CN110715995A - 一种多种维生素注射剂杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多种维生素注射剂杂质的分析检测方法，属药物分析领域，主要涉及多种维生素注射剂中草酸、3‑氨基丙醇、视黄醇、α‑生育酚、甲萘醌、维生素K1顺式异构体杂质的检测方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种多种维生素注射剂杂质的分析检测方法，属药物分析领域。
背景技术
胃肠外营养在疾病的治疗上发挥重要的支持作用，广泛用于如先天性消化道畸形、中重度营养不良、消化道疾病(严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗阻、肠瘘、坏死性胰腺炎)、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、严重感染、较大的手术、创伤、烧伤等的治疗。维生素是维持人体生命活动必需的一类微量有机物质，一般不能在人体内经自身的同化作用合成，正常人体通过食物即可获得人体所需的维生素，烧伤、手术、严重创伤、感染等可能引起超高代谢等将导致人体营养不良，包括维生素的缺乏，患者对维生素需求增加，补充肠外维生素利于患者康复。
按溶解性质分，维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素，脂溶性维生素主要为维生素A、维生素E、维生素K、维生素D及其它们的类似物，水溶性维生素主要为维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺、维生素C及其它们的类似物。
根据临床需求，多种维生素注射剂包含上述水溶性维生素、脂溶性维生素有不同的制剂，相关商品制剂也有上市，如含有9种水溶性维生素的注射用水溶性维生素，含有维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠3种水溶性维生素的注射用复方维生素(3)、复方维生素(3)注射液，含有4种脂溶性维生素的注射用脂溶性维生素(I)、注射用脂溶性维生素(Ⅱ)、脂溶性维生素注射液(II)，含有12种维生素的注射用多种维生素(12)、注射用12种复合维生素，含有13种维生素的小儿多种维生素注射液(13)、多种维生素注射液(13)、小儿注射用多种维生素(13)和注射用多种维生素(13)。
已有技术显示，维生素类成分理化性质复杂，多不稳定，多对光、热、氧、金属离子、酸度等敏感，单个维生素注射剂的质量控制有较多报道，如脂溶性维生素注射液(含维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E和维生素K)和注射用水溶性维生素(含硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺40mg、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸和维生素B12)均在国家药品标准(药品标准二部第五册)有收载，文献也有一些维生素原料和制剂的检测方法，复方维生素制剂的含量控制有报道，如发明专利201510181413.9，多种维生素注射剂由于注射途径给药，对安全性要求更高，且由于多组分，成分复杂，不同于单组分注射剂，多组分注射剂检测互相干扰较大，且维生素类制剂其维生素含量多微量，尤其对于其降解杂质，目前缺乏对多组分维生素注射剂杂质的相关控制措施，对复方维生素注射剂的质量控制检测尤其是杂质检测为该类制剂的难点。现有文献相关技术有报道检测单方制剂的杂质，如维生素C注射液，维生素E注射液，但单方制剂杂质的检测方法检测本发明的复方制剂时干扰很大，方法不可行。
发明内容
本发明提供了一种多种维生素注射剂杂质的分析检测方法。
本发明建立了多种维生素注射剂中草酸、3-氨基丙醇、视黄醇、α-生育酚、甲萘醌、维生素K1顺式异构体等杂质的检测方法，并对相关方法进行方法学验证工作，对专属性、精密度、重现性、方法耐用性、线性、检测限等进行研究，验证结果表明本发明建立的杂质分析方法可行，可以用于多种维生素注射剂相关杂质的分析检测。
本发明的多种维生素注射剂草酸杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，加稀醋酸与氯化钙试液，摇匀，放置，加水并与对照溶液体积一致，作为供试品溶液；
(2)中间溶液的制备：同法取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，同法操作，至“放置”后过滤，取滤液；
(3)对照溶液制备：精密量取草酸溶液(相当于维生素C量的0.2％～0.5％)，加入(2)的滤液中，摇匀，放置，作为对照溶液；
(4)检测：比较供试品溶液产生的混浊与对照溶液产生的混浊，即得。
本发明的多种维生素注射剂草酸杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)取多种维生素注射剂溶液(相当于维生素C200mg，冻干粉针剂加水溶解)，加稀醋酸1ml与氯化钙试液0.5ml，摇匀，放置1小时，加水0.5ml，摇匀，作为供试品溶液；
(2)同法取多种维生素注射剂(相当于维生素C200mg，冻干粉针剂加水溶解)，同法操作，至“放置1小时”后过滤，取滤液；
(3)精密量取草酸溶液0.5ml(取草酸适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含1.2mg的溶液)，加入滤液中，摇匀，放置1小时，作为对照溶液；
(4)观察供试品溶液产生的混浊不得浓于对照溶液(0.3％)。
本发明的多种维生素注射剂3-氨基丙醇杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，加水稀释，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液制备：取3-氨基丙醇对照品，精密称定，加水溶解，作为对照品溶液。
(3)检测：取供试品溶液和对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％七氟丁酸酐水溶液为流动相A，以0.1％七氟丁酸酐乙腈溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测器为蒸发光散射检测器，分别精密量取不同体积对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品进样量的对数与相应的峰面积对数值计算回归方程，再精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。由回归方程计算供试品中3-氨基丙醇含量。
