CN110621315A - 通过二氨基庚二酸途径的赖氨酸生物合成的杂环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)的某些杂环化合物，其能够在某些生物中抑制通过二氨基庚二酸生物合成途径的赖氨酸生物合成。作为这种活性的结果，这些化合物可用于其中抑制赖氨酸生物合成有用的应用。这种类型的应用包括将所述化合物用作除草剂。

Description

通过二氨基庚二酸途径的赖氨酸生物合成的杂环抑制剂
技术领域
本发明涉及能够在某些生物中抑制通过二氨基庚二酸途径(diaminopimelatepathway)的赖氨酸生物合成的经取代杂环化合物。作为这种活性的结果，这些化合物可用于其中抑制赖氨酸生物合成有用的应用。这种类型的应用包括将化合物用作除草剂。
背景技术
在20世纪，化学剂被人们广泛用于许多应用，包括作为药剂、除草剂、农药等。遗憾的是，由于这些试剂的广泛使用，许多显示出有用活性的化合物由于靶物种对活性剂产生了某种形式的抗性而不再发挥作用。
除草剂的开发和使用对供养不断增长的世界人口的能力具有显著影响。除草剂已帮助农民进行作物的杂草管理，并且还促进了免耕作物生产以保持土壤和水分。因此，其使用已对每公顷的作物产率和生产力具有显著的积极影响。
遗憾的是，向作物或田地重复施用具有相同作用机制的除草剂已导致抗除草剂杂草的产生。认为，杂草是由于除草剂选择压力而发生除草剂抗性，通过除草剂选择压力一旦已施用除草剂，就有利于那些具有某种形式抗性的杂草，从而导致对抗性杂草的选择优势。
认识到由于除草剂抗性的发生，持续需要开发可用作由于抗性发生而在田地中不再发挥作用的那些试剂的替代活性剂的新试剂。因此，持续需要开发可用作除草剂的新化合物或鉴定可用作除草剂的现有化合物。
开发作为除草剂之活性剂的一个挑战是确保所开发的试剂在暴露于人之后具有可接受的安全性谱，因为在理想情况下，该试剂会整体上对人(并且优选哺乳动物)是无毒或毒性极低的。
出于这种考虑，开发这种类型的试剂的一个有吸引力的靶标是氨基酸赖氨酸及其直接前体内消旋-二氨基庚二酸(meso-diaminopimelate，内消旋-DAP)的生物合成。这是一个有吸引力的研究途径，因为该赖氨酸生物合成途径在植物和细菌中发生，但其在哺乳动物中不发生。哺乳动物缺乏生物合成产生赖氨酸的能力，并且因此赖氨酸是必须由饮食来源提供的9种必需氨基酸之一。在植物中发生赖氨酸生物合成途径而在哺乳动物中不发生表明该生物合成途径的特异性抑制剂将显示新活性和低哺乳动物毒性。
因此，期望开发赖氨酸生物合成途径的抑制剂，因为预期这些抑制剂将潜在地具有令人感兴趣的除草剂活性。
发明内容
因此，本发明申请人已对二氨基庚二酸途径进行了研究，以鉴定可潜在地作为除草剂应用的赖氨酸生物合成的抑制剂。
作为这些研究的结果，申请人已鉴定出具有抑制赖氨酸生物合成之能力的化合物。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了在其中发生二氨基庚二酸生物合成途径的生物中抑制赖氨酸生物合成的方法，该方法包括使生物与有效量的式(1)化合物或者其盐或N-氧化物接触：
其中：
X、X1和X2各自独立地选自O、NH和S；
Ar为任选地经取代的C6-C18芳基或任选地经取代的C1-C18杂芳基；
每个R为H，或两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键；
L选自键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R1选自H、OH、CN、四唑、CO2H和COR2；
R2选自H、Cl、NR3R4、O-C1-C6烷基和O-C1-C6杂烷基；
R3和R4各自独立地选自H和C1-C6烷基。
不希望被理论所束缚，认为所述化合物在生物中通过抑制二氨基庚二酸(DAP)途径而具有抑制赖氨酸生物合成的活性。特别地，认为所述化合物在生物中通过抑制二氢吡啶二羧酸合酶(dihydrodipicolinate synthase，DHDPS)活性来抑制该途径。
由于所述化合物能够抑制赖氨酸生物合成途径，申请人还发现所述化合物可用作除草剂，因为赖氨酸生物合成途径是植物中必不可少的途径。
因此，在另一个方面中，本发明提供了用于防治(control)不期望的植物生长的方法，所述方法包括使植物与除草有效量的式(1)化合物或者其盐或N-氧化物接触：
其中：
X、X1和X2各自独立地选自O、NH和S；
Ar为任选地经取代的C6-C18芳基或任选地经取代的C1-C18杂芳基；
每个R为H，或两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键；
L选自键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R1选自H、OH、CN、四唑、CO2H和COR2；
R2选自H、Cl、NR3R4、O-C1-C6烷基和O-C1-C6杂烷基；
R3和R4各自独立地选自H和C1-C6烷基。
附图简述
图1示出了细菌和植物中的二氨基庚二酸生物合成途径。
图2示出了内消旋-DAP(A)和赖氨酸(B)的结构。
图3示出了由DHDPS催化的二氨基庚二酸生物合成途径中的第一步。
图4示出了以下的DHDPS酶结构：对于大多数细菌物种观察到的头对头二聚体-二聚体(A)、对于植物物种观察到的背对背二聚体-二聚体(B)和对于某些细菌物种观察到的二聚体形式(C)，其中a、b、c和d是指蛋白质的单体单元。
图5示出了用(a)化合物3和(b)化合物5处理的植物的根长相对于浓度的图。
发明详述
在本说明书中，使用了技术人员公知的许多术语。然而，出于清楚的目的，将对许多术语进行定义。
在对本说明书的描述及其权利要求书通篇，词语“包含/包括”及其变化形式并不旨在排除其他添加项、组分、整数或步骤。
术语“有效量”意指足以实现所期望有益结果的量。对于除草剂，有效量是足以防治不期望的植物生长的量。
术语“抑制”及其变化形式意指防止、阻断或降低被抑制物体的功能。该术语不要求完全抑制，其中活性降低至少50％被认为是抑制。
与植物生长相关的术语“防治”意指降低或消除植物的生长。这可涉及杀伤植物但在其范围内还包括阻碍或降低植物生长。
术语“或者其盐”是指保留上述鉴定化合物的期望生物活性的盐，并且包括酸加成盐和碱加成盐。式(1)化合物的合适的可接受酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。此类无机酸的一些实例是盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自：脂肪族、脂环族、芳香族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其一些实例为甲酸、乙酸、丙酸、丙酮酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。关于可药用盐的另外信息可参见P.H.Stahl和C.G.Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，第2修订版，Wiley-VCH 2011。在试剂是固体的情况下，本领域技术人员应理解，化合物、试剂和盐可以以不同的晶体或多晶型形式存在，其全部旨在在本发明和指定式的范围之内。
在整个说明书中使用的术语“任选地经取代的”表示基团可以进一步或可以不进一步被一个或更多个非氢取代基取代或与其稠合(以形成缩合的多环体系)。在某些实施方案中，取代基是独立地选自以下的一个或更多个基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、C(＝O)OH、-C(＝O)Re、C(＝O)ORe、C(＝O)NReRf、C(＝NOH)Re、C(＝NRe)NRfRg、NReRf、NReC(＝O)Rf、NReC(＝O)ORf、NReC(＝O)NRfRg、NReC(＝NRf)NRgRh、NReSO2Rf、-SRe、SO2NReRf、-ORe、OC(＝O)NReRf、OC(＝O)Re和酰基，
其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自：H、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环基烷基、C1-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基；或者Re、Rf、Rg和Rh中任意两个或更多个当与其所连接的原子合在一起时形成具有3至12个环原子的杂环环系。
特别合适的任选取代基的一些实例包括F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2NH2、OH、OCH3、SH、SCH3、CO2H、CONH2、CF3、OCF3、NO2、NH2和CN。
在以下对许多取代基的定义中，陈述了“基团可以是端基或桥基”。这旨在表示该术语的使用旨在涵盖其中基团是分子的两个其他部分之间的接头以及其中其是末端部分的情况。使用术语烷基作为一个实例，一些出版物将术语“亚烷基”用于桥基，并且因此在这些其他出版物中，术语“烷基”(端基)与“亚烷基”(桥基)之间存在区别。在本申请中，没有进行这种区分，并且大多数基团可以是桥基或端基。
作为基团或基团的一部分的“烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，并且其可以是直链或支链的，优选在正常链中具有2至12个碳原子，更优选2至10个碳原子，最优选2至6个碳原子。基团可在正常链中包含多个双键，并且关于每个的取向独立地为E或Z。烯基优选地为1-烯基。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。基团可以是端基或桥基。
除非另有说明，否则作为基团或基团的一部分的“烷基”是指直链或支链脂肪族烃基，优选C1-C12烷基、更优选C1-C10烷基、最优选C1-C6。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的一些实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。基团可以是端基或桥基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如本文中所限定。优选地，烷氧基是C1-C6烷氧基。实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。基团可以是端基或桥基。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-基团，其中烷氧基和烷基部分如本文中所限定。基团可以是端基或桥基。如果基团为端基，则其通过烷基与分子的其余部分键合。
作为基团或基团的一部分的“芳基”表示(i)任选地经取代的单环或稠合多环芳香族碳环(环原子均为碳的环结构)，优选地每个环具有5至12个原子。芳基的一些实例包括苯基、萘基等；(ii)任选地经取代的部分饱和二环芳香族碳环部分，其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起以形成环结构，例如四氢萘基、茚基或茚满基。基团可以是端基或桥基。通常来说，芳基是C6-C18芳基。
“杂烷基”是指在链中优选具有2至12个碳、更优选2至6个碳的直链或支链烷基，其中一个或更多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被选自S、O、P和NR’的杂原子基团替代，其中R’选自H、任选地经取代的C1-C12烷基、任选地经取代的C3-C12环烷基、任选地经取代的C6-C18芳基和任选地经取代的C1-C18杂芳基。示例性的杂烷基包括烷基醚、仲和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等。杂烷基的一些实例还包括羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。基团可以是端基或桥基。
单独的或作为基团的一部分的“杂芳基”是指包含芳香环(优选5或6元芳香环)的基团，在所述芳香环中具有一个或更多个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。杂芳基的一些实例包括：噻吩；苯并噻吩；苯并呋喃；苯并咪唑；苯并唑；苯并噻唑；苯并异噻唑；萘并[2，3-b]噻吩；呋喃；异吲哚嗪；呫吨酮(xantholene)；吩嗪(phenoxatine)；吡咯；咪唑；吡唑；吡啶；吡嗪；嘧啶；哒嗪；四唑；吲哚；异吲哚；1H-吲唑；嘌呤；喹啉；异喹啉；酞嗪；萘啶；喹喔啉；噌啉；咔唑；菲啶；吖啶；吩嗪；噻唑；异噻唑；吩噻嗪；唑；异唑；呋咱(furazane)；吩嗪；2-、3-或4-吡啶基；2-、3-、4-、5-或8-喹啉基；1-、3-、4-或5-异喹啉基；1-、2-或3-吲哚基，以及2-或3-噻吩基。杂芳基通常为C1-C18杂芳基。基团可以是端基或桥基。
如图1中示出的，细菌中通过二氨基庚二酸途径的赖氨酸合成开始于在存在二氢吡啶二羧酸合酶(DHDPS)的情况下将丙酮酸(pyruvate，PYR)和L-天冬氨酸半醛(L-aspartate semialdehyde，ASA)组合以合成2，3，4，5-四氢-L，L-吡啶二羧酸(HTPA)。HTPA将脱水，并且二氢吡啶二羧酸(DHDP)将通过非酶促步骤生成。DHDP将被作为NAD(P)H依赖性酶的酶二氢吡啶二羧酸还原酶(dihydrodipicolinate reductase，DHDPR)还原，以形成2，3，4，5-四氢吡啶二羧酸(2，3，4，5-tetrahydrodipicolinate，THDP)。然后，THDP将经历四个途径之一；琥珀酰化酶(succinylase)、乙酰化酶(acetylase)、脱氢酶或氨基转移酶，这取决于细菌和植物的物种。所有途径都导致合成共同的、在生物学上重要的化合物内消旋-L，L’-2，6-二氨基庚二酸(内消旋-DAP)。内消旋-DAP随后通过酶二氨基庚二酸脱羧酶(diaminopimelate decarboxylase，DAPDC)脱羧，导致赖氨酸的形成。生成的内消旋-DAP用作革兰氏阴性菌以及革兰氏阳性菌(例如芽孢杆菌属(Bacillus sp))的细胞壁的肽聚糖层中的交联部分。赖氨酸还形成大多数革兰氏阳性菌的细菌细胞壁中的肽聚糖交联，并且用于细菌和植物二者中蛋白质的合成。因此，赖氨酸对于细菌和植物二者的细胞功能和生存力是必不可少的。
参照图1，二氨基庚二酸生物合成途径的第一步需要酶二氢吡啶二羧酸合酶(DHDPS)。该第一步的展开图示于图3中。可以看出，该步骤涉及在存在二氢吡啶二羧酸合酶(DHDPS)的情况下将丙酮酸(PYR)和L-天冬氨酸半醛(ASA)组合以形成2，3，4，5-四氢-L，L-吡啶二羧酸(HTPA)。由于二氨基庚二酸生物合成途径中的这一步骤是所有细菌和植物共有的，因此认为其在赖氨酸生物合成的抑制剂的开发中提供了有吸引力的靶标。
