CN101054401A - 南蛇藤素的碱金属盐化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性南蛇藤素碱金属盐化合物及其制备方法。该化合物(I)的结构式如下所示，其中M+分别为Na+和K+。其制备方法不使用有毒的有机溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用，也不使用其他对环境不友好的试剂。本发明公开的南蛇藤素碱金属盐化合物(I)可制成药学上的各种剂型，包括注射剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂和搽剂，特别是用于制造注射用粉针剂。
Description
技术领域
本发明涉及南蛇藤素碱金属盐化合物及其制备方法。
背景技术
南蛇藤素(Celastrol)，又名雷公藤红素，是存在于卫矛科植物雷公藤、南蛇藤等中的抗癌活性成分。文献1：Pristimerin.Spectroscopic properties ofthe dienone-phenol-type rearrangement products and other derivatives[KojiNakanishi，Yoshikazu Takahashi，et al.J.Org.Chem.，1965(30)，1729]中提到，早于1960年，即已发现该类化合物具有抗肿瘤活性，最近的文献2：Celastrol，a Triterpene Extracted from the Chinese Thunder of God Vine Is aPotent Proteasome Inhibitor and Suppresses Human Prostate Cancer Growthin Nude Mice[Huanjie Yang，Di Chen，et al.Cancer Research，2006(66)，4758]证实：南蛇藤素通过抑制蛋白酶体活性进而诱发癌细胞凋亡，是有效的蛋白酶体抑制剂，南蛇藤素显著抑制了裸鼠身上前列腺癌的增生。因此，在癌症的预防和治疗方面，南蛇藤素是具有巨大开发潜力的天然蛋白酶体抑制剂。
文献1的研究表明南蛇藤素分子结构中的α-羟基甲基醌结构对酸很敏感，经酸处理可发生包括开环、重排等多种变化，提示经口服给药时，酸性的胃酸会破坏部分南蛇藤素，致使药效降低。因此注射给药是一个合适的方法，正如文献2的腹腔注射用药方法，验证了南蛇藤素的抗肿瘤功效，同时未见明显的毒副作用。
南蛇藤素的分子结构属于三萜类，为脂溶性成分，在水中不能溶解，难以制备以水为溶剂的注射剂。文献2采用以下的组合作为溶剂：10％二甲基亚砜，70％Cremophor和乙醇3∶1的混合物，20％磷酸盐缓冲液。该溶剂不能用于人体，仅能用于动物研究之中。
制备水溶性的盐是一种增加有机酸在水中溶解度的常规方法，但是南蛇藤素属于三萜类脂溶性化合物，结构中的羧基酸性弱，位阻大；同时结构中的羰基α位的羟基，处于共轭不饱和酮体系中，非常活泼，不仅对酸敏感，对碱也很不稳定，普通的酸碱中和反应无法制得南蛇藤素的盐。因此需要一种寻找特别的方法来制备水溶性盐。
本发明揭示一种方法，成功制得了水溶性南蛇藤素碱金属盐。室温下，这些盐在去离子水和生理盐水中的溶解度大于50mg/ml，在水溶液中6小时稳定，适合采用无菌溶媒结晶或冷冻干燥法制造粉针剂的，临用前加注射用水或生理盐水注射液或葡萄糖注射液溶解后静脉注射。在中国专利申请200710039694.X中公开了一种南蛇藤素葡甲胺盐，具有良好的水溶性。但是与本发明揭示的钠盐和钾盐相比，后者引湿性小，方便储存。
发明内容
本发明的目的为提供一种南蛇藤素碱金属盐化合物，该化合物具有良好稳定性和水溶性，用于制造粉针剂。
本发明的另一目的是提供该南蛇藤素碱金属盐化合物的制备方法。
本发明涉及水溶性南蛇藤素碱金属盐化合物，其特征在于如下结构式(I)所表示的化合物，其中M+为Na+或K+。
本发明也涉及上述化合物(I)在药学上的剂型，其特征在于：所述的化合物可以制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。特别适合用于制造供注射用粉针剂。
本发明公开的南蛇藤素碱金属盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)南蛇藤素用与水相混溶的有机溶剂溶解后和碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液混合均匀，室温搅拌下反应2～4小时；40℃以下减压浓缩或冷冻干燥除去溶剂，得粗品。
(2)步骤(1)所得粗品中加入无水乙醇或异丙醇使溶解，过滤，滤液中滴加乙酸乙酯至混浊，0～5℃冷藏，析出沉淀，滤出，40℃以下减压干燥，即得产品；
或者，步骤(1)所得粗品中加入无水乙醇使溶解，过滤，滤液于40℃以下减压蒸干，得产品。