本发明的多种维生素注射剂3-氨基丙醇杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，加水稀释，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液制备：取3-氨基丙醇对照品，精密称定，加水溶解，作为对照品溶液。
(3)检测：取供试品溶液和对照品溶液，用氨基酸分析仪进行分离测定，按外标法以峰面积计算，即得。
本发明的多种维生素注射剂3-氨基丙醇杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，加水稀释制成每1ml中约含右泛醇0.25mg的溶液，作为供试品溶液；
(2)取3-氨基丙醇对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含3-氨基丙醇2.5μg的溶液，作为对照品溶液；
(3)用氨基酸分析仪进行分离测定，用SYKNM-Cation Separation Column(LCAK07/Li，4.6mm×150mm)为色谱柱；以缓冲液A、缓冲液C、再生液和茚三酮衍生剂为流动相，洗脱泵流速为每分钟0.45ml，衍生泵流速为每分钟0.25ml，按下表①进行梯度洗脱，检测波长为570nm，柱温按下表②梯度变化，反应器温度为130℃，采集时间为30分钟，精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入氨基酸分析仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得；
表①
表②
缓冲液A：精密称取一水合氢氧化锂5.04g和柠檬酸15.0g，加适量水溶解，再精密加入乙醇50ml、盐酸7.8ml和辛酸0.1ml，用水稀释至1000ml，混匀，用一水合氢氧化锂或盐酸调节pH值为2.9，摇匀，过滤，超声；
缓冲液C：精密称取硼酸10.0g、氯化锂4.2g、一水合氢氧化锂8.4g和柠檬酸10.0g，加适量水溶解，再精密加入盐酸3.3ml和辛酸0.1ml，用水稀释至1000ml，混匀，用一水合氢氧化锂或盐酸调节pH值为8.0，摇匀，过滤，超声；
再生液：精密称取一水合氢氧化锂21.0g和EDTA0.2g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；
茚三酮衍生剂：精密量取600ml甲醇于烧杯中，加入20g茚三酮晶体和2g苯酚，用搅拌器搅拌，直到茚三酮晶体完全溶解，过滤，加入400ml过滤后的钾钠缓冲液(精密称取醋酸钾196g和三水乙酸钠272g置烧杯中，加入508ml水使溶解，一边搅拌，一边慢慢将200ml乙酸加入溶液中，混匀，冷却至室温，过滤)，混匀，转移到茚三酮试剂瓶中，用氮气从底部吹大约3～5分钟，加入0.2g抗坏血酸，再用氮气从底部吹大约3～5分钟，放置待用。
本发明的多种维生素注射剂视黄醇、α-生育酚、甲萘醌、维生素K1顺式异构体杂质的检测方法，避光操作，视黄醇、甲萘醌、维生素K1顺式异构体采用液相色谱法进行检测，α-生育酚采用气相色谱法进行检测，其特征在于：供试品溶液制备方法为取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液，与水不互溶的有机溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、氯仿、乙醚。
本发明的多种维生素注射剂视黄醇、α-生育酚、甲萘醌、维生素K1顺式异构体杂质的检测方法，避光操作，视黄醇、甲萘醌、维生素K1顺式异构体采用液相色谱法进行检测，α-生育酚采用气相色谱法进行检测，其特征在于：供试品溶液制备方法为取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液，与水不互溶的有机溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、氯仿、乙醚，与水可互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、无水乙醇、乙腈、异丙醇，有机溶剂可选自上述与水不互溶的有机溶剂和水可互溶的有机溶剂。
本发明的多种维生素注射剂视黄醇杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，或加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液；或取与水不互溶的有机溶剂层，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：取视黄醇对照品，精密称定，加有机溶剂使溶解，摇匀，作为对照品溶液；
(3)检测：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲醇(60:40)为流动相，柱温室温～45℃，检测波长为325±3nm，精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
本发明的多种维生素注射剂α-生育酚杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)内标溶液制备：精密称取角鲨烷对照品，加有机溶剂溶解，作为内标溶液；
(2)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，或加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，加内标溶液，摇匀，作为供试品溶液；
(3)对照品溶液的制备：取α-生育酚对照品，精密称定，加有机溶剂溶解，加内标溶液，摇匀，作为对照品溶液。
(4)检测：照气相色谱法(中国药典2015年版四部通则0521)测定，以二甲氧基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱，柱温为260℃～310℃，检测器温度260℃～310℃，进样口温度270℃～310℃，载气为氮气，精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，即得。