酶二氢吡啶二羧酸合酶(DHDPS)在从大肠杆菌(Escherichia coli，E.coli)中纯化之后于1965年进行了表征。在对该酶进行表征之后，已经对其进行了广泛研究，其中已经进行了该酶的晶体结构工作。
从图4可以看出，革兰氏阴性菌中DHDPS的四级结构由以仅一个单体与另外两个单体相互作用的方式连接在一起的四个单体单元组成(图4A)。四聚体结构，其也称为“头对头”二聚体-二聚体，具有填充有水的大腔。如图4A中所示出的，两个单体相互作用比另外两个单体相互作用更紧密，因此其被分别称为紧密二聚体界面和弱二聚体界面。酶的活性位点位于紧密二聚体界面。在大肠杆菌的活性位点中，存在苏氨酸44和酪氨酸133，酪氨酸107交错穿过在紧密二聚体界面的两个单体，从而使每个二聚体产生两个活性位点。
植物中DHDPS的结构也由四聚体组成，但是构象是“背对背”二聚体-二聚体(图4B)。某些细菌物种(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))中的DHDPS仅以由紧密结合的二聚体界面组成的二聚体存在(图4C)。
可以看出，二氨基庚二酸生物合成途径中的第一步是植物中共有的，因此代表了除草剂领域中化合物开发的有吸引力的靶标。
如上所讨论的，本发明的申请人已鉴定了能够抑制通过二氨基庚二酸途径的赖氨酸生物合成的化合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供了在其中发生二氨基庚二酸生物合成途径的生物中抑制赖氨酸生物合成的方法，所述方法包括使生物与有效量的式(I)化合物接触。本领域的技术人员将容易理解其中发生二氨基庚二酸生物合成途径的生物。然而，为了避免疑问，我们指出古菌(Archaea)、真细菌(Eubacteria)(革兰氏阴性和革兰氏阳性物种二者)和植物(从藓类物种直到高等植物)界中的所有物种都利用二氨基庚二酸途径，并且因此被认为是其中发生二氨基庚二酸途径的生物。
本发明方法中使用的化合物是式(1)化合物或者其盐或N-氧化物：
其中：
X、X1和X2各自独立地选自O、NH和S；
Ar为任选地经取代的C6-C18芳基或任选地经取代的C1-C18杂芳基；
每个R为H，或两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键；
L选自键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R1选自H、OH、CN、四唑、CO2H和COR2；
R2选自H、Cl、NR3R4、O-C1-C6烷基和O-C1-C6杂烷基；
R4和R5各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在本发明方法中使用的化合物中，每个R为H；或两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键。在一个实施方案中，每个R为H。在一个实施方案中，两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键。这提供了式(2)化合物。
其中Ar、X、X1、X2、L和R1如上所限定。
理论上，式(2)化合物中双键周围的几何结构可以是E或Z。在一个实施方案中，化合物是E异构体。在一个实施方案中，几何结构是Z异构体。在一个实施方案中，几何结构使得化合物为式(3)化合物：
其中Ar、X、X1、X2、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的化合物中，X、X1和X2各自独立地选自O、NH和S。
在一个实施方案中，X为S。在一个实施方案中，X为O。在一个实施方案中，X为NH。在一个实施方案中，X1为S。在一个实施方案中，X1为O。在一个实施方案中，X1为NH。在一个实施方案中，X2为S。在一个实施方案中，X2为O。在一个实施方案中，X2为NH。如本领域技术人员将理解的，由于每个变量存在三个潜在值，存在27种可能的组合，其所有均旨在被本申请所覆盖。
在本发明方法中使用的式(3)化合物的一个实施方案中，X为S，提供了式(3a)化合物：
其中Ar、X1、X2、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的式(3)化合物的一个实施方案中，X为O，提供了式(3b)化合物：
其中Ar、X1、X2、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的式(3)化合物的一个实施方案中，X为NH，提供了式(3c)化合物：
其中Ar、X1、X2、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的式(3a)化合物的一个实施方案中，X1为O，提供了式(3aa)化合物：
其中Ar、X2、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的式(3b)化合物的一个实施方案中，X1为O，提供了式(3ba)化合物：
其中Ar、X2、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的式(3c)化合物的一个实施方案中，X1为O，提供了式(3ca)化合物：
其中Ar、X2、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的式(3aa)化合物的一个实施方案中，X2为O，提供了式(3aaa)化合物：
其中Ar、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的式(3ba)化合物的一个实施方案中，X2为O，提供了式(3baa)化合物：
其中Ar、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的式(3ca)化合物的一个实施方案中，X2为O，提供了式(3caa)化合物：
其中Ar、L和R1如上所限定。
在本发明方法中使用的化合物中，Ar是任选地经取代的C6-C18芳基或任选地经取代的C1-C18杂芳基。
在一些实施方案中，基团Ar是任选地经取代的C6-C18芳基。该基团的一些实例包括任选地经取代的苯基和任选地经取代的萘基。
在一些实施方案中，基团Ar可以是任何任选地经取代的C1-C18杂芳基。合适的杂芳基包括：噻吩；苯并噻吩；苯并呋喃；苯并咪唑；苯并唑；苯并噻唑；苯并异噻唑；萘并[2，3-b]噻吩；呋喃；异吲哚嗪；呫吨酮；吩嗪；吡咯；咪唑；吡唑；吡啶；吡嗪；嘧啶；哒嗪；四唑；吲哚；异吲哚；1H-吲唑；嘌呤；喹啉；异喹啉；酞嗪；萘啶；喹喔啉；噌啉；咔唑；菲啶；吖啶；吩嗪；噻唑；异噻唑；吩噻嗪；唑；异唑；呋咱；吩嗪；吡啶基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基和噻吩基。在其中杂芳基环上可能存在多个取代位点的每种情况下，所有可能的连接点都在考虑之内。仅举例来说，如果杂芳基是吡啶基部分，则其可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些实施方案中，Ar选自：
其中A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自N和CR5；
V1、V2、V3和V4各自独立地选自N和CR5；
Y选自S、O和NH；
每个R5独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12杂烷基、C6-C18芳基C1-C12烷氧基、SR6、SO3H、SO2NR6R6、SO2R6、SONR6R6、SOR6、COR6、COOH、COOR6、CONR6R6、NR6COR6、NR6COOR6、NR6SO2R6、NR6CONR6R6、NR6R6和酰基；
或者在相邻碳原子上的任意两个R5当与其所连接的碳原子合在一起时形成5或6元环部分；
每个R6独立地选自H和C1-C12烷基。
在一些实施方案中，Ar是下式的芳香族部分：
其中A1、A2、A3、A4和A5如上所限定。
在一些实施方案中，Ar是选自以下的芳香族部分：
在一些实施方案中，Ar选自：
其中V1、V2、V3和V4各自独立地选自N和CR5；
Y选自S、O和NH。
在一个实施方案中，Ar选自：
其中R5如上所述。
在一个实施方案中，Ar选自：
在本发明方法中使用的化合物中，L选自键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
在一个实施方案中，L为键。在一个实施方案中，L为C1-C6烷基。在一个实施方案中，L为C2-C6烯基。在一个实施方案中，L为C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，L为C1-C6烷氧基C1-C6烷基。在一个实施方案中，L为C1-C6杂烷基。
在一个实施方案中，L为下式的C1-C6烷基：
-(CH2)a-；
其中a选自1、2、3和4。
在一个实施方案中，a为1且L为-CH2-。在一个实施方案中，a为2且L为-(CH2)2-。在一个实施方案中，a为3且L为-(CH2)3-。在一个实施方案中，a为4且L为-(CH2)4-。
在本发明方法中使用的化合物中，R1选自H、OH、CN、四唑、CO2H和COR2。
在一个实施方案中，R1为H。在一个实施方案中，R1为OH。在一个实施方案中，R1为CN。在一个实施方案中，R1为四唑。在一个实施方案中，R1为CO2H。在一个实施方案中，R1为COR2。
在本发明方法中使用的化合物中，R2选自H、Cl、NR3R4、O-C1-C6烷基和O-C1-C6杂烷基。
在一个实施方案中，R2为H。在一个实施方案中，R2为Cl。在一个实施方案中，R2为NR3R4。在一个实施方案中，R2为O-C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2为O-C1-C6杂烷基。
在本发明方法中使用的化合物中，R3和R4各自独立地选自H和C1-C6烷基。在一个实施方案中，R3为H。在一个实施方案中，R3为C1-C6烷基。在一个实施方案中，R3为CH3。在一个实施方案中，R4为H。在一个实施方案中，R4为C1-C6烷基。在一个实施方案中，R4为CH3。
在本发明方法中使用的化合物中，每个R5独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12杂烷基、SR6、SO3H、SO2NR6R6、SO2R6、SONR6R6、SOR6、COR6、COOH、COOR6、CONR6R6、NR6COR6、NR6COOR6、NR6SO2R6、NR6CONR6R6、NR6R6和酰基；
或者在相邻碳原子上的任意两个R5当与其所连接的碳原子合在一起时形成5或6元环部分；
每个R6独立地选自H和C1-C12烷基。
在一个实施方案中，每个R5独立地选自H、Cl、Br、F、OH、NO2、NH2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基和NR6COR6。
在一个实施方案中，每个R5独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2NH2、OH、OCH3、SH、SCH3、CO2H、CONH2、CF3、OCF3、NO2、NH2、CN和NHCOCH3。
在本发明的某些实施方案中，该方法中使用的化合物使得X为S，X1为O，X2为O；两个R当合在一起时形成双键，R1为CO2H，且Ar为下式的基团：
这提供了式(4)化合物：
其中L、A1、A2、A3、A4和A5如上所限定。
在本发明方法中使用的式(4)化合物中，A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自N和CR5。
在一个实施方案中，A1、A2、A3、A4和A5各自为CR5，这提供了式(5)化合物。
其中L和R5如上所限定。
在式5化合物的某些实施方案中，L为-CH2-。这提供了式(6)化合物：
其中R5如上所限定。
本发明方法中使用的特定式(1)化合物的一些实例包括以下或者其盐或N-氧化物：
上文公开的本发明化合物能够通过使生物与有效量的化合物接触而在其中发生二氨基庚二酸生物合成途径的生物中抑制赖氨酸生物合成。因此，本发明还提供了在其中发生二氨基庚二酸生物合成途径的生物中抑制赖氨酸生物合成的方法，所述方法包括使生物与有效量的式(1)化合物接触：
通常通过使生物与包含式(1)化合物的组合物接触来使生物与所述化合物接触。除所述化合物之外，所述组合物通常还包含如下文针对除草剂组合物详述的合适的溶剂或载体。组合物中式(1)化合物的浓度可变化，但是其通常为50微摩尔至4000微摩尔。在一个实施方案中，浓度为50微摩尔至2000微摩尔。在一个实施方案中，浓度为50微摩尔至1000微摩尔。在一个实施方案中，浓度为100微摩尔至1000微摩尔。在一个实施方案中，浓度为200微摩尔至1000微摩尔。如本领域技术人员将理解的，较高的浓度将发挥作用，但是浓度越高，处理变得越昂贵。
生物可以是其中通过二氨基庚二酸途径发生赖氨酸生物合成的任何生物。在一个实施方案中，生物选自植物和细菌。在一个实施方案中，生物是植物。在另一个实施方案中，生物是细菌。在一个实施方案中，生物是革兰氏阳性菌。在一个实施方案中，生物是革兰氏阴性菌。
不希望被理论所束缚，认为本发明的化合物在生物中通过抑制二氨基庚二酸途径来抑制赖氨酸生物合成。因此，在一些实施方案中，化合物在生物中通过抑制二氨基庚二酸途径来抑制赖氨酸生物合成。在一些实施方案中，化合物在生物中通过抑制DHDPS活性来抑制赖氨酸生物合成。
在抑制赖氨酸生物合成中，本发明的化合物通常以组合物的形式使用。在一个实施方案中，组合物是如下所讨论的除草剂组合物。
除草剂组合物
包含活性剂的除草剂组合物可以是液体或固体组合物的形式，并且因此组合物可以是浓缩物、可湿性粉末、颗粒等的形式。通常来说，这些旨在在作为除草剂应用之前与其他物质混合。在这些制剂中，活性剂通常以基于组合物的总重量的1wt％至90wt％存在，其中组合物的其余部分由如下所讨论的固体或液体载体和其他添加剂构成。在一个实施方案中，活性剂以基于组合物的总重量的0.1wt％至90wt％存在。在一个实施方案中，活性剂以基于组合物的总重量的0.1wt％至50wt％存在。在一个实施方案中，活性剂以基于组合物的总重量的0.1wt％至10wt％存在。在一个实施方案中，活性剂以基于组合物的总重量的0.1wt％至5wt％存在。在一个实施方案中，活性剂以基于组合物的总重量的0.1wt％至1wt％存在。在一个实施方案中，活性剂以基于组合物的总重量的0.1wt％至0.5wt％存在。