上述制备方法中，溶解南蛇藤素的与水混溶的有机溶剂从丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃中选择，优选乙醇。
上述制备方法中，南蛇藤素与碳酸氢钠或碳酸氢钾的的摩尔比为1∶1到1∶1.1，优选1∶1.05。
上述化合物可以制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。特别适合用于制造供注射用粉针剂。其粉针剂每个单位制剂含量是1～250mg。
本发明的有益效果：
本发明揭示的水溶性盐的水溶性，室温下，在去离子水和生理盐水中的溶解度大于50mg/ml，在水溶液中6小时稳定，适合采用无菌溶媒结晶或冷冻干燥法制造粉针剂的，临用前加注射用水或生理盐水注射液或葡萄糖注射液溶解后静脉注射。达到直接加工成注射剂的要求，可提高生物利用度，提高药效。
本发揭示的钠盐和钾盐具有合适的储存稳定性；特别是两种盐具有较小的引湿性，可以降低对生产环境湿度的以及包装条件的要求，可以方便操作进而降低生产成本。
制备方法不使用有毒的有机溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用；也不使用其他环境不友好的试剂。
具体实施方式
实施例1：南蛇藤素钠盐化合物的制备。
取101.5mg南蛇藤素用2～3ml乙醇溶解后，向其中加入1ml碳酸氢钠水溶液(含碳酸氢钠19.9mg)，混匀，滴加少量水使溶液澄清，室温搅拌反应4小时。40℃减压浓缩至干，残留物中加无水乙醇4ml使溶解，过滤，滤液滴加乙酸乙酯至混浊，5℃冷藏12小时，析出深红色沉淀，滤出，40℃减压干燥3小时，得产品92mg。收得率：75.8％。
分析结果：
南蛇藤素钠盐的核磁共振氢谱数据：1H NMR(DMSO，300M)，δ7.052(2H，d，J＝7.2Hz，H-6)，6.367(1H，s，H-1)，6.315(1H，d，J＝7.2Hz，H-7)，2.083(3H，s，CH3-23)，1.362，1.198，1.016，0.922，(each 3H，s，CH3-25，CH3-26，CH3-30，CH3-28)，0.705(3H，s，CH3-27)。
南蛇藤素成钠盐后对羧基所在环及相近的甲基(即：27、28、30位上的甲基)化学位移的影响较大，化学位移变化均在0.07以上，而在醌式结构所在环及附近的质子化学位移变化很小，如23位甲基的化学位移几乎没有变化，这表明，成盐的位置是在羧基上。
表1：不同位置的氢原子化学位移对照
| 氢原子位置 | H-6 | H.1 | H-7 | CH3-23 |
| 南蛇藤素 | 7.084 | 6.400 | 6.363 | 2.088 |
| 南蛇藤素钠盐 | 7.052 | 6.367 | 6.315 | 2.083 |
| 化学位移变化 | -0.032 | -0.033 | -0.048 | -0.005 |
表2：不同位置的甲基化学位移对照
| 甲基位置 | 25 | 26 | 30 | 28 | 27 |
| 南蛇藤素 | 1.392 | 1.224 | 1.111 | 1.070 | 0.630 |
| 南蛇藤素钠盐 | 1.362 | 1.198 | 1.016 | 0.922 | 0.705 |
| 化学位移变化 | -0.03 | -0.026 | -0.095 | -0.148 | +0.075 |
附：南蛇藤素的核磁共振氢谱数据：1H NMR(DMSO，300M)，δ12.16(1H，s，-COOH)，8.774(1H，s，3位-OH)，7.084(2H，d，J＝7.1Hz，H-6)，6.400(1H，s，H-1)，6.363(1H，d，J＝7.1Hz，H-7)，2.088(3H，s，CH3-23)，1.392，1.224，1.111，1.070，(each 3H，s，CH3-25，CH3-26，CH3-30，CH3-28)，0.630(3H，s，CH3-27)。
元素分析：H％＝7.81％(理论值7.89％)，C％＝73.55％(理论值73.70％)。
实施例2：南蛇藤素钾盐化合物的制备。
取100.9mg南蛇藤素用2～3ml甲醇溶解后，向其中加入1ml碳酸氢钾水溶液(含碳酸氢钾23.5mg)，混匀，滴加少量水使溶液澄清，室温搅拌反应4小时。40℃下减压浓缩至干，残留物中加无水乙醇4ml使溶解，过滤，滤液于35℃减压浓缩至干，得深红色粉末，35℃减压干燥3小时，得产品97mg。收得率：78.8％。
分析结果：
南蛇藤素钾盐的核磁共振氢谱数据：1H NMR(DMSO，300M)，δ7.053(2H，d，J＝7.2Hz，H-6)，6.373(1H，s，H-1)，6.319(1H，d，J＝7.2Hz，H-7)，2.085(3H，s，CH3-23)，1.362，1.194，1.008，0.872，(each 3H，s，CH3-25，CH3-26，CH3-30，CH3-28)，0.720(3H，s，CH3-27).