本发明的多种维生素注射剂甲萘醌杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，或加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液；或取与水不互溶的有机溶剂层，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：取甲萘醌对照品，精密称定，加有机溶剂使溶解，摇匀，作为对照品溶液；
(3)检测：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(65：35)为流动相，柱温室温～45℃，检测波长为250±3nm，精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
本发明的多种维生素注射剂维生素K1顺式异构体杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液(冻干粉针剂加水溶解)，或加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液；或取与水不互溶的有机溶剂层，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：取维生素K1对照品，精密称定，加有机溶剂使溶解，混匀，作为对照品溶液；
(3)检测：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用硅胶为填充剂，以1,4-二氧六环-正辛醇-石油醚(60～90℃)(1：3：96)为流动相A，以正己烷为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为264nm，流速为每分钟2.0ml，维生素K1的顺、反式异构体峰之间的分离度应符合要求，
量取对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，维生素K1的顺、反式异构体依次出峰，取供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，即得。
本发明所述的多种维生素注射剂，主药成分选自维生素A棕榈酸酯、维生素D3或其类似物、维生素E或其类似物、维生素K1、维生素C及其盐、维生素B1或其类似物、核黄素磷酸钠、右泛醇或其类似物、烟酰胺、维生素B6或其类似物、维生素B12、叶酸、生物素中的2种及以上，及医学上可接受的辅料组成。
本发明的多种维生素注射剂，各维生素组分比例关系为：
本发明的多种维生素注射剂，各维生素组分比例关系为：处方1
或处方2
或处方3
本发明的多种维生素注射剂，各维生素组分比例关系为：处方4
或处方5
或处方6
维生素C 200.0mg
维生素B1 10.0mg
核黄素磷酸钠(相当于核黄素5mg) 6.355mg
或处方7
或处方8
或处方9
本发明组合物中含有的活性成分中：
维生素D3或其类似物可以是维生素D2、维生素D3及阿法骨化醇等。
维生素E或其类似物为维生素E、消旋α-生育酚等；
维生素C及其盐可以为维生素C钠、维生素C。
维生素B1或其类似物可以是硫胺素、盐酸硫胺素、硝酸硫胺素、磷酸硫胺素、四水合辅羧酶等。
维生素B6或其类似物可以是盐酸吡多辛、吡多辛、比多醛、比多胺、维生素B6等。
右泛醇及其类似物可以是泛酸、泛酸钠、泛酸钙、泛醇、右泛醇等。
上述处方1～处方9可以为水针、冻干粉针的形式。
具体实施方式
本发明所述的相关检测条件为优选条件，如高效液相法条件色谱条件为优选的条件，如下述的实施例为优选的情况，具体可根据不同的高效液相色谱仪及色谱柱型号的不同而进行调整，如调整洗脱溶剂的比例，调整梯度洗脱程序时间、调整梯度洗脱流动相比例，在中国药典2015年版四部通则0512项下规定调整的色谱比例为同本发明所述的色谱条件一致。
本发明的检测方法均按照中国药典2015年版要求进行了方法学验证，验证结果表明本发明的检测方法均可行，方法可靠。
实施例1
草酸检测
处方1、处方2、处方3、处方6样品水针：取本品，精密量取溶液(约含维生素C200mg)，加稀醋酸1ml与氯化钙试液0.5ml，摇匀，放置1小时，加水0.5ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密量取本品溶液(约含维生素C200mg)，同法操作，至“放置1小时”后过滤，精密量取草酸溶液(取草酸适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含1.2mg的溶液)0.5ml，加入滤液中，摇匀，放置1小时，作为对照溶液。供试品溶液产生的混浊不得浓于对照溶液(0.3％)。
处方1、处方2、处方3、处方4、处方5、处方6样品冻干粉针：取本品，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含维生素C 40mg的溶液，精密量取5ml，加稀醋酸1ml与氯化钙试液0.5ml，摇匀，放置1小时，加水0.5ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密量取本品溶液5ml，同法操作，至“放置1小时”后过滤，精密量取草酸溶液(取草酸适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含1.2mg的溶液)0.5ml，加入滤液中，摇匀，放置1小时，作为对照溶液。供试品溶液产生的混浊不得浓于对照溶液(0.3％)。
对比例：取处方1、处方2、处方3、处方6样品水针和处方1、处方2、处方3、处方4、处方5、处方6样品冻干粉针(加水溶解)，按中国药典2015版二部维生素C或维生素C注射液方法进行检测，即精密量取溶液(约含维生素C200mg)，加稀醋酸1ml与氯化钙试液0.5ml，摇匀，放置1小时，加水0.5ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密量取草酸溶液(取草酸适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含1.2mg的溶液)0.5ml，加稀醋酸1ml与氯化钙试液0.5ml，加水与供试品溶液体积一致，摇匀，放置1小时，摇匀，作为对照品溶液，结果表明对照品溶液产生白色浑浊，但供试品溶液显黄色且无法与对照品溶液进行对比。