如本领域技术人员所理解的，用于与植物接触的组合物中活性化合物的浓度可取决于许多因素而有很大变化。在一个实施方案中，浓度高于31.3微摩尔。在一个实施方案中，浓度高于62.5微摩尔。在一个实施方案中，浓度高于125微摩尔。在一个实施方案中，浓度高于250微摩尔。在一个实施方案中，浓度高于500微摩尔。在一个实施方案中，浓度高于1000微摩尔。在一个实施方案中，浓度为15.6微摩尔至500微摩尔。在一个实施方案中，浓度为31.3微摩尔至2000微摩尔。在一个实施方案中，浓度为62.5微摩尔至2000微摩尔。在一个实施方案中，浓度为125微摩尔至2000微摩尔。在一个实施方案中，浓度为125微摩尔至1000微摩尔。在一个实施方案中，浓度为250微摩尔至1000微摩尔。
除草剂组合物中使用的合适的固体载体包括但不限于：黏土，例如高岭石、硅藻土、合成水合氧化硅和膨润土；滑石和其他无机物质，例如碳酸钙、活性炭、粉状硫磺和粉状石英；以及无机肥料，例如硫酸铵、硝酸铵、氯化铵等。
合适的液体载体可包括：水；醇类，例如甲醇、乙醇、2-乙基己醇和正辛醇；卤化烃，例如二氯乙烷和三氯乙烷；芳香烃，例如甲苯、二甲苯和乙苯；非芳香烃，例如己烷、环己烷等；酮类，例如丙酮、甲乙酮和环己酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；腈类，例如乙腈、异丁腈等；醚类，例如二氧六环和二异丙醚；酰胺类，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；或有机硫化合物，例如二甲基亚砜。在一些实施方案中，液体载体是这些物质中一种或更多种的混合物。
组合物可包含一种或更多种另外的添加剂，例如表面活性剂、结晶抑制剂、黏度改性物质、助悬剂、染料、抗氧化剂、起泡剂、光吸收剂、混合助剂、消泡剂、络合剂、中和或pH调节物质和缓冲剂、腐蚀抑制剂、香料、润湿剂、吸收改进剂、增塑剂、润滑剂、分散剂、增稠剂等。
可用于本发明的除草剂组合物中的表面活性剂是本领域中公知的并且包括：烷基硫酸酯的盐，例如月桂基硫酸二乙醇铵；芳基磺酸酯的盐，例如十二烷基苯磺酸钙；烷基酚-环氧烷烃加成产物，例如壬基酚乙氧基化物；醇-环氧烷烃加成产物，例如十三烷基醇乙氧基化物；皂类，例如硬脂酸钠；烷基萘磺酸酯的盐，例如二丁基萘磺酸钠；磺基琥珀酸二烷基酯的盐，例如二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠；山梨醇酯，例如山梨醇油酸酯；季胺，例如月桂基三甲基氯化铵；脂肪酸的聚乙二醇酯，例如聚乙二醇硬脂酸酯；环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物；以及单烷基磷酸酯和二烷基磷酸酯的盐。
除草剂组合物中可存在的另外的添加剂是本领域中公知的那些。除草剂组合物通常是通过将每种所期望成分组合到配制混合器中并混合以产生最终制剂来制备。
除草剂制剂领域的技术人员可以容易地制备包含式(1)化合物的合适的除草剂制剂。
作为除草剂的用途
如前所述，式(1)化合物可用作除草剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于防治不期望的植物生长的方法，所述方法包括使植物与除草有效量的式(I)化合物或者其盐或N-氧化物接触。
尽管在原理上该化合物可用于防治任何植物的生长，但是其通常用于防治不期望植物(例如杂草)的生长，特别是在农业环境中。
可使用本发明的方法进行防治的植物的一些实例包括：宾迪(Bindii)、旋花类植物(Bindweed)、短叶莎草(Mullumbimby couch)、荨麻(stinging nettle)、潘帕斯草(pampas grass)、马缨丹属(lantana)、金盏草(capeweed)、苦苣菜(common sow thistle)、非洲枸杞(African box thom)、文竹(asparagus fern)、祛痰菜(asthma weed)、龙葵(black nightshade)、蓝色牵牛花(blue morning glory)、阔叶武竹(bridal creeper)、牛眼菊(ox-eye daisy)、酸模(sorrel)、唇膏草(lippie)、紫莎草(purple nut grass)、臭草(onion grass)、洋葱草(onion weed)、雀稗属(paspalum)、水竹草(wandering trad)、蒲公英(dandelion)、情人菊(boneseed)、酢酱草(soursob)、阔叶女贞(broad leafed privet)、小叶女贞(small leafed privet)、金竹(golden bamboo)、黑莓(blackberry)、一年生黑麦草(annual rye grass)、大麦草(Barley grass)、荞麦蔓(Black bindweed)、香铃草(bladder ketmia)、雀麦草(brome grass)、三棘果(doublegee)、飞蓬(fleabane)、球果紫堇(Funmitory)、印度蒜芥(Indian hedge mustard)、尾稃草(Liverseed)、捕蝇荠(Muskweed)、虉草(Paradoxa grass)、银草(Silver grass)、甜夏草(Sweet summergrass)、皱果荠(turnip weed)、野燕麦(wild oat)、野萝卜(Wild radish)、风车草(Windmill grass)和电线草(Wire weed)。
式(1)化合物可以以本领域中已知的任何方式施用于植物。然而，化合物通常以如上所讨论的除草剂组合物的形式用于该方法。以这种形式将化合物施用于植物通常涉及将包含活性剂的组合物原样施用于植物，或通过将组合物在溶剂(例如水)中稀释随后将经稀释的组合物施用于植物。因此，向植物施用化合物通常涉及使植物与纯化合物或除草剂组合物形式的化合物接触。化合物可通过与植物的任何部分接触来施用，但这通常是通过植物的根、叶或茎来发生。
通过接触将组合物施用于植物可通过本领域中已知的任何方法。因此，对于小规模应用，可将包含化合物的组合物人工涂抹或施用于植物。对于较大规模的应用，通常通过喷施(spraying)来施用包含化合物的组合物，如本领域技术人员所充分理解的。施用的量(rate of application)将根据待防治的植物、施用量(application rate)、待防治植物的成熟度及其待处理土地的侵袭程度而变化。在一个实施方案中，施用量通常为每公顷0.1kg至1000kg。在一个实施方案中，施用量为每公顷0.1kg至100kg。在一个实施方案中，施用量为每公顷0.1kg至50kg。在一个实施方案中，施用量为每公顷10kg至50kg。在一个实施方案中，施用量通常为每公顷0.1kg至50kg。在一个实施方案中，施用量为每公顷0.1kg至10kg。在一个实施方案中，施用量为每公顷1.0kg至0kg。在一个实施方案中，施用量为每公顷1.0kg至5kg。
可将水性浓缩物组合物在合适体积的水中稀释，并例如通过喷施来施用于待防治的不需要的植物。通过该方法制备的组合物可以以例如每公顷约0.1至约5千克(kg/ha)(偶尔更多)的量施用。对于防治一年生和多年生草和阔叶草的典型量为约0.3至约3kg/ha。本发明的组合物可以在任何方便体积的水，最通常每公顷约30升至约2000升(l/ha)的水中施用。可用于本发明方法中的组合物还包括可例如通过喷施来施用的溶液。在这些溶液中，活性剂的浓度根据每单位面积的所使用喷雾液的体积和每单位面积所期望的活性剂施用量来选择。例如，常规喷施是以每公顷30升至5000升(特别是50升至600升)的喷雾液进行，并且活性剂的施用量通常为每公顷0.125至1.5kg的活性剂。喷雾液组合物可通过稀释水性液体浓缩物(优选包含表面活性剂辅料)或通过将通过该方法形成的水性浓缩物与如上所述的辅料进行罐混(tank mixing)来制备。
本发明化合物的合成
用于本发明方法中的化合物可使用如下所述的反应路径和合成方案，使用容易获得的起始物料采用本领域可用的技术来制备。在以下实施例中详细描述了一些实施方案的具体化合物的制备，但是技术人员将认识到，可容易地对所描述的化学反应进行调整以制备多个实施方案的许多其他试剂。例如，未例示化合物的合成可通过对本领域技术人员显而易见的修改方案来成功地进行：例如通过适当地保护干扰基团、通过改变为本领域中已知的其他合适的试剂、或者通过对反应条件进行常规修改。有机合成中合适保护基的列表可参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，1991。或者，本文中所公开的或本领域中已知的其他反应将被认为适用于制备多个实施方案的其他化合物。
现在将通过实施例来举例说明本发明；然而，所述实施例不应被解释为对其进行限制。除下文所述的这些化合物之外的另外的化合物也可使用如本文中所述的方法和合成方案或其合适变化方案或修改方案来制备。
大多数材料作为试剂级购自Sigma-Aldrich。如果他们不能从Sigma-Aldrich获得，则他们从其他商业供应商购买。所获得的熔点未经校正，并且记录在Reichert“Thermopan”显微镜热台装置上。
核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)谱是在Bruker Avance-400波谱仪(1H在400.13MHz下和13C在100.62MHz下)或Bruker Avance-500波谱仪(1H在500.03MHz下和13C在125.75MHz下)上获得的。质子化学位移相对于残余氯仿(7.26ppm)、二甲基亚砜(2.50ppm)或甲醇(3.31ppm)内标以ppm报道。每个共振均根据以下约定来分配；化学位移(δ)(多重性，耦合常数：Hz，积分)。碳化学位移使用残余氯仿(77.16ppm)、二甲基亚砜(39.52ppm)或甲醇(49.00ppm)的内标以百万分率(ppm)来报道。将化学位移报道为以百万分率(ppm)计的δ值。在报道波谱数据时使用了以下缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；sext，六重峰；m，多重峰；app，表观；以及br，宽峰。
电喷雾电离(electrospray ionisation，ESI)质谱使用Bruker Daltonics(德国)Esquire6000离子阱质谱仪在140℃下以阳离子模式以4μL/分钟的流量、50m/z至3000m/z的质量范围和5500m/z/秒的扫描速率进行。使用甲醇，同时使用0.1％甲酸作为流动相。
薄层色谱(thin layer chromatography，TLC)用于在Merck Kieselgel 60F254铝背板上监测反应和色谱级分。硅胶60F254用作固定相以进行快速色谱。除非另有说明，否则使用分析级的乙酸乙酯(EtOAc)和己烷进行梯度洗脱。
分析型反相高效液相色谱(high performance liquid chromatography，HPLC)在装有 Jupiter C18柱(250mm×4.60mm，10μm)的ShimadzuProminence HPLC系统上使用以下缓冲二元体系进行：溶剂A：0.1％三氟乙酸；溶剂B：乙腈。梯度洗脱是使用90％溶剂A至90％溶剂B的梯度以1mL/分钟的流量在20分钟内在254nm处监测来进行。除非另有说明，否则半制备型反相HPLC是使用装有 JupiterC18柱(250mm×10.0mm，10μm)的先前描述系统使用针对RP-HPLC所述的相同二元缓冲体系以2mL/分钟的流量在60分钟中进行。
用于需要无水条件的反应的所有玻璃器皿在使用之前均已烘干(120℃)并且随后在氮气下冷却。
用于形成本发明化合物的一般方案示于下面的方案1中，其可根据终产物中针对Ar、X、X1、X2、L和R1选择的变量来进行修改。
一般来说，在存在痕量哌啶和乙酸的情况下，使适当官能化的Ar-醛(A)与适当官能化的杂环基团(例如2，4-二氧代噻唑烷(当X＝S、X1＝O、X2＝O时)、4-氧代-2-硫代噻唑烷(当X＝S、X1＝O、X2＝S时)、乙内酰脲(当X＝NH、X1＝O、X2＝O时)和硫代乙内酰脲(当X＝NH、X1＝O、X2＝S时))(B)在回流下反应以形成缩合产物C。在反应中，(B)上的R1基团通常被保护为游离酸的酯。如技术人员将理解的，X、X1和X2的其他组合能够使用合适的起始物料来进行。在缩合之后，如果需要的话，可在酸性条件下除去(C)上的酯基团以形成游离物质。
方案1中使用的试剂B通常如方案2中所示来产生。相应地，使合适的杂环胺(B1)与包含合适离去基团(在这种情况下为Br)的适当官能化试剂(B2)在温和碱性条件下反应以产生如方案1中使用的试剂B。
几乎本发明的所有化合物都可以使用以上反应方案中所述的操作在有机合成化学家的能力之内进行细微修改来产生。
2-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(起始物料A)的合成
在氮气下，向2，4-噻唑烷二酮(0.200g，1.71mmol)和碳酸钾(0.473，3.42mmol)在无水乙腈(30mL)中的搅拌混悬液逐滴添加溴乙酸乙酯(0.208mL，1.88mmol)。在室温下搅拌18小时之后，将反应物在真空中浓缩并将残余物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配，并将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。对粗制产物进行柱色谱(二氧化硅；20∶80乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到作为浅黄色油状物的起始物料A(0.279g，80％)。
δH(400MHz，CDCl3)4.35(s，2H，CH2)，4.23(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，4.04(s，2H，CH2)，1.29(t，J 8.0，3H，CH3).δC(100MHz，CDCl3)171.1，170.7，166.2，62.1，42.1，33.9，14.0.
2-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸(起始物料C)的合成
将起始物料A(0.250g，1.23mmol)在冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)中的混合物回流1小时。将反应物在真空中浓缩并将残余物在水(20mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(3×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以得到在真空下固化的油状物(0.183g，85％)。
δH(400MHz，DMSO)4.33(s，2H，CH2)，4.21(s，2H，CH2).
