CN110772488A - 3d打印的含左乙拉西坦的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。该药物组合物其包含80％‑96％的左乙拉西坦、2‑10％的崩解剂以及1.5％‑5％的羧甲基纤维素钠。本发明的药物组合物中的API含量高，所含的辅料少，实现最大的药物剂量，单位组合物的体积和尺寸小，制剂表面缺陷少，易于口服，且硬度高、脆碎度低，利于储存和运输；本发明的制备方法采用3D挤出打印(压力挤出打印)的工艺，不仅所制得的产品载药量高、尺寸小，且该制备方法的过程简洁，生产成本低，原料利用率高，适于个性化生产和个性化给药。

Description

3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其是由比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂。与多数抗癫痫药相比，左乙拉西坦表现出较强的抗致癫痫性能，并可有效地控制癫痫的发作。该药不但治疗指数很高，而且药动学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度达100％，其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似，是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药，具有较大的开发价值。

左乙拉西坦片剂(开浦兰，KEPPRA)于1999年11月获得美国FDA批准，并在美国、英国、瑞士等国上市。2015年7月，阿普雷奇亚(APRECIA)制药公司开发的口服分散片(SPRITAM)获得美国FDA批准上市，该口服分散片是全球首个3D打印处方药，其能够在很少体积的水或唾液中快速分散，利于提高吞咽困难患者的服药依从性。

目前，3D打印的片剂在硬度和脆碎度方面还存在一定问题。例如，Deng-Guang Yu等人(A novel fast disintegrating tablet fabricated bythree-dimensionalprinting，Drug Development and Industrial Pharmacy，2009；35(12)：1530-1536)设计的3D打印的对乙酰氨基酚分散片的硬度为5.56kp，而CN104188849A的实施例2中，样品的硬度最佳的也仅在1-9kp较低的硬度使得3D打印片剂容易在运输过程中碎裂，不易于存储。同时，硬度分布的不均匀也体现出样品的表面缺陷多，不平整，含药均匀度也不佳。

此外，3D打印的左乙拉西坦分散片的载药量低，其专利CN10518849A中记载左乙拉西坦的含量仅为50％-80％(见说明书第[0025]段以及实施例)。相应地，实测上市药物SPRITAM的片剂直径为20mm，厚度约8mm，片剂尺寸过大，存在依从性问题，并且首款上市的SPRITAM片剂是采用3DP粉末-打印液打印技术制备的，此技术过程较为复杂，材料利用率较低，一定程度上增加了片剂生产的成本。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服现有的左乙拉西坦3D打印制剂中的API载药量低，尺寸和体积较大，不利于服用，且硬度和脆碎度不佳，制剂表面缺陷多，当前的3D打印的左乙拉西坦分散制剂工艺存在成本高，原料利用率低等的缺陷，提供一种新型的3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物中的API含量高(80％-96％)，单位组合物的体积和尺寸小，制剂表面缺陷少，易于口服，且硬度高、脆碎度低，利于储存和运输；本发明的制备方法采用3D挤出打印(压力挤出打印)的工艺，不仅所制得的产品具有前述优点，且该制备方法的过程简洁，生产成本低，原料利用率高，适于个性化生产和个性化给药。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供的3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物，其包含相对于所述药物组合物的总重量的：

80％-96％的左乙拉西坦；

2-10％的崩解剂，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和/或交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)；

以及1.5％-5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。

其中，所述左乙拉西坦的含量较佳地大于80％的所述药物组合物的总重量，更佳地为相对于所述药物组合物的总重量的90％-96％，例如90％、93％或96％。在单位药物组合物中，所述左乙拉西坦的含量一般在250mg-1000mg，优选250mg-750mg，例如450mg、500mg或550mg。

其中，所述羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，其含量较佳地为相对于所述药物组合物的总重量的2％-8％，例如2％、5％或8％。在单位药物组合物中，所述崩解剂的含量一般在10mg-75mg。

其中，所述羧甲基纤维素钠作为粘合剂，其含量较佳地为相对于所述药物组合物的总重量的1.5％-3.5％，例如1.5％、2.5％或3.5％。在单位药物组合物中，所述羧甲基纤维素钠的含量一般在7.5mg-25mg。

本发明中，所述3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物中还可以含有本领域常规使用的其他辅料，例如甜味剂、掩味剂、着色剂、抗氧剂和防腐剂等。在本发明的一些优选实施方式中，所述3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物仅由所述左乙拉西坦、所述的崩解剂和所述羧甲基纤维素钠组成，这样可以减少药物组合物的尺寸偏激。