实施例2
视黄醇检测
处方1、处方2、处方3、处方7、处方8、处方9样品水针：避光操作。精密量取本品溶液(约当于维生素A 6600IU)，置250ml分液漏斗中，加入80％的乙醇溶液40ml，摇匀，精密加正己烷25ml，振摇提取30分钟，放置至上层液澄清，精密移取上清液10ml置于锥形瓶中，用氮气吹干后，精密加入异丙醇10ml使溶解，摇匀，作为供试品溶液；另取视黄醇对照品适量，精密称定，加异丙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.45μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×250mm)为填充剂；以乙腈-甲醇(60:40)为流动相；柱温30℃；检测波长为325nm。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与视黄醇保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，即得。
处方1、处方2、处方3、处方4、处方7、处方8、处方9样品冻干粉针：避光操作。取本品，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含维生素A660IU的溶液，并定量转移至250ml分液漏斗中，加入80％的乙醇溶液40ml，摇匀，精密加入正己烷25ml，振摇提取30分钟(振摇频率为180转每分钟)，放置至上层液澄清，精密移取上清液10ml置于锥形瓶中，用氮气吹干后，精密加入异丙醇10ml使溶解，摇匀，作为供试品溶液；另取视黄醇对照品适量，精密称定，加异丙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.45μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×250mm)为填充剂；以乙腈-甲醇(60:40)为流动相；检测波长为325nm；柱温30℃。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与视黄醇保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，即得。
处方3样品水针：避光操作。精密量取本品(约当于维生素A4600IU)，置250ml分液漏斗中，加入80％的乙醇溶液40ml，摇匀，精密加正己烷25ml，振摇提取30分钟(振摇频率为180转每分钟)，放置至上层液澄清，精密移取上清液10ml置于锥形瓶中，用氮气吹干后，精密加入异丙醇10ml使溶解，摇匀，作为供试品溶液；另取视黄醇对照品适量，精密称定，加异丙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.01μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×250mm)为填充剂；以乙腈-甲醇(60:40)为流动相；柱温30℃；检测波长为325nm。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与视黄醇保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，即得。
处方3样品冻干粉针：避光操作。取本品2瓶，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含维生素A 575IU的溶液，并定量转移至250ml分液漏斗中，加入80％的乙醇溶液40ml，摇匀，精密加入正己烷25ml，振摇提取30分钟(振荡器振摇频率为180转每分钟)，放置至上层液澄清，精密移取上清液10ml置于锥形瓶中，用氮气吹干后，精密加入异丙醇10ml使溶解，摇匀，作为供试品溶液；另取视黄醇对照品适量，精密称定，加异丙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.01μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×250mm，5μm)为填充剂；以乙腈-甲醇(60：40)为流动相；检测波长为325nm；柱温30℃。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与视黄醇保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，即得。取缺维生素A棕榈酸酯处方3溶液，同法制备供试品溶液，同法进行色谱检测，可见没有维生素A棕榈酸酯色谱峰，没有视黄醇色谱峰，不干扰本品的测定。
对比试验例：取处方3样品水针，和处方3样品冻干粉针(加水4ml使溶解)，作为供试品溶液，上述视黄醇对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×250mm，5μm)为填充剂；以乙腈-甲醇(60：40)为流动相；检测波长为325nm；柱温30℃。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，可见供试品溶液色谱图中有与视黄醇保留时间一致的色谱峰，但达不到良好分离，视黄醇色谱峰被相邻色谱峰包裹，未能达到良好分离，未能进行检测。
实施例3
3-氨基丙醇检测
处方1、处方2、处方3、处方4水针或冻干粉针：取样品，加水制成每1ml中约含右泛醇3mg，作为供试品溶液；另取3-氨基丙醇对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含3-氨基丙醇30μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5μm)；以0.1％七氟丁酸酐水溶液为流动相A，以0.1％七氟丁酸酐乙腈溶液为流动相B；柱温为30℃；按下表进行梯度洗脱；检测器为蒸发光散射检测器(参考条件：使用分流模式，漂移管温度为70℃，载气流量为每分钟2.5L)。分别精密量取对照品溶液5μl、10μl、20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品进样量的对数与相应的峰面积对数值计算回归方程，再精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。由回归方程计算供试品中3-氨基丙醇含量，即得。