实施例1-(Z)-2-(5-(4-氟亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸
步骤1-(Z)-2-(5-(4-氟亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-氟苯甲醛(0.211mL，1.97mmol)和(起始物料A)(0.400g，1.97mmol)在甲苯(8mL)中的溶液添加六滴哌啶和四滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，在此之后使所形成的黄色沉淀物冷却。将沉淀物通过真空过滤收集，并用少量的甲苯洗涤以得到所期望的化合物(0.323g，53％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.91(s，1H，CH)，7.53(dd，J 8.0，4.0，2H，ArH)，7.19(t，J 8.0，2H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.45(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1，30(t，J 8.0，3H，CH3).δC(100MHz，CDCl3)167.2，166.2，165.5，165.1，162.5，133.3，132.4，132.3，129.42，129.39，120.8，120.7，116.7，116.5，62.2，42.2，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-(4-氟亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-氟亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.270g，0.873mmol)、冰乙酸(12rnL)和浓盐酸(5mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.224g，91％)。
δH(400MHz，DMSO)13.42(br s，1H，COOH)，8.01(s，1H，CH)，7.73(dd，J 16.0，8.0，2H，ArH)，7.40(t，J 8.0，2H，ArH)，4.37(s，2H，CH2).δC(400MHz，DMSO)168.4，167.3，165.5，164.8，162.4，133.32，133.28，133.2，130.0，129.9，120.90，120.87，117.2，117.0，42.8.
实施例2-(Z)-2-(5-亚苄基-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-亚苄基-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向苯甲醛(0.303mL，2.98mmol)和(起始物料A)(0.605g，2.98mmol)在甲苯(6mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.532g，61％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.94(s，1H，CH)，7.54-7.44(m，5H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.25(q，J 12，0，8.0，2H，CH2)，1.30(t，J 6.0，3H，CH3).δC(100MHz，CDCl3)167.5，166.2，165.6，134.7，133.1，130.7，130.3，129.3，121.1，62.2，42.1，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-亚苄基-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-亚苄基-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.500g，2.28mmol)、冰乙酸(20mL)和浓盐酸(10mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.389g，86％)。
δH(400MHz，DMSO)13.45(br s，1H，COOH)，7.99(s，1H，CH)，7.65(d，J 8.0，2H，ArH)，7.58-7.51(m，3H，ArH)，4.37(s，2H，CH2).δC(100MHz，DMSO)168.4，167.4，165.5，134.4，133.3，131.4，130.7，129.9，121.2，42.8.
实施例3-(Z)-2-(5-(2-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(2-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向2-甲氧基苯甲醛(0.402g，2.95mmol)和起始物料A(0.600g，2.95mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加六滴哌啶和四滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.639g，67％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.31(s，1H，CH)，7.45(t，J 8.0，2H，ArH)，7.05(t，J 8.0，1H，ArH)，6.96(d，J 8.0，1H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.25(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，3.91(s，3H，CH3)，1.30(t，J 8.0，3H，CH3).δC(100MHz，CDCl3)168.0，166.3，165.7，158.6，132.5，130.5，129.5，122.3，121.0，120.9，111.2，62.1，55.5，42.0，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-(2-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(2-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.600g，1.87mmol)、冰乙酸(16mL)和浓盐酸(8mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.548g，85％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.32(s，1H，CH)，7.46-7.41(m，2H，ArH)，7.05(t，J 8.0，1H，ArH)，6.96(d，J 8.0，1H，ArH)，4.55(s，2H，CH2)，3.91(s，3H，CH3).δC(100MHz，CDCl3)171.5，167.9，165.6，158.6，132.6，130.9，129.5，122.2，120.9，120.7，111.2，55.5，41.6.
实施例4-(Z)-2-(5-(3-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(3-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向3-甲氧基苯甲醛(0.060mL，0.492mmol)和起始物料A(0.100g，0.492mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加两滴哌啶和一滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.051g，32％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.91(s，1H，CH)，7.40(t，J 8.0，1H，ArH)，7.12(d，J 8.0，1H，ArH)，7.04-6.99(m，2H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.25(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)，1.30(t，J 8.0，3H，CH3).δC(100MHz，CDCl3)167.4，166.2，165.5，160.1，134.6，134.4，130.3，122.8，121.4，116.7，115.1，62.2，55.4，42.1，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-(3-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(3-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.035g，0.109mmol)、冰乙酸(2mL)和浓盐酸(1mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.030g，94％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.93(s，1H，CH)，7.40(t，J 8.0，1H，ArH)，7.12(d，J 8.0，1H，ArH)，7.03-6.99(m，2H，ArH)，4.56(s，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3).δC(100MHz，CDCl3)171.0，167.4，165.4，160.1，135.0，134.3，130.3，122.8，121.1，116.9，115.2，55.4，41.6.
实施例5-(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-甲氧基苯甲醛(0.180mL，0.148mmol)和起始物料A(0.300g，0.148mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.384g，81％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.89(s，1H，CH)，7.48(dd，J 8.0，4.0，2H，ArH)，7.00(dd，J 8.0，4.0，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.25(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，1.29(t，J8.0，3H，CH3).δC(100MHz，CDCl3)167.8，166.5，165.9，161.8，134.7，132.5，125.9，118.1，115.0，62.2，55.7，42.2，14.2.
步骤2-(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.350g，1.09mmol)、冰乙酸(12mL)和浓盐酸(6mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.309g，97％)。
δH(400MHz，DMSO)13.43(brs，1H，COOH)，7.94(s，1H，CH)，7.62(d，J 8.0，2H，ArH)，7.12(d，J 8.0，2H，ArH)，4.36(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3).δC(100MHz，DMSO)168.5，167.5，165.6，161.8，134.4，132.9，125.7，117.8，1155，56.0，42.7.A。
实施例6-(Z)-2-(5-(2-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(2-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向2-氯苯甲醛(0.111mL，0.984mmol)和起始物料A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。对粗制产物进行柱色谱(二氧化硅；15∶85乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到所期望的化合物(0.160g，50％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.54(s，1H，CH)，7.53(d，J 5.0，1H，ArH)，7.49(d，J 5.0，1H，ArH)，7.40-7.35(m，2H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.35(q，J 15.0，5.0，2H，CH2)，1.30(t，J5.0，3H，CH3).δC(125MHz，CDCl3)167.2，166.2，165.0，136.1，131.6，131.5，130.9，130.5，128.9，127.3，124.1，62.2，42.2，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-(2-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(2-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.100g，0.307mmol)、冰乙酸(5mL)和浓盐酸(2.5mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.087g，96％)。
δH(400MHz，DMSO)13.50(br s，1H，COOH)，8.08(s，1H，CH)，7.67-7.62(m，2H，ArH)，7.55-7.52(m，2H，ArH)，4.39(s，2H，CH2).δC(100MHz，DMSO)168.3，167.1，165.1，135.0，132.8，131.3，130.9，129.6，129.5，128.7，125.0，42.9.
