CN1107838A

CN1107838A - 三环吲哚-2-羧酸衍生物

Info

Publication number: CN1107838A
Application number: CN94118948A
Authority: CN
Inventors: 永田龙; 丹野纪彦; 阿江申行
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-11-17
Filing date: 1994-11-17
Publication date: 1995-09-06
Anticipated expiration: 2014-11-17
Also published as: ATE219486T1; US5496843A; EP0657427A1; DE69430839T2; DE69430839D1; CN1061034C; CA2135811A1; TW280819B; EP0657427B1

Abstract

本发明公开了式1表示的三环吲哚-2-羧酸衍生物及其可药用的盐，这些化合物是NMDA受体的甘氨酸结合部位的选择性拮抗剂。

式中X、R¹和W的定义同说明书。

Description

本发明涉及一类新的三环吲哚-2-羧酸衍生物。其是NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸盐）受体的甘氨酸结合部位的选择性拮抗剂。具体地说，本发明提供的化合物在全身给药的情况下显示出在体内对NMDA受体兴奋的拮抗作用，因此，其对由局部缺血或缺氧条件如发作、低血糖、心搏停止和生理创伤引起的中枢神经系统的损伤减至最小是特别有用的（参见J.McCulloch，Br，J.Clin.Pharmacol.，34，106（1992）），本发明的化合物还用于治疗许多神经变性的疾病，包括癫痫、杭延顿氏舞蹈病、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病（参见G.Johnson，Annu.Rep.Med.Chem.，24，41（1989）和G.Johnson和C.F.Bigge，同上，26，11，（1991））。正如近来的一些报告指出的，由于这些NMDA-甘氨酸的拮抗作用，本发明的化合物还具有止痛，抗抑制，抗焦虑和抗神经分裂症的活性，所述报告是例如：A.H.Dickenson和E.Aydar，Neuroscience Lett.121，263（1991）;R.Trullas和P.Skolnick，Eur.J.Pharmacol.，185，1（1990）;J.H.Kenne等，Eur.J.Pharmacol.，193，283（1991）;和P.H.Hutson等，Br.J.Pharmacol.，103，2037（1991）。在这些文献中，影响NMDA受体甘氨酸结合部位的试剂显示上述活性。由神经细胞和神经胶质细胞过量释放的谷氨酸和/或甘氨酸引起NMDA受体-Ca²⁺通道复合物的过度兴奋和连续的大量Ca²⁺移入该细胞，导致神经细胞坏死。本发明中描述的NMDA-甘氨酸拮抗剂能显著地控制从NMDA受体-通道复合物的调节部位移入的Ca²⁺量，以保持神经细胞的正常活性。因此，本发明的化合物可以是除了上述疾病以外的由过量的谷氨酸和/或甘氨酸释放引起的动物（包括人）的任何疾病的有效治疗剂。

已知一些吲哚-2-羧酸衍生物是谷氨酸受体，特别是NMDA亚型受体的拮抗剂（J.Med.Chem.，33，2944（1990））。未取代的三环吲哚-2-羧酸，1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-羧酸已经在J.Am.Chem，Soc.，77，3334（1957）中描述。但是，具有取代基的三环吲哚-2-羧酸衍生物至今还未见报道。

本发明提供了式1表示的新的三环吲哚-2-羧酸衍生物或其可药用盐：

式中X表示烷基、卤素或氰基;

R¹表示氢，或羧基保护基;

W表示氢、-CO₂R³¹、-CONR³¹R⁴¹、-A-CO₂R³¹或-A-CONR³¹R⁴¹，其中-A-表示亚烷基，R³¹和R⁴¹分别表示氢、烷基、芳基或取代的芳基。

在-A-CONR³¹R⁴¹基中，优选的-CR³¹R⁴¹可以是式2表示的基团：

式中R²表示氢或烷基;

J表示酸性基团或在体内可转化成酸性基团的基团;

E表示碱性基团或在体内可转化成碱性基团的基团;

Y表示单键、亚烷基、亚烯基、取代的亚烷基或Y¹-Q-Y²，其中Y¹表示单键或亚烷基，Y²表示亚烷基，Q表示选自氧或硫的杂原子;

Z表示亚烷基。

在这里使用的术语“烷基”包括含有1至6个碳原子的直链或支链烷基。典型的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、新戊基、正戊基和正已基。

这里使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和磺。典型的例子是氯。

这里使用的术语“芳基”包括含有6至10个碳原子的芳基。典型的例子是苯基、1-萘基和2-萘基。

这里使用的术语“羧基保护基”意指在体内容易水解得到氢原子的基团，或这样的保护基，即它在需要的化合物的合成期间用于防止不需要的副反应。在体内容易水解得到氢原子的基团包括烷基和取代的烷基，其中烷基与上述的相同，取代的烷基的取代基包括含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基的叔丁氧基;含有1至6个碳原子的直链或支链烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基;和含有多达11个碳原子的芳酰氧基，例如苯甲酰氧基。

用于在合成中防止不需要副反应的保护基除上述的烷基和取代的烷基外还包括取代或未取代的苯甲基，例如苯甲基、对甲氧基苯甲基和对硝基苯甲基。

在A中所用的术语“亚烷基”包括含有1至2个碳原子的直链或支链亚烷基。典型的例子是亚甲基和甲基亚甲基。最好的例子是亚甲基。

取代的芳基的取代基包括烷基、卤素、-Y-J或-Z-E，其中Y、J、Z和E如同上述定义。取代基的数目可以是1个或多个，取代基可以相同或不同。

这里使用的术语“碱性基团”意指在体内容易质子化而提供阳离子的基团。典型的例子是-NH₂、-NHR^3E、-NR^3ER^4E、-NH-C（＝NH）-NH₂、-NH-C（＝NH）-NHR^3E和-NH-C（＝NH）-NR^3ER^4E。其中R^3E和R^4E分别表示烷基、环烷基、烯基、或环烷基烷基;或者R^3E和R^4E与该氮原子结合在一起形成环胺。

这里使用的术语“烯基”包括含有3至6个碳原子的直链或支链烯基，其中烯碳原子不可直接与碱性基团的氮原子相连接。典型的例子是烯丙基、2-丁烯基，和3-丁烯基。

这里使用的术语“在体内可转化成碱性基团的基团”包括-NHL、-NLR^3E、-NH-C（＝NL）-NH₂、-NH-C（＝NL）-NHR^3E和-NH-C（＝NL）-NR^3ER^4E。其中L是在体内可水解的基团，例如烷酰基或烷氧羰基，R^3E和R^4E如同上述定义。

这里使用的术语“烷酰基”包括含有1至6个碳原子的直链或支链烷酰基。典型的例子是甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基，和新戊酰基。

这里使用的术语“烷氧羰基”包括含有2至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基。典型的例子是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、仲丁氧羰基，或叔丁氧羰基。

这里使用的术语“酸性基团”意指在体内容易去质子化而提供阴离子的基团。典型的例子是羧基和四唑基。

这里使用的术语“在体内可转化成酸性基团的基团”意指在体内水解产生酸性基团的基团。典型的例子是-COOR^3J、-CONH₂、-CON（OH）H、-CONHR^3J、-CON（OH）R^3J、-CON（OR^5J）R^3J或-CONR^3JR^4J，其中R^3J和R^4J分别表示烷基、环烷基、烯基或环烷基烷基，或者R^3J和R^4J与该氮原子结合在一起形成环胺，R^5J表示烷基。

R^3E和R^4E，或者R^3J和R^4J结合形成的“环胺”一词指的是：3至7元环胺，例如氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶;或者是含有其他杂原子（如氧或氮原子）作为环成员的5至7元环胺，例如哌嗪、N-甲基哌嗪或吗啉。

在式2中使用的术语“亚烷基”包括含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基。典型的例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、2-甲基亚丙基、3-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚甲基、亚戊基和亚己基。

在这里使用的术语“亚烯基”包括含有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基。典型的例子是1，2-亚乙烯基、亚1-丙烯基、亚2-丙烯基、亚3-丁烯基、2-乙基亚3-丁烯基、亚4-戊烯基、3-甲基亚4-戊烯基和亚1-己烯基。

关于Y基团的术语“取代的亚烷基”的取代基包括羟基、-OR^3S、-OCOR^3S、氨基、-NHCOR^3S、NHCO₂R^3S、羧基和CO₂R^3S，其中R^3S表示烷基、环烷基、烯基或环烷基烷基。“取代的亚烷基”的典型例子是-CH（OH）-、-CH（OAC）-、-CH（CO₂-t-Bu）和-CH₂-CH₂-CH（CO₂Et）-。所述取代基和丁基团可优选连在同一碳原子上。

Y¹-Q-Y²的典型例子是-O-CH₂-、-S-CH₂-、-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-S-CH₂-和-CH₂-CH₂-O-CH（CH₃）-。

语句“本发明化合物可药用盐”表示无毒的酸加成盐或无毒的碱式盐。

与式1化合物形成无毒盐和酸包括无机酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，或有机酸，例如乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、马来酸和甲磺酸。另一方面，无毒的碱式盐包括：无机金属盐，例如锂、钠、钾、镁、铝和钡盐;或有机季铵盐，例如铵、三乙基铵、四丁基铵、吡啶鎓、吡咯鎓或哌啶鎓盐。

当本发明提供的化合物有不对称中心时，存在它们的对映体形式。所说对映异构体的纯化合物和对应异构体的混合物均包括在本发明的范围之内。当本发明的化合物有两个或多个不对称中心时，它们还存在非对映体形式。所说的非对映异构体的纯化合物和非对映异构体的混合物也包括在本发明的范围之内。

本发明的三环吲哚-2-羧酸衍生物可以配制成常用的药物制剂，例如供口服的片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂和乳剂，和分别供非肠道或直肠给药的灭菌注射剂或栓剂。固体组合物如片剂通常可用活性化合物与通用的药物助剂混合制备。所述药物助剂有：载体或稀释剂，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉;粘合剂，例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素;崩解剂，例如羧甲基纤维素钠或淀粉羟基乙酸钠;润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁;或防腐剂。对于非肠道给药，将活性化合物溶解或悬浮于生理学上可接受的药物载体如水、盐水、油或葡萄糖溶液中，如果需要，该溶液可含有助剂，例如乳化剂、稳定剂、影响渗透压的盐或缓冲剂。剂量范围可以根据病人的具体疾病的病情、年龄、体重、性别和给药途径有很大变化。一般，成年病人的口服有效剂量是1至1000mg/天，优选10至500mg/天，可以单次量或分多次量给药。成年病人非肠道给药的剂量范围是0.1至500mg/天，优选3至100mg/天，可以用单次量或分多次量使用。