元素分析：H％＝7.58％(理论值7.63％)，C％＝71.14％(理论值71.27％)。
实施例3：南蛇藤素钠盐化合物的制备。
取10.23g南蛇藤素用200ml甲醇溶解后，向其中加入100ml碳酸氢钠水溶液(含碳酸氢钠2.00g)，混匀，滴加少量水使溶液澄清，室温搅拌反应4小时。40℃下减压浓缩至干，残留物中加异丙醇200ml使溶解，过滤，滤液滴加乙酸乙酯至混浊，0℃冷藏12小时，得深红色沉淀，滤出，40℃减压干燥5小时，得产品10.52g。收得率：86％。
实施例4：南蛇藤素钠盐的制备。
取100.9mg南蛇藤素用3ml异丙醇溶解后，向其中加入1ml碳酸氢钠水溶液(含碳酸氢钠18.8mg)，混匀，滴加少量水使溶液澄清，室温搅拌反应4小时。40℃下减压浓缩至干，残留物中加无水乙醇4ml使溶解，过滤，滤液于35℃减压浓缩至干，得深棕色粉末，35℃减压干燥3小时，得产品91mg。收得率：76％。
实施例5：南蛇藤素钠盐的制备。
取100.3mg南蛇藤素用3ml无水乙醇溶解后，向其中加入1ml碳酸氢钠水溶液(含碳酸氢钠20.6mg)，混匀，滴加少量水使溶液澄清，室温搅拌反应2小时。40℃下减压浓缩至干，残留物中加无水乙醇4ml使溶解，过滤，滤液于35℃减压浓缩至干，得深棕色粉末，35℃减压干燥3小时，得产品97mg。收得率：80％。
实施例6：南蛇藤素钠盐溶液稳定性试验。
实验条件：色谱柱为迪马C 185μ250×4.6mm，Waters 996PAD检测器，检测波长300～800nm，流动相为按体积比甲醇：0.1％醋酸(93∶7)，流速1ml/min。
实验方法：将南蛇藤素钠盐用蒸馏水溶解，定容至5ml，最终浓度为10mg/ml，摇匀。室温25℃避光放置，分别于0小时和6h精密移取0.1ml，用40％v/v甲醇水溶液定容至5ml，即得样品溶液。样品溶液迅速注入色谱仪20μl，比较个时间点色谱峰面积，结果未见明显变化，表明该溶液具有合适的稳定性，足够满足配置注射用粉针剂的加工过程要求的稳定性。
实验数据：南蛇藤素钠盐：0小时峰面积5412660；6小时峰面积5428305。
实施例7：南蛇藤素钾盐溶液稳定性试验。
实验条件：色谱柱为迪马C18 5μ 250×4.6mm，Waters 2487检测器，检测波长230nm，流动相为按体积比乙腈∶0.005M磷酸水溶液(85∶15)，流速1ml/min。
实验方法：将南蛇藤素钾盐用蒸馏水溶解，定容至5ml，最终浓度为10mg/ml，摇匀。室温25℃避光放置，分别于0小时和6h精密移取0.1ml，用40％v/v甲醇水溶液定容至5ml，即得样品溶液。样品溶液迅速注入色谱仪20μl，比较个时间点色谱峰面积，结果未见明显变化，表明该溶液具有合适的稳定性，足够满足配置注射用粉针剂的加工过程要求的稳定性。
实验数据：南蛇藤素钾盐：0小时峰面积4040839.7；6小时峰面积4056543.3。
实施例8：不同浓度的南蛇藤素钠盐化合物水溶液pH值的测定。
南蛇藤素钠盐化合物10.5mg溶于2ml水中，溶解，pH值为9.76；将该溶液稀释10倍，即浓度约为0.5mg/ml，测得稀释后溶液pH为值8.95；再将该溶液继续稀释10倍，即浓度约为0.05mg/ml，测得稀释后溶液pH值为7.53。
实施例9：不同浓度的南蛇藤素钾盐水溶液pH值的测定。
南蛇藤素钾盐10.3mg溶于2ml水中，溶解，pH值为9.61；将该溶液稀释10倍，即浓度约为0.5mg/ml，测得稀释后溶液pH为值8.62；再将该溶液继续稀释10倍，即浓度约为0.05mg/ml，测得稀释后溶液pH值为7.65。
实施例10：引湿性试验。
取南蛇藤素葡甲胺盐、南蛇藤素钠盐、南蛇藤素钾盐个0.1g，分别平铺于表面皿中，置25℃，相对湿度75％，12小时。结果：葡甲胺盐潮解结块，钠盐和钾盐依然可以自由流动。
实施例11：制备粉针剂。