实施例7-(Z)-2-(5-(3-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(3-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向3-氯苯甲醛(0.111mL，0.984mmol)和起始物料A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.171g，53％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.85(s，1H，CH)，7.49(s，1H，CH)，7.43-7.38(m，3H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.24(q，J 15.0 5.0，2H，CH2)，1.30(t，J 10.0，3H，CH3).δC(125MHz，CDCl3)166.9，166.1，165.3，135.4，134.8，132.9，130.6，130.5，130.0，128.0，122.8，62.2，42.2，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-(3-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(3-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.460mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.121g，88％)。
δH(400MHz，CDCl3)13.48(brs，1H，COOH)，7.99(s，1H，CH)，7.74(s，1H，ArH)，7.58(s，3H，ArH)，4.38(s，2H，CH2).δC(100MHz，CDCl3)168.4，167.0，165.3，135.4，134.5，132.8，131.7，130.9，130.7，128.3，123.0，42.9.
实施例8-(Z)-2-(5-(4-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-氯苯甲醛(0.138g，0.984mmol)和1(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.168g，51％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.88(s，1H，CH)，7.45(s，4H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.24(q，J15.05.0，2H，CH2)，1.30(t，J 5.0，3H，CH3).δC(125MHz，CDCl3)167.0，166.2，165.4，136.9，133.1，131.6，131.4，129.6，121.7，62.2，42.2，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-(4-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.460mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.119g，87％)。
δH(400MHz，DMSO)13.46(br s，1H，COOH)，8.00(s，1H，CH)，7.68(d，J 8.0，2H，ArH)，7.62(d，J 8.0，2H，ArH)，4.38(s，2H，CH2).δC(100MHz，DMSO)168.4，167.1，165.4，136.0，133.1，132.3，132.2，130.0，121.9，42.8.
实施例9-(Z)-2-(5-(4-溴亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-溴亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-溴苯甲醛(0.182g，0.984mmol)和起始物料A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.201g，59％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.85(s，1H，CH)，7.61(d，J5.0，2H，ArH)，7.37(d，J 5.0，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.24(q，J 15.05.0，2H，CH2)，1.29(t，J 10.0，3H，CH3).δC(125MHz，CDCl3)167.0，166.1，165.4，133.2，132.6，132.0，131.5，125.3，121.8，62.2，42.2，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-(4-溴亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-溴亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.405mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.118g，85％)。
δH(400MHz，DMSO)13.47(br s，1H，COOH)，7.97(s，1H，CH)，7.75(d，J 8.0，2H，ArH)，7.59(d，J 8.0，2H，ArH)，4.37(s，2H，CH2).δC(100MHz，DMSO)168.4，167.1，165.4，133.2，132.9，132.5，124.9，122.0，42.8.
实施例10-(Z)-2-(5-(4-甲基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-甲基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-甲苯甲醛(0.116mL，0.984mmol)和1(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.208g，76％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.91(s，1H，CH)，7.41(d，J 5.0，2H，ArH)，7.28(d，J 5.0，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.24(q，J 15.0，5.0，2H，CH2)，2.41(s，3H，CH3)，1.29(t，3H，J 10.0，3H，CH3).δC(125MHz，CDCl3)167.6，166.3，165.7，141.6，134.8，130.4，130.4，130.0，119.8，62.1，42.1，21.6，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-(4-甲基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-甲基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.491mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.121g，89％)。
δH(400MHz，DMSO)13.47(br s，1H，COOH)，7.95(s，1H，CH)，7.54(d，J 8.0，2H，ArH)，7.37(d，J 8.0，2H，ArH)，4.38(s，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3).δC(100MHz，DMSO)168.5，167.4，165.5，141.8，134.4，130.8，130.5，119.9.42.7，21.6.
实施例11-(Z)-2-(5-(4-氨基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-乙酰氨基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-乙酰氨基苯甲醛(0.161g，0.984mmol)和起始物料A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.264g，77％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.99(s，1H，NH)，7.75(s，1H，CH)，7.62(d，J 10.0，2H，ArH)，7.35(d，J 10.0，2H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.25(q，J 15.0，10.0，2H，CH2)，2.18(s，3H，CH3)，1.31(t，J 10.0，3H，CH3).δC(125MHz，CDCl3)168.8，167.6，166.8，165.6，140.6，134.2，131.5，128.3，119.7，119.0，62.3，42.1，24.7，14.1.
步骤2-(Z)-2-(5-(4-氨基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-乙酰氨基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.431mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.101g，73％)。
δH(400MHz，DMSO)7.75(s，1H，CH)，7.35(d，J 8.0，2H，ArH)，6.65(d，J 8.0，2H，ArH)，6.20(br s，2H，NH2)，4.31(s，2H，CH2).δC(100MHz，DMSO)168.6，167.8，165.8，152.8，135.6，133.5，120.0，114.4，112.2.42.6.
实施例12-(Z)-2-(5-(4-羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-羟基苯甲醛(0.120g，0.984mmol)和起始物料A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.190g，63％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.76(s，1H，CH)，7.34(d，J 10.0，2H，ArH)，6.90(d，J 10.0，2H，ArH)，6.07(br s，1H，OH)，4.49(s，2H，CH2)，4.27(q，J 15.0，10.0，2H，CH2)，1.31(t，J 10.0，3H，CH3).δC(125MHz，CDCl3)167.7，167.1，165.8，158.4，134.8，132.8，132.6，125.6，117.6，1164，62.4，42.1，14.1
步骤2-(Z)-2-(5-(4-羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.488mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.109g，80％)。
δH(400MHz，DMSO)13.40(br s，1H，COOH)，10.39(s，1H，OH)，7.88(s，1H，CH)，7.51(d，J 8.0，2H，ArH)，6.92(d，J 8.0，2H，ArH)，4.34(s，2H，CH2).δC(100MHz，DMSO)168.5，167.6，165.7，160.8，134.8，133.2，124.2，116.9，116.5，42.7.
实施例13-(Z)-2-(5-(3-氯-4-羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(3-氯-4-羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向3-氯-4-羟基苯甲醛(0.154g，0.984mmol)和(起始物料A)(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.231g，69％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.81(s，1H，CH)，7.52(s，1H，ArH)，7.38(d，J 8.0，1H，ArH)，7.13(d，J 8.0，1H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.26(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，1.31(t，J 8.0，3H，CH3).δC(100MHz，CDCl3)167.1，166.3，165.5，153.5，132.9，131.2，130.7，126.8，121.1，119.8，117.2，62.2，42.2，14.1。
步骤2-(Z)-2-(5-(3-氯-4-羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成将(Z)-2-(5-(3-氯-4-羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.439mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.113g，82％)。
δH(400MHz，DMSO)13.40(br s，1H，COOH)，11.18(br s，1H，OH)，7.89(s，1H，CH)，7.70(s，1H，ArH)，7.45(d，J 8.0，1H，ArH)，7.12(d，J 8.0，1H，ArH)，4.35(s，2H，CH2).δC(100MHz，DMSO)168.5，167.3，165.5，156.1，133.5，133.3，130.5，125.4，121.2，118.4，117.8，42.7.
针对实施例14至20的一般操作
向醛(0.47mmol)和起始物料A(0.100g，0.46mmol)在四氢呋喃(40rnL)中的溶液添加五至六滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在70℃至80℃下加热1小时，并通过薄层色谱(50∶50乙酸/石油醚或40∶60乙酸乙酯/己烷)来监测反应的进程。当反应完成时，将溶剂在真空中蒸发，并倒到冰上。将混合物用乙酸酸化至pH 3-4，然后搅拌30分钟。将固体通过真空过滤收集，并且如果需要的话，将产物通过柱色谱(硅胶)纯化。
将预先生成的产物(0.200g)添加至乙酸(20mL)和盐酸(10mL)中，然后回流1至2小时。反应通过薄层色谱来监测，并且当完成时，在真空中浓缩。将残余物用水洗涤以得到终产物。
实施例14-(Z)-2-(5-(2-羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
δH(400MHz，CDCl3)δH(400MHz，DMSO)10.67(br s，1H，OH)，8.15(s，1H，CH)，7.38-7.31(m，2H，ArH)，6.98-6.94(m，2H，ArH)，4.31(s，2H，CH2).
实施例15-(Z)-2-(5-(2-羟基-5-硝基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
δH(400MHz，CDCl3)δH(400MHz，DMSO)8.26-8.21(m，2H，ArH)，8.06(s，1H，CH)，7.12(d，J 8.0，1H，ArH)，4.38(s，2H，CH2).
实施例16-(Z)-2-(5-(2-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
δH(400MHz，CDCl3)δH(400MHz，DMSO)13.40(br s，1H，COOH)，9.84(s，1H，OH)，8.18(s，1H，CH)，7.11(d，J 8.0，1H，ArH)，6.99-6.91(m，2H，ArH)，4.36(s，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3).
实施例17-(Z)-2-(5-(2，4-二甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
δH(400MHz，CDCl3)δH(400MHz，CDCl3)8.27(s，1H，CH)，7.39(d，J 8.0，1H，ArH)，6.59(d，J 8.0，1H，ArH)，6.48(s，1H，ArH)，4.53(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，CH3).
实施例18-(Z)-5-(2，4-二氯亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮的合成
δH(400MHz，CDCl3)δH(400MHz，CDCl3)7.83(s，1H，CH)，7.50(s，1H，ArH)，7.44(d，J8.0，1H，ArH)，7.36(d，J 8.0，1H，ArH).
实施例19-(Z)-5-(2-羟基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
δH(400MHz，CDCl3)δH(400MHz，DMSO)12.49(br s，1H，NH)，10.48(s，1H，OH)，8.00(s，1H，CH)，7.33-7.31(m，2H，ArH)，6.96-6.93(m，2H，ArH).
实施例20-(Z)-2-(5-(4-乙酰氨基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将4-乙酰氨基苯甲醛(0.093g，0.571mmol)、起始物料C(0.100g，0.571mmol)和哌啶(0.045mL，0.457mmol)在乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应物倒到水上并用乙酸酸化以得到所期望的化合物，其通过真空过滤收集(0.050g，27％)。
δH(400MHz，DMSO)10.30(s，1H，NH)，7.90(s，1H，CH)，7.78(d，J 8.0，2H，ArH)，7.60(d，J 8.0，2H，ArH)，4.38(s，2H，CH2)，2.09(s，3H，CH3).
实施例21-2-(5-(2，4-二羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-2-(5-(2，4-二羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向2-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.264g，1.299mmol)和2，4-二羟基苯甲醛(0.173g，1.25mmol)在乙醇(6.25mL)中的溶液添加三滴哌啶。将反应物在回流下加热过夜，然后在真空中浓缩。将粗制残余物用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.404g，22％)。
δH(400MHz，DMSO)10.61(s，1H，OH)，10.30(s，1H，OH)，8.13(s，1H，CH)，7.25(d，J8.0，1H，ArH)，6.44(s，1H，ArH)，6.43(d，J 8.0，1H，ArH)，4.46(s，2H，CH2)，4.17(q，J 12.0，6.0，2H，CH2)，1.21(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-2-(5-(2，4-二羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将2-(5-(2，4-二羟基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.997g，0.308mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.051g，56％)。
δH(400MHz，DMSO)10.59(s，1H，OH)，10.28，s，1H，OH)，8.11(s，1H，CH)，7.23(d，J8.0，1H，ArH)，6.44(s，1H，ArH)，6.42(d，J 8.0，1H，ArH)，4.35(s，2H，CH2).
实施例22-2-(5-(2，3-二甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-2-(5-(2，3-二甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向2-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.249g，1.225mmol)和2，3-二甲氧基苯甲醛(0.202g，1.216mmol)在甲苯(6mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热过夜，然后在真空中浓缩。将粗制残余物用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.248g，58％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.25(s，1H，CH)，7.15(dd app t，J10.0，1H，ArH)，7.07(d，J8.0，1H，ArH)，7.01(d，J 8.0，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.24(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，3.89(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，CH3)，1.29(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-2-(5-(2，3-二甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将2-(5-(2，3-二甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.102g，0.285mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.0267g，28％)。
δH(400MHz，DMSO)8.08(s，1H，CH)，7.27-7.25(m，2H，ArH)，7.10(t，J 4.0，1H，ArH)，4.37(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，CH3).