处方1、处方2、处方3水针：取样品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含右泛醇0.75mg的溶液，作为供试品溶液；另取3-氨基丙醇对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含3-氨基丙醇7.5μg的溶液，作为对照品溶液。用适宜的氨基酸分析仪进行测定，按外标法以峰面积计算，即得。
参考方法：用SYKNM-Cation Separation Column(LCAK07/Li，4.6mm×150mm)为色谱柱；以缓冲液A、、缓冲液C、再生液和茚三酮衍生剂为流动相；洗脱泵流速为每分钟0.45ml，衍生泵流速为每分钟0.25ml，按下表(1)进行梯度洗脱；检测波长为570nm；柱温按下表(2)梯度变化；反应器温度为130℃；采集时间为30分钟；精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入氨基酸分析仪，记录色谱图。
表(1)：
表(2)：
处方1、处方2、处方3、处方4冻干粉针：取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含右泛醇0.25mg的溶液，作为供试品溶液；另取3-氨基丙醇对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含3-氨基丙醇2.5μg的溶液，作为对照品溶液。分别用适宜的氨基酸分析仪进行分离测定；按外标法以峰面积计算，即得。
参考方法：用SYKNM-Cation Separation Column(LCA K07/Li，4.6mm×150mm)为色谱柱；以缓冲液A、缓冲液C、再生液和茚三酮衍生剂为流动相；洗脱泵流速为每分钟0.45ml，衍生泵流速为每分钟0.25ml，按下表(1)进行梯度洗脱；检测波长为570nm；柱温按下表(2)梯度变化；反应器温度为130℃；采集时间为30分钟；精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入氨基酸分析仪，记录色谱图。
表(1)：
表(2)：
注：缓冲液A：精密称取一水合氢氧化锂5.04g和柠檬酸15.0g，加适量水溶解，再精密加入乙醇50ml、盐酸7.8ml和辛酸0.1ml，用水稀释至1000ml，混匀，用一水合氢氧化锂或盐酸调节pH值为2.90，摇匀，过滤，超声。
缓冲液C：精密称取硼酸10.0g、氯化锂4.2g、一水合氢氧化锂8.4g和柠檬酸10.0g，加适量水溶解，再精密加入盐酸3.3ml和辛酸0.1ml，用水稀释至1000ml，混匀，用一水合氢氧化锂或盐酸调节pH值为8.00，摇匀，过滤，超声。
再生液：精密称取一水合氢氧化锂21.0g和EDTA0.2g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
茚三酮衍生剂：精密量取600ml甲醇于烧杯中，加入20g茚三酮晶体和2g苯酚，用搅拌器搅拌，直到茚三酮晶体完全溶解，过滤，加入400ml过滤后的钾钠缓冲液(精密称取醋酸钾196g和三水乙酸钠272g置烧杯中，加入508ml水使溶解，一边搅拌，一边慢慢将200ml乙酸加入溶液中，混匀，冷却至室温，过滤)，混匀，转移到茚三酮试剂瓶中，用氮气从底部吹大约3～5分钟，加入0.2g抗坏血酸，再用氮气从底部吹大约3～5分钟，放置待用。
取缺右泛醇处方2溶液，同法制备供试品溶液，同法进行检测，未见右泛醇、3-氨基丙醇色谱峰，即缺右泛醇处方不干扰本品的测定。
实施例4
α-生育酚检测
处方1、处方2、处方3、处方7、处方8、处方9水针：避光操作。精密称取角鲨烷对照品适量，加环己烷溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为内标溶液；精密量取本品溶液(约相当于维生素E50mg)置250ml分液漏斗中，加入80％的乙醇100ml，精密加环己烷20ml，振摇提取30分钟(振摇频率为180转每分钟)，精密加内标溶液5ml，摇匀，静置30分钟，取上层液作为供试品溶液；另取α-生育酚对照品20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加环己烷适量溶解并稀释至刻度，精密量取上述溶液1ml，置10ml量瓶中，精密加内标溶液2ml置同一量瓶中，用环己烷稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照气相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤE)测定，以二甲氧基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱，柱温为280℃；检测器温度290℃；进样口温度290℃；载气为氮气，流速为每分钟1ml，分流比为100:1；理论板数按维生素E峰计算不低于5000，α-生育酚峰与维生素E峰及其他色谱峰的分离度均应符合要求。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与α-生育酚保留时间一致的色谱峰，按内标法以峰面积计算，即得。
对比试验例：避光操作。精密称取角鲨烷对照品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为内标溶液；精密量取本品处方1、处方2、处方3、处方7、处方8、处方9水针溶液(约相当于维生素E50mg)，精密加内标溶液5ml，摇匀，作为供试品溶液；取上述对照品溶液，照气相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤE)测定，同法测定，可见供试品溶液的α-生育酚色谱峰与其他色谱峰部分重叠，对照品各色谱峰良好分离，未能进行检测。