本发明范围内化合物的例子包括下列化合物和其盐：

7-氯-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-氯-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸乙酯;

7-氯-3-羧甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-氯-3-叔丁氧羰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-苯基氨基甲酰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-氯-3-苯基氨基甲酰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-（对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-羧基苯基氨基甲酰基甲基）-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-（对-氨基甲基-邻-羧基苯基氨基甲酰基甲基）-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（甲氧羰基）-苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-溴-3-（对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-羧基苯基氨基甲酰基甲基）-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-溴-3-（对-氨基甲基-邻-羧基苯基氨基甲酰基甲基）-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-溴-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（甲氧羰基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-溴-3-[对-氨基甲基-邻-（甲氧羰基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（羧甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-[对-氨基甲基-邻-（羧甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-氯-3-[对-[2，3-二叔丁氧羰基胍基甲基]-邻-（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-[对-（2，3-二叔丁氧羰基胍基甲基）-邻-（羧甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-溴-3-[对-胍基甲基-邻-（羧甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-溴-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（2-甲氧羰基乙基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-溴-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（2-羧基乙基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-[对-氨基甲基-邻-（2-羧基乙基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-溴-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（3-甲氧羰基丙基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-溴-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（3-羧基丙基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-溴-3-[氨基甲基-邻-（3-羧基丙基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（叔丁氧羰基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-[对-氨基甲基-邻-（羧基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（乙氧羰基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-[对-氨基甲基-邻-（乙氧羰基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（4-乙氧羰基丁基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（4-羧基丁基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯;

7-氯-3-[对-氨基甲基-邻-（4-羧基丁基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸;

7-氯-3-[氨基甲基-邻-（3-羧基丙基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸。

其中对于三环吲哚-2-羧酸体系使用的编号如下图所示：

方法A-1

式1a化合物可以根据下列路线制备：

式中X和R¹如同上述定义，R³¹是烷基，优选甲基或乙基。

1）式63化合物（其中X是氰基、氯或溴）可以依次通过下列反应制备：1-1）1，2，3，4-四氢化萘的硝化，1-2）硝酸1，2，3，4-四氢化萘还原成氨基衍生物，和1-3）Sandmeyer或改进的Sandmeyer反应。硝化包括：用发烟硝酸在0℃至室温下处理;用在浓硫酸中的硝酸或硝酸异丙醇在0℃至室温下处理;用在卤代溶剂（如氯仿或二氯甲烷）中的三氟乙酸酐和硝酸铵的混合试剂在室温至回流温度下处理;用在卤代溶剂如氯仿或二氯甲烷中的四氟硼酸硝鎓在室温下处理。硝基四氢化萘的还原可以使用的还原剂包括氯化亚锡、锌、铁粉、和甲酸盐一钯/炭。Sandmeyer或改进的Sandmeyer反应描述在J.March，Advanced Organic Chemisery，p601中。首先，在水中于0℃下氨基化合物用亚硝酸钠处理可以转化为重氮盐化合物，该重氮盐用CuCl，CuBr或CuCN处理，得到相应的式6.3化合物，其中X分别是Cl、Br或CN。用另一种方法，氨基化合物在CuCl₂、CuBr₂或CuCN₂存在下于卤代烃溶剂如氯仿或二氯乙烷中在温度0℃至60℃下用亚硝酸烷基酯处理，也可得到相应的式63化合物，其中X分别是Cl、Br或CN。

X是碘的式63化合物可以通过在二甲基亚砜中在150-180℃下加热X是溴的式63化合物和CuI来制备。

X是氟的式63化合物可以通过在二氯甲烷中在室温下将四氢化萘与XeF₂反应制备。

X是烷基的式63化合物可以通过在镍催化剂如NiCl₂或乙酰乙酸镍存在下于乙醚中在温度-20℃至室温下，将X是碘或溴的式63化合物与相应的格利雅试剂反应制备。

2）式63化合物的硝化可以得到式64的化合物，硝化条件如同上述。

3）在醇钾存在下在合适的醇溶剂（R³¹OH）或惰性溶剂（如乙醚）中在温度0°至60℃下，化合物64与（CO₂R³¹）₂缩合可以得到化合物64a。

4）化合物64a的还原性闭环形成化合物1z的反应可以在质子溶剂（如甲醇、乙醇或乙酸）中或在质子惰性溶剂（如丙酮、THF或DMF）中在0℃至室温下用含水的三氯化钛进行。其他还原剂包括二氯亚锡、锌、铁粉和甲酸盐-钯/炭，也可用于闭环。R¹是氢的式1a化合物可以通过式1z化合物的水解得到。碱性水解条件包括在水和质子溶剂或质子惰性溶剂（如甲醇、乙醇或THF）的混合溶剂中在温度0°至50℃，用碱金属氢氧化物或碳酸盐（如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾）处理。酸性水解条件包括在质子溶剂或质子惰性溶剂（如乙酸或二噁烷）中在温度室温度至100℃下，用强酸水溶液（如1N-12N盐酸或5-48%氢溴酸）处理。

R¹不是氢的式1a化合物可以通过化合物1a（R¹＝H）与R¹OH（R¹≠H）缩合制备。缩合可以在缩合剂如1-乙基-3-（3′-二甲基氨基丙基）甲酰亚胺-羟基苯并三唑、异丁酸酐-三乙胺和N，N-双（2-氧代-3-噁唑烷基）膦酰氯-三乙胺存在下，在惰性溶剂如DMF、THF或二氯甲烷中，在室温下进行。用另一种方法，R¹不是氢的式1a化合物可以通过在碱（如氢化钠和氢氧化钠）存在下在质子惰性溶剂（如THF、DMF、二甲基亚砜，或六甲基膦三酰胺）中在室温下，将式1a化合物（R¹＝H）与R¹T（R¹≠H）反应得到，其中T是离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。

方法A-2

式1b和1c化合物可以根据下列路线制备：

式中X和R⁸ⁱ如同上述定义，R⁵¹是氢或甲基。

1）式1z化合物可以在质子惰性溶剂如THF或DMF中在氢化钠存在下在室温下用苯磺酰氯保护，得到化合物65。

2）化合物65可以在偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化苯甲酰（BPO）存在下在惰性溶剂如四氯化碳或氯苯中在回流下用N-溴琥珀酰亚胺溴化，得到化合物66。

3）在质子惰性溶剂如DMF或二甲基亚砜中在温度50°至80℃下用氰化钾或氰化钠处理式66化合物，接着水解，可以得到式1b化合物。水解条件如同上述。

在质子惰性溶剂如THF、DMF或二甲基亚砜中在碱如氢化钠存在下在温度50°至80℃，用丙二酸酯R⁵¹HC（CO₂R⁶¹）₂处理式66化合物，接着水解，可以得到式1c化合物，其中R⁶¹表示烷基、芳基，或取代的芳基。水解条件如同上述。在上述条件下，使用R⁵¹HC（CO₂-tBu）₂作为丙二酸酯进行处理，接着在回流的甲苯中在催化量的对甲苯磺酸存在下温和水解，用热的乙酸进行脱羧作用，可以得到单羧酸67，其是制备本发明化合物的有用的中间体。

本发明的式1d至1k的各种化合物可以根据下列路线由式1b或1c化合物制备：

式中X、R³¹、R⁴¹、R⁵¹和R⁶¹如同上述定义，R⁷¹表示羧基保护基。

式1d或1e化合物可以分别用式1b或1c化合物与1当量R⁶¹OH缩合制备。缩合条件如同上述。

式1f或1g化合物可以分别用式1b或1c化合物与1当量R³¹R⁴¹NH缩合制备，缩合条件如同上述。更方便的方法，式1g化合物可以用式67化合物与R³¹R⁴¹NH缩合，接着在室温下在质子溶剂或质子惰性溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃（THF）或二甲氧基乙烷中用含水的碱性氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化锂进行碱性水解来制备。

为了合成与式1g化合物相应的式4化合物（其中NR³¹R⁴¹是由式2表示的基团），中间体6是有用的。

式中X、Y、Z、J、E、R²和R⁵ⁱ如同上述定义;E⁰表示-NHL¹或-NHC（＝NL¹）NHL¹，其中L¹表示碱性基团（如氨基或胍基）的保护基，优选烷氧羰基如叔丁氧羰基;J⁰表示保护的羧基，优选例如-CO₂R⁶，其中R⁶是烷基（如甲基、乙基或叔丁基）。

换句话说，式4化合物（其中E是碱性基团，J是CO₂H）可以如下制备：通过式67化合物与式6化合物缩合;接着在室温下在质子溶剂或质子惰性溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃（THF）或二甲氧基乙烷中，用含水的碱性氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化锂进行碱性水解;和（在必要时）接着进行酸性水解，包括在质子溶剂或质子惰性溶剂如乙酸或二噁烷中在温度室温至100℃下用强酸水溶液和1N-12N盐酸或5-48%氢溴酸处理。

其中E是碱性基团和J是CO₂H的式4化合物可以在惰性溶剂如二氯甲烷中在室温下用二碳酸二烷基酯如二碳酸二叔丁酯处理，进行再保护，生成E是E⁰和J是CO₂H的式4化合物。

E和E⁰和J中CO₂H的式4化合物可以分别与NH₃、NH₂R^3J、HNR^3JR^4J、HN（OH）R^3J、HN（OR^5J）R^3J、H₂NOH或HOR^3J缩合，得到J是CONH₂、CONHR^3J、CONR^3JR^4J、CON（OH）R^3J、CON（OR^5J）R^3J、CON（OH）H或CO₂R^3J的式4化合物，其中R^3J、R^4J和R^5J如同上述定义，E是E⁰。缩合可以在缩合剂如1-乙基-3-（3′-二甲基氨基丙基）甲酰亚胺-羟基苯并三唑、异丁酸酐-三乙胺，或N，N-双（2-氧代-3-噁唑烷基）膦酰氯-三乙胺存在下，在惰性溶剂如DMF、THF或二氯乙烷中，在0℃至室温下进行。

E是E⁰和J是CO₂H的式4化合物与3-氨基丙腈进行相似的缩合，接着在THF中在室温下用三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的三甲基甲硅基氰处理，然后碱性水解，可以得到J是四唑基和E是E⁰的式4化合物。