实施例23-2-(5-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-2-(5-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向2-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.247g，1.215mmol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(0.204g，1.228mmol)在甲苯(6.25mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热过夜，然后在真空中浓缩。将粗制残余物用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.271g，63％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.87(s，1H，CH)，7.14(d app dd，J 8.0，2.0，1H，ArH)，7.00(s，1H，ArH)，6.95(d，J 8.0，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.23(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，3.94(s，3H，CH3)，3.93(s，3H，CH3)，1.29(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-2-(5-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将2-(5-(3，4-二甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.102g，0.285mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.0732g，78％)。
δH(400MHz，DMSO)7.95(s，1H，CH)，7.26(s，1H，ArH)，7.25(d，J 8.0，1H，ArH)，7.15(d，J 12.0，1H，ArH)，4.38(s，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，CH3).
实施例24-(Z)-2-(5-(4-氰基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-氰基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-氰基苯甲醛(0.258g，1.97mmol)和A(0.400g，1.97mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.314g，50％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.90(s，1H，CH)，7.77(d，J 8.0，2H，ArH)，7.60(d，J 8.0，2H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.25(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1.30(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-(4-氰基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-氰基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.080g，0.253mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流20分钟。将反应物在真空中浓缩并将产物用水洗涤以得到粗制产物，将其通过半制备型RP-HPLC纯化以得到所期望的化合物(0.011g，15％)。
δH(400MHz，MeOD)7.97(s，1H，CH)，7.86(d，J 8.0，2H，ArH)，7.76(d，J 8.0，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH2).
实施例25-(Z)-4-((3-(羧甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯甲酸的合成
步骤1-(Z)-4-((3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯甲酸的合成
向4-甲酰基苯甲酸(0.103g，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.125g，38％)。
δH(400MHz，DMSO)8.08(d，J 12.0，2H，ArH)，8.06(s，1H，CH)，7.78(d，J 8.0，2H，ArH)，4.54(s，2H，CH2)，4.19(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，1.21(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-4-((3-(羧甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯甲酸的合成
将(Z)-4-((1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-亚基)甲基)苯甲酸(0.100g，0.298mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.078g，90％)。
δH(400MHz，DMSO)8.09-8.05(m，3H，ArH，CH)，7.78(d，J 8.0，2H，ArH)，4.41(s，2H，CH2).
实施例26-(Z)-2-(5-(4-乙氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-乙氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-乙氧基苯甲醛(0.137mL，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.230g，70％)。
δH(400 MHz，CDCl3)7.89(s，1H，CH)，7.47(d，J 8.0，2H，ArH)，6.98(d，J8.0，2HArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.24(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，4.10(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1.45(t，J 8.0，3H，CH3)，1.29(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-(4-乙氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-乙氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.120g，0.358mmol)在冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)中的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.099g，90％)。
δH(400MHz，DMSO)7.95(s，1H，CH)，7.61(d，J 8.0，2H，ArH)，7.10(d，J 8.0，2H，ArH)，4.37(s，2H，CH2)，4.11(q，J 12.0，4.0，2H，CH2).1.35(t，J 8.0，3H，CH3).
实施例27-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.187g，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.168g，46％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.90(s，1H，CH)，7.55(d，J 8.0，2H，ArH)，7.33(d，J 8.0，2H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.24(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1.29(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.100g，0.266mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.080g，86％)。
δH(400MHz，DMSO)8.05(s，1H，CH)，7.81(d，J 8.0，2H，ArH)，7.56(d，J 8.0，2H，ArH)，4.39(s，2H，CH2).
实施例28-(Z)-2-(5-(4-(甲硫基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-(甲硫基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-(甲硫基)苯甲醛(0.150g，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.160g，48％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.87(s，1H，CH)，7.41(d，J 8.0，2H，ArH)，7.30(d，J 8.0，2H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.24(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，1.29(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-(4-(甲硫基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-(甲硫基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.120g，0.356mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.094g，86％)。
δH(400MHz，DMSO)7.94(s，1H，CH)，7.57(d，J 8.0，2H，ArH)，7.40(d，J 8.0，2H，ArH)，4.38(s，2H，CH2)，2.53(s，3H，CH3).
实施例29-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(4-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(4-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-(三氟甲基)苯甲醛(0.171g，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.159g，45％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.94(s，1H，CH)，7.74(d，J 8.0，2H，ArH)，7.62(d，J 8.0，2H，ArH)，4.49(s，2H，CH2)，4.25(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1.30(1，J 8.0.3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(4-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成将(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(4-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.120g，0.334mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.094g，85％)。
δH(400MHz，DMSO)8.08(s，1H，CH)，7.90(d，J 8.0，2H，ArH)，7.86(d，J 8.0，2H，ArH)，4.41(s，2H，CH2).
实施例30-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(噻吩-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(噻吩-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向2-噻吩甲醛(0.092mL，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.119g，41％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.10(s，1H，CH)，7.68(d，J5.0，1H，ArH)，7.42(d，J 3.75，1H，ArH)，7.20(dd，J 5.0，3.75，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.24(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1.29(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(噻吩-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(噻吩-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.080g，0.269mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(64.6mg，89％)。
δH(400MHz，DMSO)8.28(s，1H，CH)，8.08(d，J 5.0，1H，ArH)，7.77(d，J 3.75，1H，ArH)，7.33(dd，J 5.0，3.75，1H，ArH)，4.38(s，2H，CH2).
实施例31-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(噻吩-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(噻吩-3-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向3-噻吩甲醛(0.110g，0.984mmol)和1(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.182g，62％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.94(s，1H，CH)，7.65(s，1H，ArH)，7.46(d，J 8.0，1H，ArH)，7.31(d，J 8.0，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.25(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，1.30(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(噻吩-3-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(噻吩-3-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.439mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.117g，86％)。
δH(400MHz，DMSO)8.14(s，1H，ArH)，8.03(s，1H，CH)，7.79(d，J 8.0，1H，ArH)，7.45(d，J 8.0，1H，ArH)，4.38(s，2H，CH2).
实施例32-(Z)-2-(5-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-咪唑甲醛(0.095g，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.108g，39％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.71(s，1H，CH)，7.57(s，1H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.27(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，1.32(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-((1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.080g，0.284mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.037g，51％)。
δH(400MHz，DMSO)8.52(s，1H，ArH)，7.94(s，1H，ArH)，7.86(s，1H，CH)，4.35(s，2H，CH2).
实施例33-(Z)-2-(5-(4-(二甲基氨基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-(二甲基氨基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-(二甲基氨基)苯甲醛(0.147g，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.267g，81％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.85(s，1H，CH)，7.40(d，J 8.0，2H，ArH)，6.72(d，J 8.0，2H，ArH)，4.46(s，2H，CH2)，4.23(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，3.06(s，6H，CH3 x2)，1.28(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-(4-(二甲基氨基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-(二甲基氨基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.449mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.110g，74％)。
δH(500MHz，DMSO)7.82(s，1H，CH)，7.46(d，J 10.0，2H，ArH)，6.82(d，J 10.0，2H，ArH)，4.35(s，2H，CH2)，3.02(s，6H，CH3 x2).
实施例34-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向2-吡啶甲醛(0.094mL，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.274g，71％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.76(d，J 4.0，1H，ArH)，7.83(s，1H，CH)，7.77(dd app t，J8.0，1H，ArH)，7.51(d，J 8.0，1H，ArH)，7.28(dd app t，J 6.0，1H，ArH)，4.47(s，2H，CH2)，4.23(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1.28(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.513mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.106g，78％)。
δH(400MHz，DMSO)8.78(d，J 4.0，1H，ArH)，8.02(s，1H，CH)，7.97(dd app t，J8.0，1H，ArH)，7.92(d，J 8.0，1H，ArH)，7.46(dd app t，J 6.0，1H，ArH)，4.37(s，2H，CH2).
实施例35-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-3-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-3-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向3-吡啶甲醛(0.093mL，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.195g，68％)。
δH(500MHz，CDCl3)8.82(s，1H，ArH)，8.68(d，J 10.0，1H，ArH)，7.94(s，1H，CH)，7.85(d，J 10.0，1H，ArH)，7.47(dd，J 10.0，5.0，1H，ArH)，4.52(s，2H，CH2)，4.28(q，J15.0，10.0，2H，CH2)，1.33(t，J 10.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-3-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-3-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.200g，0.684mmol)、冰乙酸(10mL)和浓盐酸(5mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.103g，54％)。
δH(400MHz，DMSO)8.89(s，1H，ArH)，8.67(d，J 8.0，1H，ArH)，8.05(s，1H，CH)，8.03(d，J 8.0，1H，ArH)，7.60(dd，J 8.0，4.0，1H，ArH)，4.41(s，2H，CH2).
实施例36-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-4-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-4-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-吡啶甲醛(0.093mL，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体通过柱色谱(二氧化硅；30∶70乙酸乙酯/己烷洗脱)进行纯化以得到所期望的化合物(0.155g，54％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.76(d，J 4.0，2H，ArH)，7.83(s，1H，CH)，7.36(d，J 8.0，2H，ArH)，4.48(s，2H，CH2)，4.25(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1.30(t，J 8.0，3H.CH3).
步骤2-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-4-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(2，4-二氧代-5-(吡啶-4-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.050g，0.171mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.025g，56％)。
δH(400MHz，DMSO)8.76(d，J 8.0，2H，ArH)，7.99(s，1H，CH)，7.60(d，J 6.0，2H，ArH)，4.41(s，2H，CH2).
实施例37-(Z)-2-(5-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
在氮气下，将6-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.157g，1.14mmol)、C(0.200g，1.14mmol)和哌啶(0.090mL，0.913mmol)在无水乙醇(8mL)中的混合物在回流下加热过夜。在三天之后，将反应物倒到水上并用乙酸进行酸化得到所期望的化合物，其通过真空过滤收集(0.175g，65％)。
δH(400MHz，DMSO)8.57(s，1H，ArH)，8.01(s，1H，CH)，7.95(d app dd，J 8.0，4.0，1H，ArH)，7.02(d，J 8.0，1H，ArH)，4.38(s，2H，CH2)，3.96(s，3H，CH3).
实施例38-(Z)-2-(5-(萘-1-基亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(萘-1-基亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向α-萘甲醛(0.134g，0.984mmol)和A(0.200g，0.984mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体通过柱色谱(二氧化硅；20∶80乙酸乙酯/己烷洗脱)进行纯化以得到所期望的化合物(0.210g，48％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.67(s，1H，ArH)，8.10(d，J 8.0，1H，ArH)，7.95-7.90(m，2H，ArH)，7.68(d，J 8.0，1H，ArH)，7.64-7.54(m，3H，ArH)，4.52(s，2H，CH2)，4.27(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，1.32(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-(萘-1-基亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(萘-1-基亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.100g，0.293mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.085g，93％)。
δH(400MHz，DMSO)8.63(s，1H，CH)，8.14(d，J 8.0，1H，ArH)，8.11(d，J 8.0，1H，ArH)，8.06(d，J 8.0，1H，ArH)，7.75(d，J 8.0，1H，ArH)，7.71-7.63(m，3H，ArH)，4.42(s，2H，CH2).
实施例39-(Z)-2-(5-(萘-2-基亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(萘-2-基亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向β-萘甲醛(0.308g，1.97mmol)和1(0.400g，1.97mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.314g，50％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.08(s，1H，CH)，8.00(s，1H ArH)，7.92-7.85(m，4H，ArH)，7.59-7.55(m，3H，ArH)，4.50(s，2H，CH2)，4.26(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1.31(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-(萘-2-基亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成将(Z)-2-(5-(萘-2-基亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.440mmol)在冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)中的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.125g，90％)。
δH(400MHz，DMSO)8.25(s，1H，CH)，8.31(s，1H，ArH)，8.08-8.05(m，2H，ArH)，7.98(d，J 8.0，1H，ArH)，7.72(dd，J 8.0，4.0，1H，ArH)，7.67-7.60(m，2H，ArH)，4.42(s，2H，CH2).