处方1、处方2、处方3、处方4、处方7、处方8、处方9冻干粉针：避光操作。精密称取角鲨烷对照品适量，加环己烷溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为内标溶液；取本品，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含维生素E 1.75mg的溶液，作为供试品贮备液，精密量取供试品贮备液40ml，置250ml分液漏斗中，加入80％的乙醇100ml，精密加环己烷20ml，振摇提取30分钟(振荡器振摇频率为180转每分钟)，精密加内标溶液5ml，摇匀，静置30分钟，取上层液作为供试品溶液；另取α-生育酚对照品28mg，精密称定，置100ml量瓶中，加环己烷适量溶解并稀释至刻度，精密量取上述溶液1ml，置10ml量瓶中，精密加内标溶液2ml置同一量瓶中，用环己烷稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照气相色谱法(中国药典2015年版四部通则0521)测定，以二甲氧基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱；柱温为280℃；检测器温度为290℃；进样口温度为290℃；载气为氮气，流速为每分钟1.0ml。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。α-生育酚峰与维生素E峰及其他杂质峰的分离度均应符合要求。供试品溶液的色谱图中如有与α-生育酚保留时间一致的色谱峰，按内标法以峰面积计算，即得。
取缺维生素E处方3水针，同法制备供试品溶液，同法检测，色谱图未见α-生育酚色谱峰，即缺维生素E处方不干扰本品的测定。
实施例5
甲萘醌检测
处方1、处方2、处方3、处方4、处方7、处方8、处方9水针：避光操作。取本品溶液，精密量取(约含维生素K1 0.3mg)，置50ml分液漏斗中，精密加入三氯甲烷10ml，剧烈振摇提取30秒，静置30分钟，精密量取下层液5ml置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取甲萘醌对照品约10mg，精密称定，置200ml量瓶中，加三氯甲烷适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为甲萘醌对照品贮备液，精密量取对照品贮备液1ml，置100ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为甲萘醌对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(65：35)为流动相；检测波长为250nm。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，即得。
处方1、处方2、处方3、处方4、处方7、处方8、处方9冻干粉针：避光操作。取本品，加水使溶解并制成每1ml约含维生素K1 0.05mg的溶液。精密量取6ml，置50ml分液漏斗中，精密加入三氯甲烷10ml，剧烈振摇提取30秒，静置30分钟，精密量取下层液5ml置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取甲萘醌对照品约10mg，精密称定，置200ml量瓶中，加三氯甲烷适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为甲萘醌对照品贮备液，精密量取对照品贮备液1ml，置100ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为甲萘醌对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(65：35)为流动相；检测波长为250nm。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，即得。
处方1、处方2、处方3、处方4、处方7、处方8、处方9冻干粉针：避光操作。取本品加水制成每1ml中约含维生素K1 0.03mg的溶液，精密量取10ml置50ml分液漏斗中，精密加入三氯甲烷10ml，剧烈振摇提取30秒，静置30分钟。精密量取下层液5ml置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取甲萘醌对照品约10mg，精密称定，置200ml量瓶中，加三氯甲烷适量使溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为甲萘醌对照品贮备液，精密量取对照品贮备液1ml，置100ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为甲萘醌对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(65：35)为流动相；检测波长为250nm。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，即得。
分别取处方1、处方2、处方3、处方4、处方7溶液，作为供试品溶液，取上述甲萘醌对照品贮备液，同法进行检测，可见供试品溶液色谱图中甲萘醌色谱峰位置均有其他重叠峰，不能进行检测。
取缺维生素K1处方1溶液，同法制备供试品溶液，同法进行检测，未见维生素K1和甲萘醌色谱峰，即缺维生素K1处方不干扰本品的测定。
实施例6
维生素K1顺式异构体检测
处方1、处方2、处方3、处方4、处方7、处方8、处方9水针或冻干粉针：避光操作。取本品溶液或加适量水溶解，精密量取溶液(约相当于维生素K1 0.3mg)，置250ml分液漏斗中，加入80％乙醇溶液40ml，精密加正己烷25ml，振摇提取30分钟(振摇频率为180转每分钟)，放置至上层澄清，取上清液作为供试品溶液；另取维生素K1对照品10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加正己烷适量使溶解并稀释至刻度，混匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用硅胶为填充剂；以1,4-二氧六环-正辛醇-石油醚(60～90℃)(1：3：96)为流动相A，以正己烷为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为264nm；流速为每分钟2.0ml；维生素K1的顺、反式异构体峰之间的分离度应符合要求。
精密量取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，维生素K1的顺、反式异构体依次出峰。取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，即得。
