。
优选地，所述式(I)结构的化合物与所述式(II)结构的化合物质量比为1： (0.5-1.0)。优选地，第三接触的温度为0-80℃，第三接触的时间为0.1-24小时。更优选地，所述第三接触的温度为20-50℃，第三接触的时间为2-4小时。
本发明的有益效果：
本发明提供的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物的制备方法，采用溴酸盐、溴素作为溴化试剂，在减少溴素量的基础上，通过溴酸盐和硫酸来提高溴素的利用率，这是因为硫酸和溴酸盐能够把体系中生成的氢溴酸又氧化成了溴素继续参与反应，如此循环直到反应结束，提高了溴原子利用率。相比传统的液溴、 NBS作为溴化试剂，反应条件更温和，降低了原料成本，减少了污染环境，便于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细说明。但不应将这些实施例解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
本发明提供了一种式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、在溴酸盐水溶液和催化剂存在下，将式(I)所示的化合物及有机溶剂进行第一接触，得到混合物；
S2、将溴素和硫酸同时加入所述步骤S1得到的混合物中，进行二次接触混合反应，得到如式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物；
所述式(I)、式(III)的结构式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自C1-C8的直链或支链烷基；X选自溴或氯。
优选地，R1和R2各自独立地选自R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基(2- 甲基丁烷，3-甲基丁烷)、新戊基(2，2-二甲基-1-丙基)、2，3-二甲基丙基、 2-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基。
更优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
优选地，所述式(I)所示的化合物和溴酸盐、溴素、硫酸的质量比为1： (0.1-1)：(0.1-2)：(0.01-1)。本发明将四者质量比控制在上述范围内，主要是考虑到溴素总量太多会产生较多二溴副产物，副产物增多，影响收率。
更优选地，所述式(I)所示的化合物和溴酸盐、溴素、硫酸的质量比为1： (0.1-0.5)：(0.2-1)：(0.05-0.2)。进一步优选地，所述式(I)所示的化合物和溴酸盐、溴素、硫酸的质量比为1：(0.1-0.2)：(0.2-0.4)：(0.05-0.1)。
其中，以溴酸盐为溴酸钠为例，反应原理如下方程所示：
优选地，式(I)所示结构的化合物为5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯。优选为5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯。
所述步骤S1和步骤S2的反应为，在溴酸盐和催化剂存在下，将溴素和硫酸同时滴加到含有式(I)所示的化合物的有机溶剂中。所述步骤S1中所采用的有机溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂或氯代烷烃类溶剂，采用有机溶剂能够更好地增加反应物的溶解性。优选有机溶剂为乙酸乙酯、二氯乙烷和氯苯中的一种或多种；更优选为二氯乙烷和氯苯。
优选地，所述步骤S1中所采用的催化剂为自由基引发剂或者光照条件。更优选地，所述催化剂为偶氮二异丁腈。
在本发明一个优选实施例中，所述有机溶剂和式(I)所示的化合物的重量比为1：(3-10)。更优选地，所述有机溶剂和式(I)所示的化合物的重量比为 1：(4-6)。
在步骤S1和步骤S2中，所述第一接触的温度为0-85℃，第一接触的反应时间为0.1-24小时。优选地，所述第一接触的温度为20-40℃；第一接触的反应时间为0.5-1小时。所述二次接触的温度为0-110℃，二次接触的时间为0.1-24 小时。优选地，所述二次接触的温度为70-110℃，更优选为75-80℃；所述二次接触的时间为2-4小时。
优选地，所述溴酸盐的浓度为1-45wt％。更优选地，所述溴酸盐的浓度为 10-20wt％。溴酸盐使用时先溶于水中，综合考虑产物收率、副产物及溴原子利用率等因素，本发明将溴酸盐的浓度控制在上述范围内，如果溴酸盐浓度太高容易导致副产物增多，收率降低，溴原子利用率低，成本增加；相反，如果溴酸盐浓度太低，则容易导致收率及主原料利用率大幅降低。
优选地，所述溴酸盐为溴酸金属盐，例如溴酸钠或者溴酸钾。
本发明的式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物的制备方法具体包括以下步骤：
将式(I)所示的化合物与有机溶剂和引发剂进行搅拌混合，室温下将溴酸钠溶于水中得到水溶液，将水溶液滴加到上述混合得到的混合液中，滴加完毕后升温至75℃，控温75-80℃同时滴加溴素和硫酸，滴加完毕保温80℃反应，得到5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物。
根据本发明的另一方面，还提供了一种式(IV)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯季铵盐的制备方法，进一步包括如下步骤：步骤S3、将所述步骤S2得到的如式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物分离出有机相；将所述有机相与式(II)所示的化合物进行第三接触反应，得到式(IV)所示的化合物；所述式(II)、式(IV)的结构式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自C1-C8的直链或支链烷基，R3，R4，R5各自独立地选自C1-C4的直链或支链烷基、C3-C8环烷基，或者R3、R4、R5中至少两个与相连的N原子形成饱和或不饱和的C3-C8元环，余下的R3、R4、R5任意一个选自不存在，H，或者C1-C4的直链或支链烷基。
优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基(2-甲基丁烷，3-甲基丁烷)、新戊基(2，2-二甲基-1-丙基)、2，3-二甲基丙基、2-甲基-2-丁基、1-己基、2- 己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基；
R3，R4，R5各自独立的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
更优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R3，R4，R5各自独立的选自甲基或乙基。
本发明中，所述式(II)所示的化合物为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶，吡嗪。本发明优选三甲胺、三乙胺。三甲胺是气体不好运输和储存使用，使用时优选将其配置成30wt％甲醇溶液。