本发明中，所述药物组合物的整体硬度通常为8-15kpa，优选10-15kpa。

本发明中，所述3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物优选是由3D挤出打印工艺制得的。

本发明还提供了所述3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物的制备方法，其包括下述步骤：

(1)将所述左乙拉西坦、所述崩解剂和所述羧甲基纤维素钠混合均匀，得物料；

(2)将所述物料与溶剂混合均匀形成软材；

(3)所述软材通过3D挤出打印设备打印成型，干燥后即得。

步骤(1)中，所述左乙拉西坦的粒径较佳地为75-90μm。所述崩解剂的粒径较佳地为90-150μm。所述羧甲基纤维素钠的粒径较佳地为90-150μm。如果物料的粒径过小(例如小于60μm)，由于静电吸引力等原因，物料容易结块，形成的软材不均匀，颗粒团聚，造成打印头堵塞；如果物料的粒径过大(例如大于180μm)，无法形成较均一，挤出性，流动性，成型性好的软材，对打印头会有一定的堵塞，同时打印出的片剂表面也会很不光滑，影响美观度。

步骤(1)中，所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，以混合均匀为准。所述混合的时间较佳地为30-60min。混合时间过短，物料混合不均匀，对后续软材制备有较大影响；混合时间过长，增加时间成本。

步骤(2)中，所述溶剂一般为本领域常规使用的溶剂，通常为水和/或乙醇。在本发明的一优选实施方式中，所述溶剂为水和乙醇体积比为9∶1-1∶1的乙醇水溶液。所述溶剂的体积与所述药物组合物重量的比例较佳地为(6-9)ml∶20g。

步骤(3)中，所述3D挤出打印设备可为本领域常规使用的3D挤出打印设备。在本发明的一些具体实施方式中，所用的3D挤出打印设备为市售桌面级挤出式打印机MAM-II型(上海富奇凡机电科技有限公司)。所使用的打印软件为HTS切片软件，文件输入格式为STL格式。

步骤(3)中，所述软材通过3D挤出打印设备打印成型，具体的操作方式通常如下：将所述软材放入打印腔中，电脑控制挤压杆向下，将软材挤出打印头呈线状，根据电脑模型设计，一层层沉积在打印平台上，直至片剂打印完全。

在本发明的一些优选实施方式中，所述打印成型的方法和条件如下：

打印头直径：300-600μm；

打印速度：6.5-8.0mm/s；

挤料速度：0.0065-0.0070mm/s；

补偿值：0-1；

网格宽度：0.5-1.0mm；

轮廓宽度：0-0.5mm；

轮廓次数：0-20；

和/或，层高：0.4-0.5mm。

其中，所述挤料速度与打印速度在前述优选的范围内，能使所得产品具有平整的表面和优秀的释放性能。通常，若打印速度过快，而挤料速度过慢，会造成打印不连续，产品表面有缺陷；若打印速度慢，而挤料速度过快，易造成出料过多，物料堆积，产品外观较差，释放也较慢。

其中，所述补偿值用于对线条半径的补偿，以提高打印的精准性。所述补偿值通常设为0.25。

此外，由于网格宽度和轮廓宽度决定片剂的填充率，网格宽度和轮廓宽度越大，填充率越小(密度越小)，释放也越快，因此，通过对所述网格宽度和轮廓宽度的控制，可以调节药物组合物的释放行为。按照常识，当轮廓次数为0时，即意味着不打印轮廓，轮廓宽度为0mm；当轮廓次数大于0时，即意味着打印轮廓，轮廓宽度必然大于0mm。本发明中，当轮廓次数为1-20时，优选的轮廓宽度为0.4-0.5mm。

按本领域常识，所述3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物的高度与打印层高、打印层数相关。在本发明的一具体实施方式中，所设计的打印层高为0.5mm，层数为14层。

步骤(3)中，所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，通常在室温下干燥2-4天。

本发明中，所述室温为本领域通常意义上的室温温度，一般在10-30℃。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

1、本发明的3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物中的API含量高(80％-96％)，所含的辅料少，实现最大的药物剂量，单位组合物的体积和尺寸小。

2、本发明的药物组合物外观良好，各物理特性(硬度、脆碎度等)均较3D打印的市售片SPRITAM有提升。

3、本发明的制备方法生产成本低，原料利用率高，适于个性化生产和个性化给药。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中，所用的3D打印设备为桌面级挤出式打印机MAM-II型(上海富奇凡机电科技有限公司)。

下述实施例中，所使用的左乙拉西坦的粒径在75-90μm；所使用的羧甲基淀粉钠为德国JRS生产，粒径在90-125μm；所使用的羧甲基纤维素钠为安徽山河辅料有限公司的型号为SJJ-M的羧甲基纤维素钠，粒径在90-125μm。

下述实施例中，硬度测试通过YD-20智能硬度仪测定(中国天津三合光学仪器有限公司，每次平行测定20片，片剂垂直放置于测定仪中，当片剂出现裂缝即止。

实施例1

药物组合物的配方如下：

表1

原料	用量	产物中含量(wt％)
			左乙拉西坦	18.6	93％
羧甲基淀粉钠	1.0	5％
			羧甲基纤维素钠	0.40	2％
无水乙醇	0.70ml	-
			水	6.3ml	-

按表1配方制备3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物，具体操作为：

(1)按处方量称取左乙拉西坦、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钠，将其混合30min至混合均匀，得物料；