取处方1、处方2、处方3、处方4、处方7溶液，作为供试品溶液，取上述甲萘醌对照品贮备液，同法进行检测，可见供试品溶液色谱图中维生素K1的顺、反式异构体峰色谱峰均不能达到良好分离，期间位置有其他边缘重叠色谱峰，不能进行检测。
取缺维生素K1处方1溶液，同法制备供试品溶液，同法进行检测，未见维生素K1的顺、反式异构体峰色谱峰，即缺维生素K1处方不干扰本品的测定。
附图说明：
图1 3-氨基丙醇检测供试品图
图2 3-氨基丙醇检测对照品图
图3 缺右泛醇阴性对照图
图4 视黄醇检测供试品图
图5 视黄醇检测对照品图
图6 缺维生素A棕榈酸酯阴性对照图
图7 α-生育酚检测供试品图
图8 α-生育酚检测对照品图
图9 α-生育酚检测内标图
图10 缺维生素E阴性对照图
图11 甲萘醌检测供试品图
图12 甲萘醌检测对照品图
图13 缺维生素K1阴性对照图(甲萘醌)
图14 维生素K1顺式异构体检测供试品图
图15 维生素K1顺式异构体对照图
图16 缺维生素K1阴性对照图(异构体)。
Claims (15)
1.一种多种维生素注射剂草酸杂质的检测方法，特征在于含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，加稀醋酸与氯化钙试液，摇匀，放置，加水并与对照溶液体积一致，作为供试品溶液；
(2)中间溶液的制备：同法取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，同法操作，至“放置”后过滤，取滤液；
(3)对照溶液制备：精密量取草酸溶液，草酸溶液量可相当于维生素C量的0.2％～0.5％，加入(2)的滤液中，摇匀，放置，作为对照溶液；
(4)检测：比较供试品溶液产生的混浊与对照溶液产生的混浊，即得。
2.根据权利要求1所述的多种维生素注射剂草酸杂质的检测方法，特征在于含有以下步骤：
(1)取多种维生素注射剂溶液，溶液量可相当于维生素C 200mg，如冻干粉针剂可加水溶解，加稀醋酸1ml与氯化钙试液0.5ml，摇匀，放置1小时，加水0.5ml，摇匀，作为供试品溶液；
(2)同法取多种维生素注射剂，同法操作，至“放置1小时”后过滤，取滤液；
(3)精密量取草酸溶液0.5ml，相当于草酸0.6mg，加入滤液中，摇匀，放置1小时，作为对照溶液；
(4)观察供试品溶液产生的混浊不得浓于对照溶液。
3.一种多种维生素注射剂3-氨基丙醇杂质的检测方法，其特征在于含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，加水稀释，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液制备：取3-氨基丙醇对照品，精密称定，加水溶解，作为对照品溶液；
(3)检测：取供试品溶液和对照品溶液，用氨基酸分析仪进行分离测定，按外标法以峰面积计算，即得。
4.根据权利要求3所述的多种维生素注射剂3-氨基丙醇杂质的检测方法，特征在于含有以下步骤：
(1)取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，加水稀释制成每1ml中约含右泛醇0.25mg的溶液，作为供试品溶液；
(2)取3-氨基丙醇对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含3-氨基丙醇2.5μg的溶液，作为对照品溶液；
(3)用氨基酸分析仪进行分离测定，用SYKNM-Cation Separation Column(LCA K07/Li，4.6mm×150mm)为色谱柱；以缓冲液A、缓冲液C、再生液和茚三酮衍生剂为流动相，洗脱泵流速为每分钟0.45ml，衍生泵流速为每分钟0.25ml，按下表①进行梯度洗脱，检测波长为570nm，柱温按下表②梯度变化，反应器温度为130℃，采集时间为30分钟，精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入氨基酸分析仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得；
表①
表②
缓冲液A：精密称取一水合氢氧化锂5.04g和柠檬酸15.0g，加适量水溶解，再精密加入乙醇50ml、盐酸7.8ml和辛酸0.1ml，用水稀释至1000ml，混匀，用一水合氢氧化锂或盐酸调节pH值为2.9，摇匀，过滤，超声；
缓冲液C：精密称取硼酸10.0g、氯化锂4.2g、一水合氢氧化锂8.4g和柠檬酸10.0g，加适量水溶解，再精密加入盐酸3.3ml和辛酸0.1ml，用水稀释至1000ml，混匀，用一水合氢氧化锂或盐酸调节pH值为8.0，摇匀，过滤，超声；
再生液：精密称取一水合氢氧化锂21.0g和EDTA0.2g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；
茚三酮衍生剂：精密量取600ml甲醇于烧杯中，加入20g茚三酮晶体和2g苯酚，用搅拌器搅拌，直到茚三酮晶体完全溶解，过滤，加入400ml过滤后的钾钠缓冲液(精密称取醋酸钾196g和三水乙酸钠272g置烧杯中，加入508ml水使溶解，一边搅拌，一边慢慢将200ml乙酸加入溶液中，混匀，冷却至室温，过滤)，混匀，转移到茚三酮试剂瓶中，用氮气从底部吹大约3～5分钟，加入0.2g抗坏血酸，再用氮气从底部吹大约3～5分钟，放置待用。
5.一种多种维生素注射剂3-氨基丙醇杂质的检测方法，其特征在于含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，加水稀释，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液制备：取3-氨基丙醇对照品，精密称定，加水溶解，作为对照品溶液；
(3)检测：取供试品溶液和对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％七氟丁酸酐水溶液为流动相A，以0.1％七氟丁酸酐乙腈溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测器为蒸发光散射检测器，
分别精密量取不同体积对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品进样量的对数与相应的峰面积对数值计算回归方程，再精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，由回归方程计算供试品中3-氨基丙醇含量。