E是E⁰的式4化合物可以通过温和的酸性水解选择性地脱去保护基，得到E是-NH₂或-NHC（＝NH）NH₂的式4化合物。水解条件包括在惰性溶剂如1，4-二噁烷或乙酸乙酯中在室温下用0.1-4N盐酸处理。

E是-NHR^3E或-NHC（＝NH）NHR^3E的式4化合物可以通过在碱如碳酸钾和氢化钠存在下用R^3E|（R^3E如同上述定义）使E是-NH₂或-NHC（＝NH）NH₂的式4化合物烷基化来制备。E是-NR^3ER^4E或-NHC（＝NH）NR^3ER^4E的式4化合物也可以通过用与上述相同的方法用R^4E再烷基化E是-NHR^3E或-NHC（＝NH）NHR^3E的式4化合物来制备（其中R^3E和R^4E如同上述定义）。E是-NR^3ER^4E和-NHC（＝NH）NR^3ER^4E的式4化合物（其中R^3E和R^4E一起形成环胺）也可以通过用与上述相同的方法制备：用1-Q²-1（其中Q表示含有2至6个碳原子的亚烷基、或含有4至6个碳原子并介入1个氧或氢原子的亚烷基）使E是NH₂或-NHC（＝NH）NH₂的式4化合物烷基化，在硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下在醇溶剂如甲醇中在室温下，用合适的醛或酮的还原性胺化也可以用于引入R^3E和R^4E基团。

其中E是-NH₂、-NHR^3E、-NH-C（＝NH）-NH₂、-NH-O（＝NH）-NHR^3E和-NH-C（＝NH）-NR^3ER^4E的式4化合物可以转化为其中E是-NHL、-NLR^3E、-NH-C（＝NL）-NH₂、-NH-C（＝NL）-NHR^3E和-NH-C（＝NL）-NR^3ER^4E的式4化合物（式中L是R¹⁷CO或R¹⁷OCO，其中R¹⁷是烷基，R^3E和R^4E如同上述定义）。在有机碱如三乙胺或吡啶存在下于惰性溶剂如二氯甲烷中在室温下，用R¹⁷COCl，（R¹⁷CO）₂O、R¹⁷OCOCl或（R¹⁷OCO）₂O处理可以进行上述的转化。

式1h、1i、1j和1k的化合物可以分别通过式1d、1e、1f、和1g化合物与1当量R⁷¹OH缩合制备，缩合条件如同上述。

方法A-3

另一方面，式1c和1e的改良化合物，即式1m、1n和1p化合物，可以根据下列路线制备：

式中X、R⁵¹、R⁶¹、R⁸¹、R²、Y、Z^O、J和E^O如同上述定义。

1）首先，化合物68通过在0℃在水中用亚硝酸钠处理可以转化成相应的重氮盐化合物。在二甲基甲酰胺（DMF）中在丙烯醛存在下，上述重氮盐化合物用含水的TiCl₃处理得到化合物69。化合物69可以在甲醇中在室温下用硼氢化钠还原，和在二氯甲烷中在0℃至室温下用乙酰氯-三乙胺酰化，转化成化合物70。

2）化合物70在二氯甲烷中在室温下用四氟硼酸硝鎓硝化得到化合物71。

3）在醇钾存在下在合适的醇溶剂（R⁸ⁱOH）或惰性溶剂如乙醚中在温度0°至60℃下，化合物71与（CO₂R⁸ⁱ）₂缩合，可以得到化合物72。

4）在质子溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中或在质子惰性溶剂如丙酮、THF和DMF中，在0℃至室温下，用含水三氯化钛可以进行化合物72的还原性闭环，制得化合物73。

5）在二氯甲烷中在-78℃下醇73用二甲基亚砜-草酰氯-三乙胺氧化，得到相应的醛，该醛在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下THF中在20℃下用（EtO）₂POCHR⁵¹CO₂R⁶ⁱ处理，或者在甲苯中在溶剂回流温度下用维悌希试剂Ph₃P＝CR⁵ⁱCO₂R⁶ⁱ处理，得到化合物74。

6）化合物74在DMF中在室温下用N-溴琥珀酰胺溴化，可以得到化合物75。

7）在三苯基膦存在下在惰性溶剂如DMF、甲苯或乙腈中在室温至80℃下用钯催化剂如Pd（OAc）₂或Pd₂（dba）₃·CHCl₃，通过分子内Heck反应进行化合物75的闭环，形成化合物76。

8）用合适的还原剂如威尔金森催化剂在氢气氛下在惰性溶剂如甲醇或甲苯中在室温至80℃下，或者用NiCl₂-氢硼化钠在甲醇中在室温下，还原化合物76，可以得到本发明的式1m化合物。

9）化合物1m水解可以得到化合物1c或1e。水解条件如同上述。

10）式1m化合物（其中R⁶¹是叔丁基，R⁸ⁱ是甲基或乙基）可以通过在回流的甲苯中用催化量的对甲苯磺酸处理可方便地转化成本发明的式1n化合物。式1n化合物也可以用作制备式1p化合物（包括本发明的式5化合物）的中间体。

方法A-4

用于上述方法中的原料化合物6（6a和6b）可以按下述反应路线所示进行制备：

其中Z、E^O、Y和J^O的定义同上，R^2a是烷基。

通过还原相应的硝基苯衍生物7所制得化合物6a，该还原反应可在惰性溶液（如乙酸乙酯、甲醇或乙醇）中用钯/炭或氢氧化钯采用常规的催化氢化来进行。在一种碱（如碳酸钾或氢化钠）存在下用R^2aⅠ使用化合物6a烷基化，可制得化合物6b。使用一种适宜的醛或酮在硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下于醇溶剂（如甲醇）中在室温下进行的还原性胺化反应也可用于上述的烷基化。

方法B

式7a化合物可以用容易得到的式8化合物为原料制备：

式中Z、E⁰、L¹和R⁶如同上述定义，R⁷是烷基，R⁸是氢或烷基，R⁹是氢或烷基，Z¹是单键或亚烷基。

方法B-1

式8化合物可以按照下面概述的方法转化成式7b和7c化合物：

1）在偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化苯甲酰（BPO）存在下于惰性溶剂如四氯化碳或氯苯中在回流下，化合物8可以用N-溴琥珀酰亚胺溴化，得到化合物9。

2）在质子惰性溶剂如DMF中在温度50°至80℃下，用苯邻二甲酰亚胺钾处理化合物9，可以得到化合物10a。

3）化合物10a在酸性条件下水解，接着在酸助催化剂（如亚硫酰氯或氯化氢）存在下用R⁶OH再酯化，可以得到化合物11。水解条件包括在质子溶剂或质子惰性溶剂如乙酸或二噁烷中在温度50°至100℃下用强酸水溶液如6N-12N盐酸或25-48%氢溴酸处理。化合物10a的邻苯二甲酰亚胺基的水解可以在质子溶剂如甲醇中在温度0°至60℃下用肼或甲基肼进行。在质子惰性溶剂如DMF中在温度20°至80℃下化合物9与叠氮化钠反应，接着在惰性溶剂如乙酸乙酯中用钯/炭加氢，可以得到化合物11。

4）游离胺11可以用L¹基保护得到式7b化合物。例如，在有机碱如三乙胺存在下在惰性溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯中在室温下，化合物11与二碳酸二叔丁酯反应，得到式7b化合物，其中L¹是叔丁氧羰基。在有机碱如三乙胺存在下在惰性溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯中室温下，式11化合物与MeSC（＝NL¹）NHL¹反应，得到式7c化合物。

方法B-2

式7d和7e化合物可以按照下面概述的方法制备：

1）溴化物9可以在适当的氧化条件下氧化成醛。氧化条件包括在二氯甲烷中在温度20°至40℃下与二甲基亚砜和三乙胺N-氧化物反应。

2）在乙醚或THF中在温度-20°-0℃下，用烷基化剂如R⁷MgBr和R⁷Li处理式15化合物，得到醇16。

3）在THF中在室温下用苯邻二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯进行化合物16的Mitsunobu反应，可以得到化合物10b，按照在式10a化合物转化成式7b和7c化合物中描述的方法，可将式10b转化成式7d和7e化合物。

方法B-3

式7f和7g化合物可以按照下面概述的方法制备：

1）醇16可以在合适的氧化条件下氧化成相应的酮17，氧化条件包括：在二氯甲烷中在室温下用二氧化锰处理;在二氯甲烷中在-70℃下用DMSO-ClCOCOCl-三乙胺处理;在二氯甲烷中在室温下用氯铬吡啶鎓处理，和用Dess-Martin试剂处理。

2）在惰性溶剂如THF中在温度-70℃至60℃下醛15或酮17与维悌希试剂PPh₃＝CR⁹-Z¹-苯邻二甲酰亚胺反应，接着在乙腈中在温度-20℃至0℃下用从偶氮二甲酸钾与乙酸反应生成的二亚胺还原，得到化合物10c。该化合物可以按照在式10a化合物转化成式7b和在7c化合物中描述的方法转化成式7f和7g化合物。

方法C-1和C-2

式7h和7i化合物可以按照下列路线中说明的方法制备：

式中R¹⁰和R¹¹分别是氢或烷基，Y是单键或亚烷基，R^10a是烷基，Z、E⁰和J⁰如同上述定义。

方法C-1

1）在THF中在室温至回流温度下，化合物7a可用硼氢化钠-甲醇还原，生成醇18。

2）在化合物16转化成化合物17中描述的条件下，醇18可以氧化成相应的醛19。

3）在乙醚或THF中在温度-20℃至0℃下，化合物19与烷基化剂如R^10aMgBr或R^10aLi反应，得到醇20。

4）醇20可以在合适的氧化条件下氧化成相应的酮21。氧化条件包括：在二氯甲烷中在-70℃用DMSO-ClCOCOCl-三乙胺处理;在二氯甲烷中在室温下用氯铬酸吡啶鎓处理;用Dess-Martin试剂处理。

5）在惰性溶剂如THF中在温度-70℃至60℃下醛19或酮21与维悌希试剂PPh₃＝CR¹¹-Y³-J⁰反应，得到式7h化合物，该化合物通过用钯/炭催化加氢或通过二亚胺还原，可选择性地还原成式7i化合物。