优选地，所述式(I)结构的化合物与所述式(II)结构的化合物质量比为1： (0.5-1.0)。
优选地，在混合反应过程中，第三接触的温度为0-80℃，第三接触的时间为0.1-24小时。更优选地，所述第三接触的温度为20-50℃，第三接触的时间为 2-4小时。
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、400g有机溶剂氯苯、3.95g偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂，搅拌混合，得到第一混合物。室温下将14.45g溴酸钠溶于86.7g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加30.62g溴素和4.69g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入1000ml烧瓶内。
室温下滴加75.28g三甲胺甲醇溶液，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至55℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体132.82g，收率：80％，纯度为99％。
实施例2
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、400g有机溶剂氯苯、3.95g偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂，搅拌混合，室温下将8.67g 溴酸钠溶于52.02g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加18.37g溴素和2.81g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温 80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入另一1000ml烧瓶内。
室温下滴加47.05g三甲胺甲醇溶液，1h滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应 1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至55℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得83.01g白色固体，收率：50％，纯度为 99％。
实施例3
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、400g有机溶剂二氯乙烷、3.95gAIBN作为引发剂，搅拌混合，室温下将14.45g溴酸钠溶于86.7g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加30.62g溴素和4.69g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1 小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入1000ml烧瓶内。
室温下滴加75.28g三甲胺甲醇溶液，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至42℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体132.82g，收率：80％，纯度为99％。
实施例4
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、400g有机溶剂二氯乙烷、3.95gAIBN，搅拌混合，室温下将8.67g溴酸钠溶于52.02g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加18.37g 溴素和2.81g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入另一1000ml 烧瓶内。
室温下滴加47.05g三甲胺甲醇溶液，1h滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应 1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至42℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得83.01g白色固体，收率：50％，纯度为 99％。
实施例5
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯、400g有机溶剂氯苯、3.48gAIBN，搅拌混合，室温下将12.74g溴酸钠溶于76.44g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加27.00g 溴素和4.14g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入1000ml 烧瓶内。
室温下滴加66.39g三甲胺甲醇溶液，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至55℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体126.67g，收率：80％，纯度为99％。
实施例6
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯、400g有机溶剂二氯乙烷、3.48gAIBN，搅拌混合，室温下将12.74g溴酸钠溶于76.44g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加 27.00g溴素和4.14g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入 1000ml烧瓶内。
室温下滴加66.39g三甲胺甲醇溶液，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至42℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体126.67g，收率：80％，纯度为99％。
实施例7
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯、400g有机溶剂氯苯、3.48gAIBN，搅拌混合，室温下将7.65g溴酸钠溶于45.90g水中在1 小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加16.20g 溴素和2.48g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入另一1000ml 烧瓶内。
室温下滴加41.49g三甲胺甲醇溶液，1h滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应 1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至55℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得79.17g白色固体，收率：50％，纯度为 99％。