6.一种多种维生素注射剂视黄醇、α-生育酚、甲萘醌、维生素K1顺式异构体杂质的检测方法，避光操作，视黄醇、甲萘醌、维生素K1顺式异构体采用液相色谱法进行检测，α-生育酚采用气相色谱法进行检测，其特征在于：供试品溶液制备方法为取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液，与水不互溶的有机溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、氯仿、乙醚。
7.一种多种维生素注射剂视黄醇、α-生育酚、甲萘醌、维生素K1顺式异构体杂质的检测方法，避光操作，视黄醇、甲萘醌、维生素K1顺式异构体采用液相色谱法进行检测，α-生育酚采用气相色谱法进行检测，其特征在于：供试品溶液制备方法为取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液，与水不互溶的有机溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、氯仿、乙醚，与水可互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、无水乙醇、乙腈、异丙醇，有机溶剂可选自上述与水不互溶的有机溶剂和水可互溶的有机溶剂。
8.根据权利要求6和7任意所述的多种维生素注射剂视黄醇杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，或加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液；或取与水不互溶的有机溶剂层，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：取视黄醇对照品，精密称定，加有机溶剂使溶解，摇匀，作为对照品溶液；
(3)检测：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲醇(60:40)为流动相，柱温室温～45℃，检测波长为325±3nm，精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
9.根据权利要求6和7任意所述的多种维生素注射剂α-生育酚杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)内标溶液制备：精密称取角鲨烷对照品，加有机溶剂溶解，作为内标溶液；
(2)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，或加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，加内标溶液，摇匀，作为供试品溶液；
(3)对照品溶液的制备：取α-生育酚对照品，精密称定，加有机溶剂溶解，加内标溶液，摇匀，作为对照品溶液；
(4)检测：照气相色谱法(中国药典2015年版四部通则0521)测定，以二甲氧基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱，柱温为260℃～310℃，检测器温度260℃～310℃，进样口温度270℃～310℃，载气为氮气，精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，即得。
10.根据权利要求6和7任意所述的多种维生素注射剂甲萘醌杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，或加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液；或取与水不互溶的有机溶剂层，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：取甲萘醌对照品，精密称定，加有机溶剂使溶解，摇匀，作为对照品溶液；
(3)检测：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(65：35)为流动相，柱温室温～45℃，检测波长为250±3nm，精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
11.根据权利要求6和7任意所述的多种维生素注射剂维生素K1顺式异构体杂质的检测方法，含有以下步骤：
(1)供试品溶液制备：取多种维生素注射剂溶液，或冻干粉针剂加水溶解，或加入5％～90％浓度的与水可互溶的有机溶剂，加入与水不互溶的有机溶剂，振摇萃取，取与水不互溶的有机溶剂层，使挥干，加入有机溶剂使溶解，摇匀，作为供试品溶液；或取与水不互溶的有机溶剂层，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：取维生素K1对照品，精密称定，加有机溶剂使溶解，混匀，作为对照品溶液；
(3)检测：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用硅胶为填充剂，以1,4-二氧六环-正辛醇-石油醚(60～90℃)(1：3：96)为流动相A，以正己烷为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为264nm，流速为每分钟2.0ml
量取对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，维生素K1的顺、反式异构体依次出峰，取供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，即得。
12.权利要求1-11任意一项所述的多种维生素注射剂，主药成分选自维生素A棕榈酸酯、维生素D3或其类似物、维生素E或其类似物、维生素K1、维生素C及其盐、维生素B1或其类似物、核黄素磷酸钠、右泛醇或其类似物、烟酰胺、维生素B6或其类似物、维生素B12、叶酸、生物素中的2种及以上，及医学上可接受的辅料组成。
13.如权利要求12所述的多种维生素注射剂，各维生素组分比例关系为：
14.如权利要求13所述的多种维生素注射剂，各维生素组分比例关系为：
或
或
15.如权利要求12所述的多种维生素注射剂，各维生素组分比例关系为：
或
或
维生素C 200.0mg
维生素B1 10.0mg
核黄素磷酸钠(相当于核黄素5mg) 6.355mg
或
或
或
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