(2)在搅拌状态下将乙醇水溶液滴加入物料中，以制得软材；

(3)将软材放入打印腔中，根据已设定的打印模型，按照如下设置的打印参数进行打印：

打印头直径：0.5mm；打印速度：8.0mm/s；挤料速度：0.0065mm/s；网格宽度：0.5mm；轮廓宽度：0.5mm；轮廓次数：20；层高：0.5mm；层数：14层；待打印完全后，在室温下干燥72h，即得。

所得的药物组合物为圆柱状片剂，直径12mm，厚度7.0mm，片剂剂量为550mg，并且该药物组合物的表面光滑平整，硬度在8kpa-15kpa。相对于市售片剂SPRITAM的直径20mm，厚度8.0mm，实施例1的药物组合物的尺寸大大减小。

参考美国药典USP40的方法测试药物组合物的释放曲线，具体检测方法为：色谱柱：C₁₈，4.6mm x15cm；柱温：30℃；进样体积：10μl；流动相：乙腈：pH 5.6的6.8g/L磷酸二氢钾溶液＝15∶85；流速：1.0ml/min；检测波长为220nm。

测试结果显示，该药物组合物在5min时的累计释放度在40％以上，10min时的累计释放度在65％以上，15min时的累计释放度在85％以上。

此外，采用实施例1的制备方法，制备15片550mg片剂需要20g原料，而通过3D粉末打印制备等量的药物组合物，所用的原料用量大致为60-100g，为实施例1中3D挤出打印所用原料的3-5倍。

实施例2

表2

原料	用量(g)	产物中含量(wt％)
			左乙拉西坦	19.2	96％
羧甲基淀粉钠	0.4	2％
			羧甲基纤维素钠	0.40	2％
无水乙醇	0.70ml	-
			水	6.3ml	-

按表2配方制备3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物，具体操作同实施例1，区别在于，打印网格填充宽度，即片剂填充率，和各打印速度。打印速度：6.5mm/s；挤料速度：0.0065mm/s；网格宽度：0.7mm；轮廓宽度：0mm；轮廓次数：0。

所得的药物组合物为圆柱状片剂，直径12mm，厚度7.0mm，片剂剂量为500mg，并且该药物组合物的表面光滑平整，硬度在10-15kpa。

实施例3

表3

原料	用量(g)	产物中含量(wt％)
			左乙拉西坦	18.0	90％
羧甲基淀粉钠	1.60	8％
			羧甲基纤维素钠	0.40	2％
无水乙醇	0.70ml	-
			水	6.3ml	-

按表3配方制备3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物，具体操作同实施例1，区别仅在于打印网格填充宽度，即片剂填充率，和各打印速度参数。打印速度：6.5mm/s；挤料速度：0.0065mm/s；网格宽度：1.0mm；轮廓宽度：0.55mm；轮廓次数：2。

所得的药物组合物为圆柱状片剂，直径12mm，厚度7.0mm，片剂剂量为450mg，并且该药物组合物的表面光滑平整，硬度在8-10kpa。

Claims (10)

1.3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，其包含相对于所述药物组合物的总重量的：

80％-96％的左乙拉西坦；

2-10％的崩解剂，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠；

以及1.5％-5％的羧甲基纤维素钠。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述左乙拉西坦的含量大于80％的所述药物组合物的总重量

和/或，所述崩解剂的含量为相对于所述药物组合物的总重量的2％-8％；

和/或，所述羧甲基纤维素钠的含量为相对于所述药物组合物的总重量的1.5％-3.5％。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述左乙拉西坦的含量为相对于所述药物组合物的总重量的90％-96％。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物仅由所述左乙拉西坦、所述的崩解剂和所述羧甲基纤维素钠组成。

5.如权利要求1或4所述的药物组合物，其特征在于，所述3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物是由3D挤出打印工艺制得的。

6.如权利要求1-5任一项所述的3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：

(1)将所述左乙拉西坦、所述崩解剂和所述羧甲基纤维素钠混合均匀，得物料；

(2)将所述物料与溶剂混合均匀形成软材；

(3)所述软材通过3D挤出打印设备打印成型，干燥后即得。

7.如权利要6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述左乙拉西坦的粒径为75-90μm；所述崩解剂的粒径为90-150μm；所述羧甲基纤维素钠的粒径为90-150μm；

和/或，步骤(1)中，所述混合的时间为30-60min。

8.如权利要6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂为水和/或乙醇。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂为水和乙醇体积比为9∶1-1∶1的乙醇水溶液；

和/或，步骤(2)中，所述溶剂的体积与所述药物组合物重量的比例为(6-9)ml∶20g。

10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述打印成型的方法和条件如下：

打印头直径：300-600μm；

打印速度：6.5-8.0mm/s；

挤料速度：0.0065-0.0070mm/s；

补偿值：0-1；

网格宽度：0.5-1.0mm；

轮廓宽度：0-0.5mm；

轮廓次数：0-20；

和/或，层高：0.4-0.5mm。