实施例8
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯、400g有机溶剂二氯乙烷、3.48gAIBN，搅拌混合，室温下将7.65g溴酸钠溶于45.90g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加16.20g 溴素和2.48g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入另一1000ml 烧瓶内。
室温下滴加41.49g三甲胺甲醇溶液，1h滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应 1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至42℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得79.17g白色固体，收率：50％，纯度为 99％。
实施例9
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯、400g有机溶剂氯苯、3.48gAIBN，搅拌混合，室温下将12.74g溴酸钠溶于76.44g水中在 1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加27.00g 溴素和4.14g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入1000ml 烧瓶内。
室温下滴加34.50g三乙胺，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体140.87g，收率：80％，纯度为99％。
实施例10
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯、400g有机溶剂二氯乙烷、3.48gAIBN，搅拌混合，室温下将12.74g溴酸钠溶于76.44g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加 27.00g溴素和4.14g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入 1000ml烧瓶内，室温下滴加34.50g三乙胺，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体140.87g，收率：80％，纯度为99％。
实施例11
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯、400g有机溶剂氯苯、3.48gAIBN，搅拌混合，室温下将7.65g溴酸钠溶于45.90g水中在1 小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加16.20g 溴素和2.48g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入另一1000ml 烧瓶内。
室温下滴加21.56g三乙胺，1h滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕降温至25℃抽滤，滤饼烘干得88.05g白色固体，收率：50％，纯度为 99％。
实施例12
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯、400g有机溶剂二氯乙烷、3.48gAIBN，搅拌混合，室温下将7.65g溴酸钠溶于45.90g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加16.20g 溴素和2.48g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入另一1000ml 烧瓶内。
室温下滴加21.56g三乙胺，1h滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕降温至25℃抽滤，滤饼烘干得88.05g白色固体，收率：50％，纯度为 99％。
实施例13
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、400g有机溶剂氯苯、3.95gAIBN，搅拌混合，室温下将14.45g溴酸钠溶于86.70g水中在 1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加30.62g 溴素和4.69g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入1000ml 烧瓶内。
室温下滴加30.55g吡啶，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体140.55g，收率：80％，纯度为99％。
实施例14
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、400g有机溶剂氯苯、3.95g偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂，搅拌混合，得到第一混合物。室温下将21.67g溴酸钠溶于130.14g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加45.93g溴素和7.03g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入1000ml烧瓶内。
室温下滴加67.75g三甲胺甲醇溶液，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至55℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体119.54g，收率：72.0％，纯度为99％。
实施例15
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、400g有机溶剂氯苯、3.95g偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂，搅拌混合，得到第一混合物。室温下将4.33g溴酸钠溶于25.98g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至75℃，控温75-80℃同时滴加9.19g溴素和1.41g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温80℃反应1小时，取有机相进液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入1000ml烧瓶内。