实施例40-2-(2，4-二氧代-5-(喹啉-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-2-(2，4-二氧代-5-(喹啉-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向2-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.250g，1.23mmol)和2-喹啉甲醛(0.193g，1.227mmol)在甲苯(6mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热过夜，然后在真空中浓缩。将粗制残余物用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(94.2mg，22％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.22(t，J 8.0，2H，ArH)，7.98(s，1H，CH)，7.84(d，J 8.0，1H，ArH)，7.79(t，J 8.0，1H，ArH)，7.62-7.58(m，2H，ArH)，4.51(s，2H，CH2)，4.25(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，1.30(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-2-(2，4-二氧代-5-(喹啉-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将2-(2，4-二氧代-5-(喹啉-2-基亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.0497g，0.145mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.0361g，79％)。
δH(400MHz，DMSO)8.52(d，J 8.0，1H，ArH)，8.17(s，1H，CH)，8.15(d，J 8.0，1H，ArH)，8.04(d，J 8.0，1H，ArH)，8.00(d，J 8.0，1H，ArH)，7.86(t，J 8.0，1H，ArH)，7.70(t，J8.0，1H，ArH)，4.41(s，2H，CH2).
实施例41-(Z)-2-(5-(4-(苄氧基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将4-(苄氧基)苯甲醛(0.121g，0.571mmol)、3(0.100g，0.571mmol)和哌啶(0.045mL，0.457mmol)在乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应物倒到水上并用乙酸进行酸化得到黄色沉淀物，将其通过真空过滤收集。将固体从甲醇中重结晶以得到所期望的化合物(0.056g，27％)。
δH(400MHz，DMSO)7.96(s，1H，ArH)，7.63(d，J 8.0，2H，ArH)，7.47(d，J8.0，2H，ArH)，7.41(dd，J 8.0，4.0，2H，ArH)，7.35(t，J 8.0，1H，ArH)，7.21(d，J 8.0，2H，ArH)，5.21(s，2H，CH2)，4.38(s，2H，CH2).
实施例42-(Z)-2-(4-(4-甲氧基亚苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸的合成
步骤1-2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯的合成
在氮气下，向乙内酰脲(1.00g，9.99mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)在无水乙腈(100mL)中的搅拌混悬液逐滴添加溴乙酸乙酯(1.22mL，11.0mmol)。在室温下搅拌两天之后，将反应物在真空中浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配，并将水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。对粗制产物进行柱色谱(二氧化硅；30∶50乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到所期望的化合物(0.556g，30％)。
δH(400MHz，CDCl3)6.24(br s，1H，NH)，4.25(s，2H，CH2)，4.22(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，4.06(s，2H，CH2)，1.28(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(4-(4-甲氧基亚苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯的合成
向2-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯(0.150mg，0.804mmol)和4-甲氧基苯甲醛(0.098mL，0.804mmol)在乙醇(5mL)中的溶液添加哌啶(0.199mL，20.1mmol)，并将反应物在回流下加热4天。在冷却之后，黄色固体结晶，并通过真空过滤收集，并用冷乙醇洗涤得到所期望的化合物(0.065mg，27％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.00(br s，1H，NH)，7.38(d，J 8.0，2H，ArH)，6.96(d，J 8.0，2H，ArH)，6.77(s，1H，CH)，4.37(s，2H，CH2)，4.24(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)，1.29(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤3-(Z)-2-(4-(4-甲氧基亚苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(4-(4-甲氧基亚苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯(0.070g，0.230mmol)、冰乙酸(4mL)和浓盐酸(2mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.051g，79％)。
δH(400MHz，DMSO)10.81(s，1H，NH)，7.64(d，J 8.0，2H，ArH)，7.00(d，J 8.0，2H，ArH)，6.58(s，1H，CH)，4.20(s，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3).
实施例43-(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-2-(4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将甘氨酸乙酯盐酸盐(0.250g，1.79mmol)和双(羧甲基)三硫代碳酸酯(0.405g，1.79mmol)在异丙醇(8mL)和三乙胺(0.8mL)的混合溶剂中的混合物在回流下加热1小时。反应物变为深红色并在真空中浓缩，并将残余物通过柱色谱(二氧化硅；30∶70乙酸乙酯/己烷洗脱提高至50：50)进行纯化以得到所期望的化合物(0.262g，67％)。
δH(400MHz，CDCl3)4.70(s，2H，CH2)，4.21(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，4.07(s，2H，CH2)，1.27(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯的合成
向4-甲氧基苯甲醛(0.124g，0.912mmol)和2-(4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.200g，0.912mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.213g，69％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.73(s，1H，CH)，7.47(d，J 5.0，2H，ArH)，7.00(s，J 5.0，2H，ArH)，4.85(s，2H，CH2)，4.23(q，J 10.0，5.0，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，1.28(t，J 7.5，3H，CH3).
步骤3-(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酸的合成将(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.445mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.137g，99％)。
δH(400MHz，DMSO)7.84(s，1H，CH)，7.64(d，J 8.0，2H，ArH)，7.13(d，J 8.0，2H，ArH)，4.71(s，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3).
实施例44-(Z)-2-(4-(4-甲氧基亚苄基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)乙酸的合成
步骤1-2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯的合成
向甘氨酸乙酯盐酸盐(0.250g，1.79mmol)和三乙胺(0.7mL，5.02mmol)在乙腈(7mL)中的搅拌混合物添加异氰基乙酸乙酯(0.201mL，1.79mmol)。允许将反应物搅拌15分钟，然后在真空中将溶剂除去。对粗制产物进行柱色谱(二氧化硅；50∶50乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到所期望的化合物(0.275g，76％)。
δH(400MHz，CDCl3)4.57(s，2H，CH2)，4.26-4.21(m，4H，CH2 x2)，1.30(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(4-(4-甲氧基亚苄基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯的合成
向4-甲氧基苯甲醛(0.066mL，0.544mm0l)和2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯(0.110g，0.544mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.079g，48％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.45(s，1H，NH)，7.40(d，J 8.0，2H，ArH)，6.98(d，J 8.0，2H，ArH)，6.76(s，1H，CH)，4.66(s，2H，CH2)，4.24(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)，1.29(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤3-(Z)-2-(4-(4-甲氧基亚苄基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)乙酸的合成将(Z)-2-(4-(4-甲氧基亚苄基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯(0.060g，0.197mmol)、冰乙酸(5mL)和浓盐酸(2.5mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.049g，85％)。
δH(400MHz，CDCl3)12.47(s，1H，NH)，7.80(d，J 8.0，2H，ArH)，7.02(d，J 8.0，2H，ArH)，6.73(s，1H，CH)，4.50(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3).
实施例45-(Z)-5-(4-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
将2，4-噻唑烷二酮(0.500g，4.27mmol)、4-甲氧基苯甲醛(0.519mL，4.27mmol)和乙酸钠(1.40g，17.0mmol)在乙酸(8mL)中的混合物设置为在回流下加热过夜。在16小时之后，将反应物冷却至室温并倒到冰上。将沉淀物通过真空过滤收集，并用水洗涤以得到所期望的化合物(0.502g，30％)。
δH(400MHz，DMSO)7.72(s，1H，CH)，7.55(d，J 8.0，2H，ArH)，7.09(d，J 8.0，2H，ArH)，3.82(s，3H，CH3).
实施例46-(Z)-5-(4-甲氧基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮的合成
将罗丹宁(0.500g，3.75mmol)、4-甲氧基苯甲醛(0.457mL，3.75mmol)和乙酸钠(1.23g，15.0mmol)在乙酸(8mL)中的混合物设置为在回流下加热过夜。在16小时之后，将反应物冷却至室温并倒到冰上。将沉淀物通过真空过滤收集并用水洗涤。将粗制产物从乙醇中重结晶以得到所期望的化合物(0.745g，79％)。
δH(400MHz，DMSO)7.60(s，1H，CH)，7.58(d，J 8.0，2H，ArH)，7.12(d，J 8.0，2H，ArH)，3.84(s，3H，CH3).
实施例47-(Z)-5-(4-甲氧基亚苄基)-2-硫代咪唑烷-4-酮的合成
将硫代乙内酰脲(0.500g，4.31mmol)、4-甲氧基苯甲醛(0.524mL，4.31mmol)和乙酸钠(1.41g，17.2mmol)在乙酸(8mL)中的混合物设置为在回流下加热过夜。在16小时之后，将反应物冷却至室温并倒到冰上。将沉淀物通过真空过滤收集，并用水洗涤以得到所期望的化合物(0.602g，60％)。
δH(400MHz，DMSO)12.30(br s，1H，NH)，12.07(br s，1H，NH)，7.74(d，J 8.0，2H，ArH)，6.99(d，J 8.0，2H，ArH)，6.47(s，1H，CH)，3.82(s，3H，CH3).
实施例48-(Z)-2-亚氨基-5-(4-甲氧基亚苄基)噻唑烷-4-酮的合成
将假硫代乙内酰脲(0.500g，4.31mmol)、4-甲氧基苯甲醛(0.524mL，4.31mmol)和乙酸钠(1.41g，17.2mmol)在乙酸(8mL)中的混合物设置为在回流下加热过夜。在16小时之后，将反应物冷却至室温并倒到冰上。将沉淀物通过真空过滤收集并用水洗涤。将粗制产物从乙醇中重结晶以得到所期望的化合物(0.843g，84％)。
δH(400MHz，DMSO)9.35(br s，1H，NH)，9.10(br s，1H，NH)，7.57(s，1H，CH)，7.54(d，J 8.0，2H，ArH)，7.09(d，J 8.0，2H，ArH)，3.83(s，3H，CH3).
实施例49-(Z)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(4-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
步骤1-(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酰胺的合成
将(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸(0.200g，0.682mmol)和五氯化磷(0.144g，0.682mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物在回流下加热30分钟。将反应物冷却至室温并鼓泡通过氨气(通过将氢氧化铵溶液加热至50℃产生)。在数分钟之后，白色固体从溶液中沉淀出来，并允许将氨气再鼓泡通过5分钟。在减压下除去二氯甲烷，并将固体用水(50mL)洗涤并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.177g，88％)。
δH(400MHz，DMSO)7.92(s，1H，CH)，7.73(br s，1H，NH)，7.63(d，J 8.0，2H，ArH)，7.32(br s，1H，NH)，7.13(d，J 8.0，2H，ArH)，4.23(s，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙腈的合成
将(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酰胺(0.100g，mmol)在三氯氧磷(phosphorus oxychloride)中的混合物在回流下加热2小时。将反应物冷却至室温并在二氯甲烷(10mL)与水(30mL)之间分配。使两相分离，并将水相进一步用二氯甲烷(10mL×2)萃取。然后，将合并的有机相用1M氢氧化钠溶液回洗(back washed)，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以得到浅奶油色固体，将其从乙醇中重结晶以得到所期望的化合物(0.057g，61％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.95(s，1H，CH)，7.48(d，J 8.0，2H，ArH)，7.01(d，J 8.0，2H，ArH)，4.61(s，2H，CH2)，3.88(s，3H，CH3).
步骤3-(Z)-3-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(4-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
在氮气氛中，将(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙腈(0.050g，0.182mmol)、叠氮化钠(0.036g，0.182mmol)和三乙基氯化铵(0.075g，0.547mmol)混悬于无水甲苯(4mL)中。将混悬液在回流下搅拌两天，并通过HPLC监测。将反应物冷却至室温并添加水。将沉淀物通过真空过滤收集，将滤液进一步用浓盐酸进行酸化，并通过真空过滤收集沉淀物以得到作为白色固体的所期望化合物(0.033g，57％)。
δH(400MHz，MeOD)7.93(s，1H，CH)，7.56(d，J 8.0，2H，ArH)，7.08(d，J 8.0，2H，ArH)，5.24(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3).