方法C-2

用另一种方法，式7h和7i化合物可以按照下面描述的方法从化合物8开始制备。

1）根据与在化合物7a分别转化成化合物7h和7i中使用的（方法C-1）相类似的方法，化合物8可以转化成化合物25和26。

2）根据与在化合物8转化成化合物7a中使用的（方法B）相类似的方法，化合物25和26可以分别转化成相应的化合物7h和7i。

方法C-3

引入式7化合物的-Y-J⁰部分的方便方法是可使用丙二酸阴离子。

式32或7j化合物可以按照下列路线中说明的方法制备：

式中Z、E⁰、R⁶和R¹⁰如同上述定义，R¹²是氢或烷基，R¹³是氢或烷基，和L⁴是离去基团（例如Cl、Br、I、OSO₂Ph或OSO₂CF₃）。

按照与在化合物7a转化成化合物18和20中使用的（方法C-1，1）-3））相类似的方法，化合物8可以转化成醇29。化合物可以转化成化合物30。其中，在惰性溶剂中在温度0°至50℃下，Cl和Br可以分别通过与SOCl₂或SOBr₂，和CCl₂-PPh₃或CBr₄-PPh₃反应引入，Ⅰ可以通过与Ⅰ₂-PPh₃-咪唑反应引入。在惰性溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温下通过分别与PhSO₂Cl-三乙胺和（CF₃SO₂）₂O-三乙胺反应引入PhSO₂O-和CF₃SO₂O-基团。在碱如氢化钠、叔丁醇钾和六甲基二甲硅烷基叠氮化锂存在下于质子惰性溶剂如THF、DMF或DMSO中在温度0°至60℃下，化合物30与R⁶OCOCHR¹³CO₂R⁶反应，得到化合物31。根据与在式8化合物转化成式7a化合物中使用的（方法B）相类似的方法，化合物31可以转化成化合物32，其包括在式7化合物中。在一些情况下，在苯邻二甲酰亚胺基水解步骤中，化合物32的烷氧羰基可以同时脱羧，得到式7j化合物。另一方面，按照与在化合物29转化成化合物31中描述的相类似的方法，化合物18和20可以转化成化合物32。

方法C-4

式36和7k化合物可以按照在下列路线中说明的方法制备：

式中Z、E⁰、R⁶、R^10a、R¹²和R¹³如同上述定义，R¹⁴和R¹⁵分别是氢或烷基。

在惰性溶剂如THF中在温度-70℃至60℃，化合物19和21可以通过与PPh₃＝CR¹⁴R¹⁵的维悌希反应转化成化合物35。在与化合物30转化成化合物31中所述的相类似的条件下，化合物35与R⁶OCOCHR¹³CO₂R⁶的阴离子反应可以得到化合物36，基包括在式7化合物中。在必要时，在某些条件下如在DMSO中在盐如氯化钠存在下在高温下加热，可将化合物36的烷氧羰基脱羧成为氢。

方法C-5

式7m和7n化合物可以按照下列路线说明的方法制备：

式中Z、E、R⁶和R¹³如同上述定义，L⁵是离去基团，例如OSO₂Ph或OSO₂CF₃。

按照在化合物29转化成化合物30中描述的方法（方法C-3），容易从化合物41制备的化合物37，可以通过与在化合物8转化成化合物10a、10b、10c中描述的（方法B）相类似的方法，转化成化合物38。按照化合物31合成中所述的方法（方法C-3），化合物38与R⁶OCOCHR¹³CO₂R⁶的阴离子反应可以得到化合物39。根据与在化合物10a、10b、10c转化成相应的式7a化合物中使用的（方法B）相类似的方法，化合物39可以转化成式7m和7n化合物。

方法D-1

式7p化合物可以按照下列路线说明的方法制备：

式中Y²是亚烷基，Z、E⁰和R⁶如同上述定义。

式7p化合物可以由化合物41制备。在碱如碳酸钾、叔丁醇钾或氢化钠存在下在惰性溶剂如乙腈、THF、DMF或DMSO中在温度0°至60℃下，化合物41与Br²CO₂R⁶反应，可以得到化合物42。按照在式8化合物转化成式7a化合物中所述的方法（方法B）可将式42化合物转化成式7p化合物。

方法D-2

式7q化合物可以按照下列路线说明的方法制备：

式中Z、E⁰、Y²、L⁵和R⁶如同上述定义。

式7q化合物可以由化合物38制备。在碱如氢化钠、叔丁醇钾和六甲基二甲硅烷叠氮氢化锂存在下，于质子惰性溶剂如THF、DMF或DMSO中在温度0°至60℃下，化合物38与HS-Y²CO₂R⁶反应，可以得到化合物44。按照在式10a、10b、10c转化成相应的化合物7a中所述方法（方法B）可将式44化合物转化成式7q化合物。

方法E-1

式7r化合物可以按照下列路线说明的方法制备：

式中Z、E⁰、J⁰、L⁴、Y³、Y²、R¹²和R⁶如同上述定义，Y⁵是单键或亚烷基。

在质子惰性溶剂如THF、DMF或DMSO中在室温至60℃下化合物30与氢化钠反应，接着酸水解和酯化，可以得到化合物51。按照在化合物8转化成化合物29中描述的方法（方法C-3），化合物8、26和51可以容易地转化成式48化合物。按照在化合物41转化成化合物42中描述的方法（方法D-1），化合物48与BrY²CO₂R⁶反应，接着按照与在化合物8转化成化合物7a中描述的方法（方法B）相类似的方法进行转化，可以得到式7r化合物。

方法E-2

式7s化合物可以按照下列路线说明的方法制备：

式中Z、E⁰、L⁵、Y⁵、Y²、R¹²和R⁶如同上述定义。

按照化合物41转化成化合物38中描述的方法，化合物48可以转化成化合物52。按照化合物38转化成化合物44中描述的方法（方法D-2），化合物52与HSY²CO₂R⁶反应，接着按照与在化合物10a、10b、10c转化成相应的式7a化合物中描述的（方法B）相类似的方法进行转化，可以得到式7s化合物。

方法F-1

式7t化合物按着下列路线说明的方法制备：

式中Z、E⁰、J⁰、R^3S、R⁶、R⁵和R¹²如同上述定义，X²是R^3SO-、R^3SCO₂-、R^3SCONH-或R^3SOCONH-。

按照化合物16转化成化合物17中描述的方法（方法B），化合物48可以容易地氧化成式49化合物。在碘化锌存在下在二氯甲烷中在温度0°至40℃下，化合物49与三甲基甲硅基氰反应，接着酸水解，和然后相继进行所得羧酸的保护，将其变成为J⁰，该醇变成为X²，得到式50化合物，式中X表示R^3SO-或R^3SCOO-，其中R^3S如同上述定义。在碱（如氢化钠、碳酸钾和六甲基二甲硅烷叠氮化锂存在下在惰性溶剂如DMS、THF或DMSO中在温度40℃至80℃下，通过与R^3SⅠ的反应可以进行该醇变成为OR^3S的保护。在有机碱如三乙胺和吡啶存在下在惰性溶剂二氯甲烷中在室温下，通过与R^3SCOCl或（R^3SCO）₂O反应，可以进行该醇变成为-OCOR^3S的保护。

同样，用常用的斯特雷尔合成法或布赫尔合成法，接着进行保护，化合物49可以转化成式50化合物，其中X²表示R^3SCONH-和R^3SOCNH-。在有机碱如三乙胺或吡啶存在下在惰性溶剂如二氯甲烷中在室温下，通过与R^3SCOCl、（R^3SCO）₂O、R^3SOCOCl或（R^3SOCO）₂O反应，可以进行该生成胺的保护。

通过与在化合物8转化成化合物7a中描述的方法（方法B）相类似的方法，化合物50可以转化成化合物7t。

方法F-2

式7u化合物可以按照下列路线说明的方法制备：

式中Z、E⁰、J⁰、Y⁵、R¹²和R⁶如同上述定义，Y⁶是单键或亚烷基，R¹⁶是氢或烷基。

在惰性溶剂如THF中在温度-70℃至60℃下，式49化合物与维悌希试剂PPh₃＝CR¹⁶-Y⁶-J⁰反应，接着用与在化合物8转化成化合物7a中描述的方法（方法B）相类似的方法进行转化，得到式7u化合物。

根据上述方法，本发明的化合物可以外消旋形式制备。但是，通过在合成中拆分合适的外消旋中间体或者通过拆分本发明化合物本身，本发明的化合物可以以纯的对映体形式得到。拆分包括：具有碱性部分的化合物与光学纯的酸如（+）-酒石酸形成盐、和具有酸性部分的化合物与光学纯的胺（如奎宁或奎尼定）形成盐;接着分级重结晶;和母体化合物再生。拆分方法还包括具有羧酸酯、胺或醇基团的化合物与手性助剂生成酰胺或酯，接着进行色谱分离和除去助剂。另一种拆分方法包括在合成中间体或本发明化合物的酯或酰胺的酶催化水解。

在必要或需要时，在上述合成中使用通常的保护-脱保护方法可以得到本发明的一些化合物。该方法描述在T.W.Greene，Proteetiv Groupsin Organic Synthesis，Tohn Wiley & Sons，1981中。

本发明的化合物强烈地抑制[³H]5，7-二氯犬尿酸（DCKA）和[³H]甘氨酸与大鼠脑接合膜制剂的结合，这意味着这些化合物具有对NMDA（N-甲基D-天冬氨酸）受体的马钱子碱不敏感的甘氨酸调整部位具有强有力的亲合力（参见，例如Y.Yoneda等，J.Neurochem.，60，634（1993））。本发明化合物的活性按下面说明的[³H]DCKA和[³H]甘氨酸结合抑制研究来测定。

[³H]甘氨酸结合研究

天然大鼠脑结合膜制剂通过用50mM tris乙酸酯（pH7.4）经以50，000xg离心30分钟洗涤三次。得到的小丸沉淀物悬浮在0.23M蔗糖溶液中并在-80℃贮存。为了结合研究，将冷冻的悬浮液解冻，在2℃用0.08% triton X-100处理10分钟，接着通过上述的离心洗涤两次，这样制备的结合膜（大约150-200μg蛋白质）与10nM[³H]甘氨酸（1.11TBq/mmol）和试验化合物（10ng/ml-0.1ng/ml）在50mM tris乙酸酯（pH7.4）中于2℃保温10分钟。通过用Whatman GF/B玻璃滤器进行吸滤终止保温。与在滤器上的膜结合的放射性由闪烁计数器测定。用在0.1mM D-丝氨酸存在下在该保温下测定的放射性计算非特异性结合。[³H]甘氨酸结合不被加入0.1mM马钱子碱抑制。实施例5和化合物（10ng/ml）显示69%的[³H]的甘氨酸结合的抑制。