室温下滴加42.34g三甲胺甲醇溶液，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至55℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体74.71g，收率：45.0％，纯度为99％。
实施例16
向1000ml圆底烧瓶中加入100g 5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、400g有机溶剂氯苯、3.95g偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂，搅拌混合，得到第一混合物。室温下将14.45g溴酸钠溶于86.7g水中在1小时内滴加到混合液内，滴加完毕升温至35℃，控温35-40℃同时滴加30.62g溴素和4.69g硫酸，1小时滴加完毕，滴加完毕保温40℃反应1小时，取有机相进行液相分析，反应结束降温至25℃静置分层，水层弃去，有机相分入1000ml烧瓶内。
室温下滴加34.82g三甲胺甲醇溶液，1小时滴加完毕，滴加完毕保温35℃反应1小时，反应完毕减压蒸馏脱醇(真空度≤-0.095MPa)，减压蒸馏至55℃停止蒸馏，降温至25℃抽滤，滤饼烘干得白色固体61.43g，收率：37％，纯度为99％。
Claims (10)
1.一种式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、在溴酸盐水溶液和催化剂存在下，将式(I)所示结构的化合物及有机溶剂进行第一接触，得到混合物；
S2、将溴素和硫酸同时加入所述步骤S1得到的混合物中，进行二次接触混合反应，得到如式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物，结构式如式(III)所示；
所述式(I)、式(III)的结构式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自C1-C8的直链或支链烷基；X选自溴或氯。
优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基(2-甲基丁烷，3-甲基丁烷)新戊基(2，2-二甲基-1-丙基)、2，3-二甲基丙基、2-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基。
更优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的化合物和溴酸盐、溴素、硫酸的质量比为1：(0.1-1)：(0.1-2)：(0.01-1)。
优选地，所述式(I)所示的化合物和溴酸盐、溴素、硫酸的质量比为1：(0.1-0.5)：(0.2-1)：(0.05-0.2)。
更优选地，所述式(I)所示的化合物和溴酸盐、溴素、硫酸的质量比为1：(0.1-0.2)：(0.2-0.4)：(0.05-0.1)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯、5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二乙酯。
优选为5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯。
优选地，所述步骤S1中所采用的催化剂为自由基引发剂或者光照条件。
更优选地，所述催化剂为偶氮二异丁腈。
优选地，所述步骤S1中所采用的有机溶剂为酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂或氯代烷烃类溶剂。
优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯乙烷和氯苯中的一种或多种；更优选为二氯乙烷和氯苯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂和式(I)所示的化合物重量比为1：(3-10)。
优选地，所述有机溶剂和式(I)所示的化合物重量比为1：(4-6)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一接触的温度为0-85℃，第一接触的反应时间为0.1-24小时。
优选地，所述第一接触的温度为20-40℃；第一接触的反应时间为0.5-1小时。
优选地，所述二次接触的温度为0-110℃，二次接触的时间为0.1-24小时。
优选地，所述二次接触的温度为70-110℃，更优选为75-80℃；所述二次接触的时间为2-4小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴酸盐的浓度为1-45wt％。优选地，所述溴酸盐的浓度为10-20wt％。
优选地，所述溴酸盐为溴酸金属盐，例如溴酸钠或者溴酸钾。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(I)所示的化合物与有机溶剂和引发剂进行搅拌混合，室温下将溴酸钠溶于水中得到水溶液，将水溶液滴加到上述混合后得到的混合液中，滴加完毕后升温至75℃，控温75-80℃同时滴加溴素和硫酸，滴加完毕保温80℃反应，得到式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物。
8.一种式(IV)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物季铵盐的制备方法，其特征在于，进一步包括如下步骤：
步骤S3、将所述步骤S2得到的式(III)所示的5-取代-2,3-吡啶二羧酸酯化合物分离出有机相；将所述有机相与式(II)所示的化合物进行第三接触反应，得到式(IV)所示的化合物；
所述式(II)、式(IV)的结构式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自C1-C8的直链或支链烷基；
R3，R4，R5各自独立地选自C1-C4的直链或支链烷基、C3-C8环烷基，或者R3、R4、R5中至少两个与相连的N原子形成饱和或不饱和的C3-C8元环，余下的R3、R4、R5任意一个选自不存在，H，或者C1-C4的直链或支链烷基。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基(2-甲基丁烷，3-甲基丁烷)、新戊基(2，2-二甲基-1-丙基)、2，3-二甲基丙基、2-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基；
R3，R4，R5各自独立的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R3，R4，R5各自独立的选自甲基或乙基。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)所示的化合物为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶，吡嗪；优选为三甲胺、三乙胺。
优选地，所述式(I)所示的化合物与所述式(II)所示的化合物质量比为1：(0.5-1.0)。
优选地，第三接触的温度为0-80℃，第三接触的时间为0.1-24小时。
更优选地，所述第三接触的温度为20-50℃，第三接触的时间为2-4小时。
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