取南蛇藤素钠盐1g，甘露醇1g，加水50ml溶解，经0.25微米孔径的微孔滤膜过滤，分装于7ml容量的玻璃小瓶，2ml/瓶，置冷冻干燥机干燥24小时，加胶塞和铝盖密封，即得。干燥后的深红色块装物加注射用水5ml，振摇，5秒中全部溶解。该溶液用100ml注射用水稀释，稀释后溶液pH值为8.85，适合静脉滴注。
实施例12：储存稳定性考察。
试验方法：取南蛇藤素钠盐和钾盐各4g，1g/袋，双层聚氯乙稀复合膜密封包装，放入恒温恒湿箱中，在环境25±2℃相对湿度RH 60±10％条件下，分别于3、6个月2个时间点取样，按考察项目观察测定，并与起始0个月时的检测数据比较。有关物质和含量采用与实施例6和7相同HPLC色谱法进行，碱度测定是用去离子水配制成0.2mg/ml的浓度后测定的pH值。
试验结果显示，与零时间的样品相比有关物质检查和含量未见明显改变，表明具有一定的稳定性。结果见下表。
南蛇藤素钠盐和钾盐稳定性试验结果(25±2℃RH 60±10％)
| 品名 | 观察时间 | 考察项目 | |||
| 外观色泽 | 碱度 | 有关物质(％) | 含量(％) | ||
| 南蛇藤素钠盐 | 0个月 | 红色粉末 | 8.36 | 0.19 | 100.3 |
| 3个月 | 红色粉末 | 8.35 | 0.18 | 99.99 | |
| 6个月 | 红色粉末 | 8.37 | 0.18 | 100.2 | |
| 南蛇藤素钾盐 | 0个月 | 红色粉末 | 8.41 | 0.19 | 99.99 |
| 3个月 | 红色粉末 | 8.40 | 0.18 | 99.81 | |
| 6个月 | 红色粉末 | 8.39 | 0.18 | 100.2 | |
Claims (9)
1.一种结构式如下的水溶性南蛇藤素碱金属盐化合物
其中：M+为Na+或K+。
2.如权利要求1所述的南蛇藤素碱金属盐化合物的制备方法，包括以下步骤：
a.先将南蛇藤素溶解于与水相混溶的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃中的一种溶剂中，加入碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液，室温下搅拌反应2～4小时，40℃以下减压浓缩或冷冻干燥除去溶剂，得粗品；
b.步骤a中所得粗品中加入无水乙醇或异丙醇使其溶解，过滤，滤液于中滴加乙酸乙酯至混浊，0～5℃冷藏，析出沉淀，滤出，40℃以下减压干燥，即得本发明的产品；或者，步骤a中所得粗品加入无水乙醇使其溶解，过滤，滤液于40℃以下减压蒸干，得本发明的产品。
3.根据权利要求2所述的南蛇藤素碱金属盐化合物的制备方法，其特征在于，南蛇藤素与碳酸氢钠或碳酸氢钾的投料量按摩尔比为1∶1～1.1。
4.根据权利要求3所述的南蛇藤素碱金属盐化合物的制备方法，其特征在于，南蛇藤素与碳酸氢钠或碳酸氢钾的投料量按摩尔比为1∶1.05。
5.根据权利要求2所述的南蛇藤素碱金属盐化合物的制备方法，其特征在于，与水相混溶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃。
6.根据权利要求5所述的南蛇藤素碱金属盐化合物的制备方法，其特征在于，与水相混溶的有机溶剂为乙醇。
7.根据权利要求1所述的南蛇藤素的碱金属盐化合物，其特征在于，剂型为供静脉注射的粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。
8.根据权利要求7所述的南蛇藤素的碱金属盐化合物，其特征在于，剂型为供静脉注射的粉针剂。
9.根据权利要求8所述的南蛇藤素碱金属盐化合物，其特征在于，其粉针剂每个单位制剂含量是1～250mg。
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