[³H]DCKA结合研究

大鼠脑结合膜粗制剂用50mM tris乙酸酯（pH7.4）经50，000xg离心30分钟洗涤三次。得到的小丸沉淀物悬浮在0.23M蔗糖溶液中并在-80℃贮存。为了结合研究，将冷冻的悬浮液解冻，在2℃用0.08% triton X-100处理10分钟，通过上述的离心洗涤两次。这样制备的结合膜（大约100μg蛋白质）与10nm[³H]（DCKA）（603 GBq/mmol）和试验化合物（10ng/ml-0.1ng/ml）在50mM tris乙酸酯（pH7.4）中于2℃下保温10分钟。通过用Whatman GF/B玻璃滤器吸滤终止保温。与在滤器上的膜结合的放射性用闪烁计数器测定。用在0.1mM甘氨酸存在下在保温下测定的放射性计算非特异性结合。实施例5的化合物（10ng/ml）显示94%的[³H]DCKA结合的抑制。

在下列体内模型中在全身给药的条件下，本发明的化合物很强地减少NMDA诱导的发作。

NMDA诱导的发作模型

对10只试验的小鼠腹膜内使用试验化合物（0.3-30mg/kg）30分钟后，大脑腔内（i.c.v.）施用NMDA（5nmol）。在不同试验化合物预处理的条件下，所有小鼠表现紧张的发作，在i.c.v.使用NMDA后，计算认为被保护的未表现紧张发作的小鼠数目。实施例5的化合物（30mg/kg，i.p.）显示出90%被保护，没有紧张发作。

参考实施例1

4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧羰基甲基苯胺

1）4-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯

在室温下，向3-甲基-6-硝基苯酚（3.06g，20mmol）和2，4，6-可力丁（4.0ml，30mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液中缓慢地加入三氟甲磺酸酐（7.05g，25mmol）。该混合物在室温下搅拌一夜。倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用0.2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，浓缩，得到5.0g标题化合物（88%）：¹H-NMR（CDCl₃）δ8.03（d，1H，J＝8.3Hz），7.36（d，1H，J＝8.3Hz），7.24（s，1H），2.52（s，3H）。

2）1-硝基-4-苯邻二甲酰亚氨基甲基-2-三氟甲磺酰氧基苯

将4-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯（5.7g，20mmol）、N-溴琥珀酰亚胺（5.7g，32mmol）和过氧化苯甲酰（1g）在四氯化碳（75ml）中的混合物回流18小时，生成的不溶物用过滤除去，浓缩滤液。剩余物溶于DMF（40ml）中，加入苯邻二甲酰亚胺钾（2.6g，14mmol）。混合物在室温下搅拌5小时，倒入盐水中，用1∶1的甲苯和乙酸乙酯混合物萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用9∶1至1∶1已烷/乙酸乙酯洗脱，得到3.4g标题化合物（39%）：

¹HNMR（CDCl₃）δ8.14（d，1H，J＝8.3Hz），7.86-7.91（m，2H），7.75-7.79（m，2H），7.63（dd，1H，J＝8.3，1.6Hz），7.54（d，1H，J＝1.6Hz），4.93（s，2H）.

3）2-硝基-5-苯邻二甲酰亚氨基甲基苯基丙二酸二乙酯

在室温下向60%氢化钠（5.8g，145mmol）在DMF（150ml）中的悬浮液中加入丙二酸二乙酯（26.4ml，175mmol），而在使用前氢化钠用无水已烷洗涤。混合物在40℃加热1.5小时，在室温下冷却，加入1-硝基-4-苯邻二甲酰亚氨基甲基-2-三氟甲磺酰氧基苯（25g，58mmol）。混合物在室温下搅拌一夜，倒入3%硫酸氢钾中，用1∶1的甲苯/乙酸乙酯萃取。萃取液依次用5%硫酸氢钾、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。真空蒸馏出未反应的丙二酸二乙酯，剩余的固体用1∶1的乙醚/已烷洗涤，得到24.5g标题化合物：¹HNMR（CDCl₃）δ8.04（d，1H，J＝8.9Hz），7.85-7.90（m，2H），7.72-7.78（m，2H），7.56（d，1H，J＝8.9Hz），7.54（s，1H），5.24（s，1H），4.90（s，2H），4.27（q，4H，J＝7.3Hz），1.28（t，6H，J＝7.3Hz）.

4）5-氨基甲基-2-硝基苯基乙酸甲酯盐酸盐

将2-硝基-5-苯邻二甲酰亚氨基甲基苯基丙二酸二乙酯在浓盐酸（150ml）和1，4-二噁烷（150ml）混合物中的溶液在120℃加热24小时。用真空除去溶剂，剩余固体溶于甲醇（100ml）中，在0℃下将亚硫酰氯（11.8g）加入上述溶液中。混合物在40℃下搅拌2小时，用真空除去溶剂和过量试剂。剩余物用乙醚洗涤，干燥定量得到6.5g标题化合物：

¹HNMR（CD₃OD）δ8.18（d，1H，J＝8.6，1.6Hz），7.56（d，1H，J＝1.6Hz），4.23（s，2H），4.09（s，2H），3.69（s，3H）.

5）5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯基乙酸甲酯

在室温下将二碳酸二叔丁酯（9ml，39.2mmol）加入5-氨基甲基-2-硝基苯基乙酸甲酯盐酸盐（6.80g，26.1mmol）和三乙胺（12ml）的二氯甲烷（100ml）溶液中。该混合物搅拌1.5小时，用乙酸乙酯稀释。混合物依次用5%硫酸氢钾、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用6∶1至2∶1的已烷/乙酸乙酯作洗脱剂，定量得到8.55g标题化合物：¹HNMR（CDCl₃）δ8.11（d，1H，J＝8.3Hz），7.38（d，1H，J＝8.3Hz），7.25（s，1H），4.98（br，1H），4.39（d，2H，J＝6.3Hz），4.02（s，2H），1.49（s，9H）.

6）4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧羰基甲基苯胺

在氢气压力和室温下在10% Pd/C存在下，将5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-硝基苯基乙酸甲酯的甲醇（250ml）溶液氢化。催化剂用硅藻土过滤除去，浓缩滤液，得到5.8g标题化合物：¹H NMR（CDCl₂）δ7.02（d，1H，J＝7.6Hz），7.00（s，1H），6.67（d，1H，J＝7.6Hz），4.72（br，1H），4.18（d，2H，J＝5.7Hz），4.05（br，2H），3.55（s，2H），1.46（s，9H）.

参考实施例2

4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基苯胺

1）3-叔丁氧羰基甲氧基-4-硝基甲苯

在碳酸钾（69.1g，500mmol）存在下，将3-甲基-6-硝基苯酚（30.62g，200mmol）和溴乙酸叔丁酯（46.8g，240mmol）在乙腈（700ml）中的混合物回流2小时。用过滤除去无机物，浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，用真空彻底浓缩，得到54.2g标题化合物（定量）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.82（d，1H，J＝8.3Hz），6.87（d，1H，J＝8.3Hz），6.74（s，1H），4.65（s，2H），2.40（s，3H），1.47（s，9H）.

2）4-叠氮甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基硝基苯

将3-叔丁氧羰基甲氧基-4-硝基甲苯（36.1g，120mmol），N-溴琥珀酰亚胺（21.3g，120mmol）和过氧化苯甲酰（4g）在四氯化碳（500ml）中的混合物回流18小时。生成的不溶物过滤除去，浓缩滤液。剩余物溶于DMF（10ml）中，加入叠氮化钠）5.2g，80mmol）。混合物在50℃搅拌2小时，倒入盐水中，用1∶1的甲苯和乙酸乙酯混合物萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过用9∶1至7∶1的已烷/乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到13.4g标题化合物（36%）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.89（d，1H，J＝8.3Hz），7.01（dd，1H，J＝8.3，1.7Hz），6.93（d，1H，J＝1.7Hz），4.70（s，2H），4.43（s，2H），1.48（s，9H）.

3）4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基苯胺

在氢气压和室温下在二碳酸二叔丁基酯（2.40g，11mmol）和18%Pd/C（1g）存在下，将4-叠氮甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基硝基苯（2.96g，10mmol）的乙酸乙酯（50ml）溶液氢化12小时，催化剂用硅藻土过滤除去，浓缩滤液。剩余物通过用3∶1至1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到1.75g标题化合物（50%）：

¹HNMR（CDCl₃）δ6.73（dd，1H，J＝8.3Hz），6.68（d，1H，J＝8.3，1.7Hz），6.66（d，1H，J＝8.3Hz），4.65-4.75（br，1H），4.52（s，2H），4.16（d，2H，J＝5.6Hz），3.90-4.00（br，2H），1.49（s，9H），1.46（s，9H）.

实施例1

7-氯-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸

1）6-硝基-1，2，3，4-四氢化萘

在0℃下在45分钟内，向85%四氟硼酸硝鎓（52g，0.333mol）在二氯甲烷（500ml）中的悬浮液中滴加1，2，3，4-四氢化萘（40g，0.303mol）的二氯甲烷（400ml）溶液。混合物在0℃下搅拌30分钟，用加入冰水（700ml）骤冷。分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过用30∶1-5∶1的己烷/甲苯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到14.15g标题化合物：

¹HNMR（CDCl₃）δ7.91（s，1H），7.88（d，1H，J＝7.6Hz），7.17（d，1H，J＝7.6Hz），2.84（m，4H），1.83（m，4H）.

2）2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘

在室温下在1小时内将铁粉（11.35g，203.2mmol）分几份加入6-硝基-1，2，3，4-四氢化萘（11.5g，64.9mmol）在甲醇（30ml）和浓HCl（40ml）混合物中的溶液中。该混合物在室温下搅拌1小时，倒入水（600ml）中，加入1N氢氧化钠水溶液中和至pH约6，用乙酸乙酯（300ml×2）萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到9.45g标题化合物：¹HNMR（CDCl₃）δ6.85（d，1H，J＝8.1Hz），6.46（dd，1H，J＝8.1，2.5Hz），6.42（s，1H），3.44（bs，2H），2.65（m，4H），1.75（m，4H）.

3）6-氯-1，2，3，4-四氢化萘

在0℃下在10分钟内向氯化铜（8.17g，60.76mmol）和亚硝酸异戊酯（10.2ml，75.95mmol）在乙腈（250ml）中的混合物中加入6-氨基-1，2，3，4-四氢化萘（9.30g，50.63mmol）的乙腈（15ml）溶液。该混合物在室温下搅拌2小时，加入18%HCl水溶液终止反应，用乙醚（300ml×2）萃取，有机层依次用18%盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过用30∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到6.07g标题化合物（72%）：¹HNMR（CDCl₃）δ7.02（m，2H），6.94（d，1H，J＝8.9Hz），2.90（m，4H），1.76（m，4H）.

4）7-氯-5-硝基-1，2，3，4-四氢化萘

在0℃在15分钟内向85%四氟硼酸硝鎓（6.19g，39.6mmol）在二氯甲烷（60ml）中的悬浮液中滴加6-氯-1，2，3，4-四氢化萘（6.0g，36mmol）的二氯甲烷（60ml）溶液。该混合物在0℃搅拌40分钟，加入冰水（100ml）终止反应。分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过用30∶1-4∶1的己烷/甲苯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到3.83g标题化合物（54%）：¹HNMR（CDCl₃）δ7.65（d，1H，J＝2.3Hz），7.30（d，1H，J＝8.9Hz），2.90（m，4H），1.76（m，4H）.

5）6-氯-1-乙酯草酰基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘在室温下向叔丁醇钾（79.49g，0.708mol）和草酸二乙酯（105.8ml，0.779mol）在乙醇（140ml）中的混合物中加入7-氯-5-硝基-1，2，3，4-四氢化萘（14g，0.071mol）。该混合物搅拌2小时，倒入10%KHSO₄水溶液中，用乙酸乙酯（400ml×2）萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过用15∶1-6∶1的已烷/乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到8.39g标题化合物：¹H NMR（CDCl₃）δ7.91（d，1H，J＝2.1Hz），7.45（d，1H，J＝6.3，4.0Hz），4.41（m，2H），2.82-3.09（m，2H），2.02（m，2H），1.85（m，2H），1.42（t，3H，J＝7.3Hz）.

6）7-氯-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸

在0℃下向含水的20%TiCl₃（145g，0.188mol），水（150ml）和丙酮（150ml）的混合物中滴加6-氯-1-乙酯草酰基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘（8.39g，0.027mol）的丙酮（150ml）溶液。该混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释，用乙酸乙酯（400ml×2）萃取，合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物溶于THF（60ml）和MeOH（60ml）的混合物中，加入1N NaOH（60ml）。混合物在室温下搅拌2小时，用乙醚（60ml）洗涤，用5% KHSO₄水溶液酸化至pH3，用乙酸乙酯（400ml×2）萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到2.07g标题化合物：¹H NMR（CDCl₃）δ8.57（bs，1H），7.18（s，1H），6.86（s，1H），3.14（t，2H，J＝6.1Hz），2.91（t，2H，J＝6.1Hz），2.10（m，2H）.

实施例2

7-氯-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

在0℃下向7-氯-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸（8g）的MeOH（100ml）溶液中加入亚硫酰氯（6.2ml）。该混合物回流13小时，在回流时加入亚硫酰氯（10ml×4）。得到的混合物进行浓缩，剩余物通过用15∶1-1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到2.47g标题化合物（37%）：¹H NMR（CDCl₃）δ8.52（bs，1H），7.15（d，1H，J＝1.5Hz），6.84（d，1H，J＝1.5Hz），3.93（s，3H），3.07（t，2H，J＝6.3Hz），2.90（t，2H，J＝6.3Hz），2.07（5et，2H，J＝6.3Hz）.

实施例3

7-氯-3-羧甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸

1）1-苯磺酰基-7-氯-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

在0℃下向氢化钠（60%，0.96g，40mmol）在THF（5ml）中的悬浮液中加入7-氯-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（2.40g，9.61mmol）和THF（20ml）溶液。该混合物搅拌10分钟，加入苯磺酰氯（2.04g，11.5mmol）。得到的混合物在室温下搅拌8小时，用饱和氯化铵稀释，用乙酸乙酯（400ml×2）萃取，合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过用7∶1-1∶1的己烷/甲苯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到2.52g标题化合物（67%）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.99（dd，2H，J＝8.4，1.3Hz），7.90（d，1H，J＝1.3Hz），7.48-7.63（m，3H），7.04（d，1H，J＝1.3Hz），3.88（s，3H），2.91（t，2H，J＝5.9Hz），2.84（t，2H，J＝5.9Hz），1.98（5et，2H，J＝5.9Hz）.

2）1-苯磺酰基-7-氯-3-（二叔丁氧羰基）甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

在催化量的偶氮二异丁腈存在下，将1-苯磺酰基-7-氯-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（2.30g）和N-溴琥珀酰亚胺（1.16g，6.49mmol）在四氯化碳（50ml）中的混合物回流1小时，过滤出不溶物，浓缩滤液。剩余物溶于DMF（30ml）中，在室温下滴加到丙二酸二叔丁酯的阴离子的DMF（5ml）溶液中。上述丙二酸阴离子通过在50℃下丙二酸二叔丁酯（1.45ml，6.49mmol）与氢化钠（60%，0.248g，6.19mmol）反应1小时制备。混合物在室温下搅拌3小时，用5%KHSO₄酸化至pH3，用1∶1的乙酸乙酯和甲苯混合物萃取，有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过用8∶1-6∶1的己烷/甲苯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到1.53g标题化合物（44%）：

¹H NMR（CDCl₃）δ8.02（dd，2H，J＝7.6，1.3Hz），7.90（s，1H），7.55（td，1H，J＝7.6，1.3Hz），7.49（td，2H，J＝7.6，1.3Hz），7.05（s，1H），3.96（m，1H），3.94（s，3H），3.47（d，1H，J＝9.6Hz），3.01（ddd，1H，J＝17.2，11.7，4.3Hz），2.81（ddd，1H，J＝17.2，5.3，4.0Hz），2.81（m，1H），1.97（m，1H），1.37（s，9H），1.22（s，9H）.

3）1-苯磺酰基-7-氯-3-（二羧基）甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

将1-苯磺酰基-7-氯-3-（二叔丁氧羰基）甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（1.51g，2.55mmol）和对甲苯磺酸-水合物（0.15g）在甲苯（30ml）中的混合物回流8小时，用水稀释，用乙酸乙酯和THF的混合物萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物用二氯甲烷漂洗，真空干燥，得到0.77g标题化合物（63%）：

¹H NMR（CD₃OD）δ7.89（dd，2H，J＝7.3，1.3Hz），7.79（s，1H），7.63（td，1H，J＝7.6，1.3Hz），7.52（td，2H，J＝7.3，1.3Hz），7.11（s，1H），3.94（m，1H），3.89（s，3H），3.57（d，1H，J＝8.3Hz），3.01（ddd，1H，J＝17.2，11.7，4.3Hz），2.81（m，1H），2.26（ddd，1H，J＝13.9，7.4，4.0Hz），1.92（m，1H）.

4）1-苯磺酰基-7-氯-3-羧甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

将1-苯磺酰基-7-氯-3-（二羧基）甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（0.77g，1.66mmol）的乙酸乙酯（50ml）溶液回流3小时，浓缩。剩余物用二氯甲烷漂洗，真空干燥，得到0.59g标题化合物（84%）：

¹H NMR（DMSO-d₆）δ12.2（bs，1H），7.99（d，2H，J＝7.6Hz），7.79（s，1H），7.74（t，1H，J＝7.6Hz），7.65（t，2H，J＝7.6Hz），7.22（s，1H），3.83（s，3H），3.56（m，1H），2.86（m，2H），2.44（d，2H，J＝10.2Hz），2.01（m，1H），1.84（m，1H）.

5）7-氯-3-羧甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸

在室温下将1-苯磺酰基-7-氯-3-羧甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（143mg，0.328mmol）在THF（2ml），MeOH（2ml）和5N NaOH（2ml）混合物中的溶液搅拌19小时，用5%KHSO₄酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物用二氯甲烷漂洗，真空干燥，得到56mg标题化合物（58%）：

¹H NMR（DMSO-d₆）δ12.58（bs，1H），11.45（s，1H），7.14（d，1H，J＝1.0Hz），6.83（d，1H，J＝1.0Hz），3.76（m，1H），2.93（mt，1H，J＝12.7Hz），2.78（md，1H，J＝15.8Hz），2.64（dd，1H，J＝15.3，3.0Hz），2.35（dd，1H，J＝15.5，11.5Hz），2.08（md，1H，J＝12.2Hz），1.87（m，1H）.

实施例4

7-氯-3-（对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（羧甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-甲酸

1）1-苯磺酰基-7-氯-3-（对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

将4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧羰基甲基苯胺（129mg，0.459mmol）、1-苯磺酰基-7-氯-3-羧甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（200mg，0.414mmol），三乙胺（0.16ml，1.15mmol）和N，N-双（2-氧代-3-噁唑烷基）次膦酰氯（Bop-Cl，128mg，0.505mmol）在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌20小时，用乙酸乙酯稀释，该混合物依次用5%硫酸氢钾、水、0.1M磷酸盐缓冲液（pH7）、水、和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物通过用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到325mg标题化合物（98%）：¹H NMR（CDCl₃）δ8.82（s，1H），8.01（dd，2H，J＝7.6，1.3Hz），7.91（s，1H），7.80（d，1H，J＝8.3Hz），7.58（td，1H，J＝7.6，1.3Hz），7.51（td，2H，J＝7.6，1.3Hz），7.20（d，1H，J＝8.3Hz），7.12（s，1H），7.08（s，1H），5.00（br，1H），4.25（d，2H，J＝5.9Hz），3.87（s，3H），3.86（m，1H），3.67（s，3H），3.58（d，1H，J＝14.5Hz），3.52（d，1H，J＝14.5Hz），3.02（mt，1H，J＝13.0Hz），2.83（md，1H，J＝13.5Hz），2.76（dd，1H，J＝14.2，3.3Hz），2.51（dd，1H，J＝14.2，10.2Hz），2.22（md，1H，J＝10.5Hz），2.01（m，1H），1.45（s，9H）.

2）7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（羧甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸

将1-苯磺酰基-7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（300mg，0.414mmol）在THF（5ml）、MeOH（5ml）、和1N LiOH（5ml）混合物中的溶液在室温下搅拌19小时，用5%KHSO₄酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物用乙醚漂洗，真空干燥，得到150mg标题化合物（定量的）：¹H NMR（DMSO-d₆）δ12.54（br，2H），11.42（s，1H），9.33（s，1H），7.37（d，1H，J＝7.9Hz），7.35（s，1H），7.13（d，1H，J＝7.9Hz），7.10（s，2H），6.83（s，1H），4.08（d，2H，J＝7.9Hz），3.88（m，1H），3.59（d，1H，J＝16.3Hz），3.55（d，1H，J＝16.3Hz），3.09（mt，1H，J＝14.0Hz），2.81（m，d，1H，J＝16.8Hz），2.64（dd，1H，J＝14.0，3.5Hz），2.53（m，1H），2.09（md，1H，J＝12.2Hz），1.83（m，1H），1.40（s，9H）.

实施例5

7-氯-3-（对-氨基甲基-邻-（羧甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸盐酸盐

将7-氯-3-（对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（羧甲基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-甲酸（150ml）在1，4-二噁烷（4ml）和4N HCl（4ml）混合物中的溶液在室温下搅拌24小时，真空浓缩，剩余物用乙醚漂洗，真空干燥，得到103mg标题化合物（定量的）：¹H NMR（DMSO-d₆）δ11.44（s，1H），9.49（s，1H），8.35（br，3H），7.52（d，1H，J＝8.3Hz），7.37（d，1H，J＝8.3Hz），7.35（s，1H），7.16（s，1H），6.83（s，1H），3.97（bs，2H），3.89（m，1H），3.68（d，1H，J＝16.5Hz），3.60（d，1H，J＝16.5Hz），3.11（mt，1H，J＝14.5Hz），2.80（md，1H，J＝17.2Hz），2.60（m，2H），2.09（md，1H，J＝12.9Hz），1.82（m，1H）.

实施例6

7-氯-3-苯基氨基甲酰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-甲酸

1）1-苯磺酰基-7-氯-3-苯基氨基甲酰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

将苯胺（27.4mg，0.303mmol）、1-苯磺酰基-7-氯-3-羧甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（120mg，0.275mmol）、1-羟基苯并三唑（46mg，0.303mmol）和1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺（47mg，0.303mmol）在DMF（2.5ml）中的混合物在室温下搅拌20小时，加入1N HCl酸化至pH1，用1∶1的甲苯/乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N HCl、水、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到161mg标题化合物（定量的）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.95（d，2H，J＝7.3Hz），7.90（s，1H），7.85（s，1H），7.58（t，1H，J＝7.3Hz），7.52（d，1H，J＝8.3Hz），7.46（t，1H，J＝8.3Hz），7.30（t，1H，J＝8.3Hz），7.15（t，1H，J＝8.3Hz），7.05（s，1H），3.84（s，3H），3.71（m，1H），2.92（ddd，1H，J＝17.2，12.2，3.6Hz），2.80（md，1H，J＝17.2Hz），2.65（dd，1H，J＝14.2，4.0Hz），2.47（dd，1H，J＝14.2，9.6Hz），2.19（md，1H，J＝13.6Hz），1.89（m，1H）.

2）7-氯-3-苯基氨基甲酰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸

将1-磺酰基-7-氯-3-苯基氨基甲酰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（140mg，0.268mmol）在THF（3ml），MeOH（3ml）和5N NaOH（3ml）混合物中的溶液在室温下搅拌22小时，用1N HCl酸化至pH1，用1∶1的THF/乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。剩余物用二氯甲烷淋洗，真空干燥，得到64mg标题化合物（63%）：¹H NMR（DCMS-d₆）δ12.92（bs，1H），11.44（s，1H），9.86（s，1H），7.60（d，2H，J＝7.3Hz），7.30（t，2H，J＝7.3Hz），7.16（s，1H），7.03（t，1H，J＝7.3Hz），6.85（s，1H），3.89（m，1H），3.06（mt，1H，J＝12.6Hz），2.79（md，1H，J＝16.8Hz），2.68（dd，1H，J＝14.2，4.3Hz），2.50（m，1H），2.06（md，1H，J＝12.2Hz），1.85（m，1H）.

实施例7

7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（羧基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸

1）1-苯磺酰基-7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（叔丁氧羰基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

将4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-叔丁氧羰基甲氧基苯胺（202mg，0.574mmol）、1-苯磺酰基-7-氯-3-羧甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（250mg，0.574mmol）、三乙胺（0.2ml，1.43mmol）和N，N-双（2-氧代-3-噁唑烷基）次膦酰氯（Bop-Cl，161mg，0.631mmol）在二氯甲烷（5ml）中的混合物在室温下搅拌15小时，用乙酸乙酯稀释。该混合物依次用5%硫酸氢钾、水、饱和碳酸氢钠、水、和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到463mg标题化合物（定量的）：¹H NMR（CDCl₃）δ8.63（s，1H），8.33（d，1H，J＝8.6Hz），8.03（d，2H，J＝6.9Hz），7.92（s，1H），7.58（t，1H，J＝6.9Hz），7.52（t，2H，J＝6.9Hz），7.06（s，1H），6.94（d，1H，J＝8.6Hz），6.80（s，1H），4.82（br，1H），4.53（s，2H），4.12（d，2H，J＝7.3Hz），3.89（s，3H），3.86（m，1H），3.03（mt，1H，J＝14.7Hz），2.81（m，1H），2.81（dd，1H，J＝14.7，4.3Hz），2.53（dd，1H，J＝14.7，10.4Hz），2.22（m，1H），1.72（m，1H），1.46（s，9H），1.45（s，9H）.

2）7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（羧基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸

将1-苯磺酰基-7-氯-3-[对-叔丁氧羰基氨基甲基-邻-（叔丁氧羰基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（410mg，0.532mmol）在THF（6ml）、MeOH（6ml）和1N LiOH液（6ml）的混合物中的溶液在室温下搅拌17小时，用5% KHSO₄酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，剩余物用乙醚洗，真空干燥，得到195mg，标题化合物（定量的）：¹H NMR（DMSO-d₆）δ13.01（br，2H），11.43（s，1H），9.13（s，1H），7.90（d，1H，J＝8.3Hz），7.33（d，1H，J＝6.3Hz），7.15（s，1H），6.84（s，2H），6.82（d，1H，J＝8.3Hz），4.05（d，2H，J＝6.3Hz），3.88（m，1H），3.32（bs，2H），3.09（mt，1H，J＝12.2Hz），2.79（md，1H，J＝17.8Hz），2.68（bd，1H，J＝13.9Hz），2.61（bd，1H，J＝13.9Hz），2.09（md，1H，J＝14.2Hz），1.84（m，1H），1.40（s，9H）.

实施例8

7-氯-3-[对-氨基甲基-邻-（羧基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸盐酸盐

将7-氯-3-[对-丁氧羰基氨基甲基-邻-（羧基甲氧基）苯基氨基甲酰基甲基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸（189mg）在1，4-二噁烷（4ml）和4N HCl（4ml）的混合物中的溶液在室温下搅拌20小时，真空浓缩。剩余物用THF洗，真空干燥，得到104mg标题化合物（47%）：

¹H NMR（DMSO-d₆）δ13.05（s，2H），11.45（s，1H），9.24（s，1H），8.30（br，3H），8.04（d，1H，J＝8.3Hz），7.20（s，1H），7.16（s，1H），7.06（d，1H，J＝8.3Hz），6.84（s，1H），4.74（s，2H），3.90-3.95（m，3H），3.09（m，1H），2.78（m，1H），2.69（m，2H），2.08（m，1H），1.85（m，1H）.

实施例9

7-氯-3-叔丁氧羰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

1）2-氨基-4-氯甲苯

在温和地回流下在45分钟内将Fe粉（92g，3.65mol）分几份加入2-硝基-4-氯甲苯（86g，0.5mol）的MeOH（250ml）溶液中。该混合物在室温下搅拌3小时。倒入水（1.5L）中，用AcOEt萃取，有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩，得到63g标题化合物。

2）4-氯-2-（3-氧代丙基）甲苯

在0℃在30分钟内向2-氨基-4-氯甲苯（1.41g，10mmol）在24%盐酸水溶液（5ml）中的悬浮液中滴加在H₂O（3ml）中的NaNO₂（710mg，1.03mmol）。得到的溶液滴加入丙烯醛（1ml，15mmol）在DMF（15ml）和20%TiCl水溶液（20ml，26mmol）的混合物中的溶液中。加完后混合物在室温下搅拌30分钟，用乙醚萃取。萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。剩余物通过用5∶1的己烷/AcOEt作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到1.11g标题化合物（60%）：

¹H NMR（CDCl₃）δ9.83（s，1H），7.06-7.12（m，3H），2.90（t，2H，J＝7.2Hz），2.74（t，2H，J＝7.2Hz），2.27（s，3H）.

3）4-氯-2-（3-羟基丙基）甲苯

在室温下向4-氯-2-（3-氧代丙基）甲苯的MeOH溶液中加入过量NaBH₄，该混合物用水洗释，用1N HCl处理，用AcEt萃取。萃取液干燥，浓缩，得到定量的标题化合物：¹H NMR（CDCl₃）δ7.14（bd，1H，J＝9Hz），7.06（d，1H，J＝9Hz），7.05（bs，1H），3.66-3.77（m，2H），2.68（t，2H，J＝7.2Hz），2.30（s，3H），1.83（5et，2H，J＝7.2Hz），1.35-1.44（br，1H）.

4）2-（3-乙酰氧基丙基）-4-氯甲苯

在0℃下将乙酸酐（15ml）加入4-氯-2-（3-羟基丙基）甲苯（3.7g，20mmol）、三乙胺（40mmol）和4-二甲基氨基吡啶（4mmol）在二氯甲烷（20ml）中的溶液中。该混合物在0℃搅拌约1小时，用水稀释，用AeOEt萃取。萃取液用稀盐酸和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到定量的标题化合物：

¹H NMR（CDCl₃）δ7.11（bs，1H），7.07（bs，2H），4.07（t，2H，J＝7.2Hz），2.65（dd，2H，J＝7.2，8.1Hz），2.28（s，3H），2.05（s，3H），1.84-1.96（m，2H）.

5）2-（3-乙酰氧基丙基）-4-氯-6-硝基甲苯

在室温下向2-（3-羟基丙基）-4-氯甲苯（6.2g，33.5mmol）和三乙胺（9.34ml，67mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液中加入乙酸酐（5.1ml，50.3mmol）。该混合物搅拌2小时，真空浓缩。剩余物用KHSO₄水溶液稀释，用AcOEt萃取。萃取液进行干燥，浓缩。剩余物溶于二氯甲烷（50ml）中。在0℃加入NO₂+BF₄-（5.77g，36.85mmol）。混合物在0℃搅拌30分钟，倒入水中。混合物用AcOEt萃取，萃取液进行干燥，浓缩，剩余物通过用5∶1的己烷/AcOEt作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到5.0g标题化合物：¹H NMR（CDCl₃）δ7.63（bs，1H），7.36（bs，1H），4.13（t，2H，J＝7.2Hz），2.78（t，2H，J＝7.2Hz），2.41（s，3H），2.09（s，3H），1.89-2.01（m，2H）.

6）3-氯-5-（3-羟基丙基）-6-甲酯草酰基甲基硝基苯

在室温下向草酸二甲酯（107.6g，0.910mol）和30%甲醇钾的甲醇液（194g，0.828mol）中加入2-（3-乙酰氧基丙基）-4-氯-6-硝基甲苯（22.0g，0.081mol）。该混合物在上述温度下搅拌4小时，倒入KHSO₄水溶液中;用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩。剩余物通过用3∶2-1∶2的己烷/甲苯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到19.91g标题化合物（78%）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.91和7.75（d，1H，J＝2.3Hz），7.54和7.41（d，1H，J＝2.3Hz），4.51（s，1H），3.95（s，3H），3.65（t，2H，J＝5.8Hz），2.78（m，2H），1.84（m，2H）.

7）6-氯-4-（3-羟基丙基）吲哚-2-甲酸甲酯

在室温下在30分钟内，向3-氯-5-（3-羟基丙基）-6-甲酯草酰基甲基硝基苯（19.91g，0.063ml）的丙酮（300ml）溶液中滴加由20%TiCl₃（340g，0.441mol）、水（300ml）和丙酮（300ml）组成的混合物。混合物在室温下搅拌30分钟，用AcOEt萃取。萃取液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩。剩余物通过用4∶1-1∶2的己烷/甲苯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到11.39g标题化合物（68%）：¹H NMR（CDCl₃）δ8.96（bs，1H），7.27（s，1H），7.26（d，1H，J＝1.7Hz），6.97（d，1H，J＝1.7Hz），3.95（s，3H），3.71（t，2H，J＝6.3Hz），2.98（t，2H，J＝7.8Hz），2.00（m，2H）.

8）6-氯-4-（3-氧代丙基）吲哚-2-甲酸甲酯

在-78℃向二甲基亚砜（3.5ml，49.3mmol）的二氯甲烷（150ml）溶液中滴加草酰氯（4.3ml，49.3mmol），混合物在上述温度下搅拌20分钟。在-78℃在2小时内向混合物中滴加6-氯-4-（3-羟基丙基）吲哚-2-甲酸甲酯（11.0g，41.1mmol）的二氯甲烷（1350ml）溶液。混合物在-78℃搅拌1小时，在相同温度下缓慢地加入三乙胺（17.2ml，123.3mmol）。混合物在室温下保温，用水稀释，分离有机层。有机层用水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到12.24g标题化合物（定量的）：

¹H NMR（CDCl₃）δ9.86（t，1H，J＝1.0Hz），9.06（bs，1H），7.29（d，1H，J＝1.3Hz），7.22（d，1H，J＝1.7Hz），6.96（d，1H，J＝1.7Hz），3.96（s，3H），3.20（t，2H，J＝7.4Hz），2.90（t，2H，J＝7.4Hz）.

9）6-氯-4-（4-叔丁氧羰基-3-丁烯基）吲哚-2-甲酸甲酯

将6-氯-4-（3-氧代丙基）吲哚-2-甲酸甲酯（12.0g，45.2mmol）和（叔丁氧羰基亚甲基）三苯基正膦（18.7g，49.7mmol）在甲苯（500ml）中的混合物回流1小时，浓缩。剩余物通过用5∶1的己烷/甲苯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到12.21g标题化合物（82%）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.03（bs，1H），7.29（d，1H，J＝1.7Hz），7.20（d，1H，J＝2.0Hz），6.95（d，1H，J＝2.0Hz），6.92（dt，1H，J＝15.5，6.6Hz），5.80（dt，1H，J＝15.5，1.7Hz），3.96（s，3H），3.01（dd，2H，J＝8.6，7.3Hz），2.59（dd，2H，J＝14.5，6.6Hz），1.49（s，9H）.

10）3-溴-6-氯-4-（4-叔丁氧羰基-3-丁烯基）吲哚-2-甲酸甲酯

在0℃向6-氯-4-（4-叔丁酰羰基-3-丁烯基）吲哚-2-甲酸甲酯（12.0g，33mmol）的DMF（120ml）溶液中缓慢地加入NBS（5.87g，33mmol）的DMF（60ml）溶液。该混合物在0℃搅拌1小时，用NaHCO₃水溶液稀释，用2∶1的乙酸乙酯/甲苯萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，剩余物通过用8∶1-5∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到13.3g标题化合物（91%）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.15（bs，1H），7.28（d，1H，J＝1.8Hz），6.97（dt，1H，J＝15.8，6.9Hz），6.93（d，1H，J＝1.8Hz），5.83（dt，1H，J＝15.8，1.7Hz），3.99（s，3H），3.32（dd，2H，J＝8.3，7.9Hz），2.57（m，2H），1.50（s，9H）.

11）7-氯-3-（叔丁氧羰基亚甲基）-1，4，5-三氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

将3-溴-6-氯-4-（4-叔丁氧羰基-3-丁烯基）吲哚-2-甲酸甲酯（4.0g，9.03mmol）、三苯基膦（0.711g，2.71mmol）、三乙胺（3.78ml，27.1mmol）和乙酸钯（Ⅱ）（0.203g，0.903mmol）在DMF（40ml）中的混合物在80℃搅拌5小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩。剩余物通过用8∶1的已烷/乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱部分纯化，得到2.56g粗标题化合物，再通过用甲苯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到1.11g标题化合物（34%）：¹H NMR（CDCl₃）δ8.95（bs，1H），7.17（s，1H），6.87（s，1H），3.96（s，3H），3.88（m，1H），3.02（m，1H），2.82（dt，1H，J＝16.8，2.8Hz），2.66（dd，1H，J＝14.5，3.6Hz），2.38（dd，1H，J＝14.5，11.2Hz），2.19（m，1H），1.99（m，1H）.

12）7-氯-3-叔丁氧羰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

在三（三苯基膦）氯化铑（51mg）存在下在70个氢气压和在室温下，将7-氯-3-叔丁氧羰基亚甲基-1，4，5-三氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（110mg，0.276mmol）和甲苯（3ml）溶液氢化4天，蒸发溶剂，剩余物通过用10∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到54mg标题化合物（63%）：¹H NMR（CDCl₃）δ8.81（bs，1H），7.17（s，1H），6.87（s，1H），3.96（s，3H），3.88（m，1H），3.02（m，1H），2.82（dt，1H，J＝16.8，2.8Hz），2.66（dd，1H，J＝14.5，3.6Hz），2.38（dd，1H，J＝14.5，11.2Hz），2.19（m，1H），1.99（m，1H），1.48（s，9H）.

实施例10

7-氯-3-羧甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯

将7-氯-3-叔丁氧羰基甲基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-2-甲酸甲酯（54mg，0.148mmol）和对甲苯磺酸（3mg）在甲苯（1ml）中的混合物回流1小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到52mg标题化合物（定量的）：¹H NMR（CDSO-d₆）δ12.17（bs，1H），11.60（s，1H），7.17（s，1H），6.84（s，1H），3.88（s，3H），3.77（m，1H），2.94（mt，1H，J＝13.9Hz），2.80（md，1H，J＝17.2Hz），2.56（dd，1H，J＝15.2，4.3Hz），2.37（dd，1H，J＝15.2，10.6Hz），2.11（md，1H，J＝12.5Hz），1.88（m，1H）.

Claims

1、式1表示的三环吲哚-2-羧酸衍生物或其可药用的盐

式中X表示烷基、卤素或氰基；

R¹表示氢、或羧基保护基；

W表示氢、-CO₂R³¹、-CONR³¹R⁴¹-、-A-CO₂R³¹或-A--CONR³¹R⁴¹-，其中-A-表示亚烷基，R³¹和R⁴¹分别表示氢、烷基、芳基或取代的芳基。

2、根据权利要求1的化合物，其中X是卤素。

3、根据权利要求2的化合物，其中W是-A-CO₂R³¹。

4、根据权利要求3的化合物，其中-A-是亚甲基。

5、根据权利要求4的化合物，其中R³¹是氢。

6、根据权利要求2的化合物，其中W是-A-CONR³¹R⁴¹。

7、根据权利要求6的化合物，其中-A-是亚甲基。

8、根据权利要求7的化合物，其中R³¹是氢，R⁴¹是芳基或取代的芳基。

9、根据权利要求5的化合物，其中R¹是氢。

10、根据权利要求8的化合物，其中R¹是氢。

11、根据权利要求10的化合物，其中取代的芳基的取代基数目是2。

12、根据权利要求7的化合物，其中-NR³¹R⁴¹是式2表示的基团：

式中R²表示氢或烷基;

J表示酸性基团或在体内可转化成酸性基团的基团;

E表示碱性基团或在体内要转化成碱性基团的基团;

Y表示单键、亚烷基、亚烯基、取代的亚烷基、或Y¹-Q-Y²，其中Y¹表示单键或亚烷基，Y²表示亚烷基，Q表示选自氧或硫的杂原子：和

Z表示亚烷基。

13、一种药物组合物，它包括作为活性成分的有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。

14、使由局部缺血或缺氧引起的神经系统损伤减至最小的方法，它包括给病人使用药学上有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐。

15、治疗和/或预防神经变性疾病的方法，它包括给病人使用药学上有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐。

16、产生止痛、抗抑郁、抗焦虑和抗神经分裂活性的方法，它包括向病人使用药学上有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐。

17、治疗由过量的谷氨酸和/或甘氨酸释放引起的疾病的方法，它包括给病人使用药学上有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐。

18、用作治疗活性物质的权利要求1的化合物或其可药用的盐。