实施例50-(Z)-3-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丙酸的合成
步骤1-3-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丙酸乙酯的合成
将3-氯丙酸乙酯(0.250mL，1.84mmol)和2，4-噻唑烷二酮(0.430g，3.67mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液在氮气下在90℃下加热2小时。添加一个当量的磷酸氢二钾(0.320g，1.84mmol)，并将反应物在90℃下继续再加热两小时。添加一个当量的碳酸氢钾(0.184g，1.84mmol)，并将反应物在90℃下加热30分钟，并随后允许在室温下搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩并将残余物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用水(2×20mL)、然后盐水(1×20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(二氧化硅；30∶70乙酸乙酯/己烷洗脱)进行纯化以得到所期望的化合物(0.125g，37％)。
δH(400MHz，CDCl3)4.12(q，J 14.0，8，0，2H，CH2)，3.95(s，2H，CH2)，3.92(t，J 8.0，2H，CH2)，2.63(t，J8.0，2H，CH2)，1.25(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-3-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丙酸乙酯的合成
向4-甲氧基苯甲醛(0.076mL，0.575mmol)和3-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丙酸乙酯(0.125g，0.575mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.122g，63％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.85(s，1H，CH)，7.46(d，J 8.0，2H，ArH)，6.99(d，J 8.0，2H，ArH)，4.14(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，4.04(t，J 8.0，2H，CH2)，3.89(s，3H，CH3)，1.25(t，J8.0，3H，CH3).
步骤3-(Z)-3-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丙酸的合成
将(Z)-3-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丙酸乙酯(0.085g，0.253mmol)在冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)中的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.060g，77％)。
δH(400MHz，DMSO)7.89(s，1H，CH)，7.60(d，J 8.0，2H，ArH)，7.13(d，J 8.0，2H，ArH)，3.86(t，J 8.0，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，2.59(t，J 8.0，2H，CH2).
实施例51-(Z)-4-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丁酸的合成
步骤1-4-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丁酸乙酯的合成
将2，4-噻唑烷二酮(0.250g，2.13mmol)、4-溴丁酸乙酯(0.623mL，2.35mmol)和碳酸钾(0.590g，4.27mmol)在无水乙腈(60mL)中的混悬液设置为在氮气下在室温下搅拌过夜。次日，再添加0.2当量的2，4-噻唑烷二酮(50mg)，并允许将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。然后，将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(二氧化硅；30∶70乙酸乙酯/己烷洗脱)进行纯化以得到所期望的化合物(0.385g，78％)。
δH(400MHz，CDCl3)4.13(q，J 16.0，8.0，2H，CH2)，3.94(s，2H，CH2)，3.69(t，J 8.0，2H，CH2)，2.33(t，J 8.0，2H，CH2)，1.94(quin，J 8.0，2H，CH2)1.26(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤2-(Z)-4-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丁酸乙酯的合成
向4-甲氧基苯甲醛(0.115mL，0.865mmol)和4-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丁酸乙酯(0.200g，0.865mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加三滴哌啶和两滴乙酸。将反应物在回流下加热18小时，然后在真空中浓缩。将粗制固体用少量的甲醇洗涤，并通过真空过滤收集以得到所期望的化合物(0.227g，75％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.85(s，1H，CH)，7.46(d，J 8.0，2H，ArH)，6.99(d，J 8.0，2H，ArH)，4.13(q，J 12.0，8.0，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，3.81(t，J 8.0，2H，CH2)，2.36(t，J8.0，2H，CH2)，2.01(quin，J 8.0，2H，CH2)，1.25(t，J 8.0，3H，CH3).
步骤3-(Z)-4-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丁酸的合成
将(Z)-4-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)丁酸乙酯(0.150g，0.429mmol)在冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)中的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.122g，88％)。
δH(400MHz，DMSO)12.12(br s，1H，COOH)，7.87(s，1H，CH)，7.59(d，J 8.0，2H，ArH)，7.11(d，J 8.0，2H，ArH)，3.84(s，3H，CH3)，3.39(t，J 8.0，2H，CH2)，2.27(t，J 8.0，2H，CH2)，1.81(quin，J 8.0，2H，CH2).
实施例52-(Z)-2-(4-(4-甲氧基亚苄基)-5-氧代-2硫代咪唑烷-1-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-(4-甲氧基亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸在75∶25甲醇：二氯甲烷中的12.5mM溶液使用ThalesNano H-Cube ProTM氢化器在16巴、40℃下以0.3mL/分钟的流量通过10％Pd/C催化剂床进行还原。将所得溶液在真空中浓缩以得到粗制产物，将其从乙醇中重结晶以得到所期望的化合物(0.021g，70％)。
δH(400MHz，MeOD)7.20(d，J 8.0，2H，ArH)，6.89(d，J 8.0，2H，ArH)，4.74(dd，J12.0，4.0，1H，CH)，4.18(s，2H，CH2)，3.79(s，3H，CH3)，3.50(dd，J 16.0，4.0，1H，CH2)，3.08(dd，J 12.0，8.0，1H，CH2).
实施例53-(Z)-2-(5-(4-(苄氧基)-3-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-4-(苄氧基)-3-氯苯甲醛的合成
在大气氮下，将3-氯-4-羟基苯甲醛(300mg，1.9mmol)、碳酸钾(873mg，6.3mmol)和1-(溴甲基)-2-氯苯(1.811g，8.8mmol)在无水乙腈中回流过夜。允许溶液冷却，在乙酸乙酯与盐水之间分离，并将合并的有机相用硫酸镁干燥。将产物浓缩，通过快速色谱(二氧化硅；10∶90乙酸乙酯/己烷洗脱)进行纯化，并在乙醇中重结晶以得到白色固体(145mg，35％)。
δH(400MHz，CDCl3)9.76(s，1H，H)，7.85(d，J 2.04，1H，ArH)，7.65(dd，J 8.0，1H，ArH)，7.32(m，5H，ArH)，7.0(d，J 8.0，1H，ArH)，5.17(s，2H，CH2).
步骤2-(Z)-2-(5-(4-(苄氧基)-3-氯亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将4-(苄氧基)-3-氯苯甲醛(0.121g，0.571mmol)、3(0.100g，0.571mmol)和哌啶(0.045mL，0.457mmol)在乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热三天。将反应物倒到水上，并用乙酸进行酸化以得到黄色沉淀物，将其通过真空过滤收集。将固体从甲醇中重结晶以得到所期望的化合物(22mg，20％)。
δH(400MHz，MeOD)7.94(s，1H CH)，7.81(d，J 2.16，1H，ArH)，7.60(dd，J 11.04，1HArH)，7.43(m，6H，ArH)，5.32(s，2H，CH2)，4.31(s，2H，CH2).
实施例54-(Z)-2-(5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)亚苄基)-2，4-二二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
步骤1-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛的合成
将4-甲氧基苄基溴(250mg，1.2mmol)、碳酸钾(187mg，1.3mmol)和4-羟基苯甲醛(138mg，1.13mmol)在80℃下搅拌3小时。允许溶液冷却，倒入到乙酸乙酯(40mL)中，并将有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以除去溶剂。将粗制产物通过快速柱色谱(二氧化硅；10％至15％乙酸乙酯/己烷)进行纯化以得到所期望的化合物(104mg，35％)。
δH(400MHz，CDCl3)9.88(s，1H，H)，7.83(d，J 8.0，2H，ArH)，7.35(d，J 8.0，2H，ArH)，7.06(d，2H，ArH)，7.6.92(d，J 8.0，2H，ArH)，5.07(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3).
步骤2-(Z)-2-(5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)亚苄基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将4-(苄氧基)-3-氯苯甲醛(0.121g，0.571mmol)、3(0.100g，0.571mmol)和哌啶(0.045mL，0.457mmol)在乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热三天。将反应物倒到水上，并用乙酸进行酸化以得到黄色沉淀物，将其通过真空过滤收集。将粗制固体从甲醇中重结晶以得到所期望的化合物(15mg，13％)。
δH(400MHz，MeOD)7.88(s，1HCH)，7.54(d，J 8.0，2H，ArH)，7.36(d，J 8.0，2H，ArH)，7.14(d，J 8.0，2H，ArH)，6.93(d，J 12.0，2H，ArH)，5.08(s，2H，CH2)，4.43(s，2H，CH2)，3.79(s，3H，CH3).
实施例55-(Z)-2-(2，4-二氧代-5-((6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-3-基)乙酸的合成
将(Z)-2-(5-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.150g，0.465mmol)、冰乙酸(6mL)和浓盐酸(3mL)的混合物回流2小时。将反应物在真空中浓缩，并将产物用水洗涤并干燥以得到所期望的化合物(0.100g，77％)。
δH(400MHz，DMSO)12.3(br s，1H，NH)，8.07(s，1H，ArH)，7.85(s，1H，CH)，7.66(dapp dd，J 12.0，4.0，1H，ArH)，6.50(d，J 12.0，1H，ArH)，4.36(s，2H，CH2).
实施例56-DHDPS抑制
对如上所讨论的本发明化合物进行测试以确定其抑制DHDPS的能力。
DHDPS-DHDPR偶联测定
DHDPS酶活性使用偶联测定在Cary 4000 UV/Vis分光光度计中在1cm丙烯酸类吸收池中在340nm下确定。根据表1为每个反应制备主混合物。将包含酶、丙酮酸、缓冲液和NADPH的反应混合物在30℃下孵育12分钟，然后添加ASA以引发反应。然后，在30℃下于340nm下对NADPH向NADP+的氧化进行监测作为时间的函数。初始速率(ΔA340·分钟-1)由A340相对于时间的曲线的线性部分的斜率计算得出。所有实验均以一式三份进行。酶动力学参数(包括KM值)使用米氏方程(Michaelis-Menten equation)(方程1)来确定。除非另有说明，否则所有动力学数据均使用GraphPad Prism中的内置方程来拟合。
表1-偶联测定主混合物
*H2O体积根据实验而变化。
注释：At＝拟南芥(Arabidopsis thaliana)，并且Ec＝大肠杆菌。
方程1：
V＝Vmax×[S]/(KM+[S])
其中：
V＝初始速率
Vmax＝最大酶速度/活性
KM＝米氏常数
[S]＝被滴定底物的浓度
剂量响应抑制剂测定
为了确定抑制剂的IC50值，在存在递增浓度的抑制剂的情况下，使用偶联测定(上文详述)测量拟南芥(止.thaliana)DHDPS酶活性。然后，将初始速率作为根据方程2确定的IC50和抑制剂浓度的log10的函数进行作图。
方程2：
A＝100/(1+10^((logIC50-[I)×S))
其中：A＝活性％
IC50＝导致50％抑制的浓度
[I]＝抑制剂浓度S＝斜率
IC50值在表2中给出。
表2-所选择化合物的IC50值
实施例57-化合物1、3和5的抗菌活性
为了确定DHDPS抑制剂是否是植物特异性的，选择化合物1、3和5并针对一组革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌进行测试。
如本文中所述的根据欧洲抗菌药物敏感试验委员会(European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing)限定的指南使用96孔板通过培养液微量稀释法(broth microdilution method)进行测定。将菌株的过夜培养物在37℃下在胰蛋白酶大豆培养液(tryptic soy broth，TSB)中进行培养。将过夜培养物在TSB培养基中稀释至1×106细菌/ml(OD600＝0.01)的浓度。向96孔板上的每个孔，添加100μl浓度为1×106/ml的经细菌感染的培养基和不同浓度的化合物。还包括未经感染的对照(即无细菌)。将板包裹在石蜡膜中在37℃下孵育20小时。通过测量600nm处的吸光度评估生长。最低抑制浓度(minimuminhibitory concentration，MIC)被确定为抑制可见细菌生长的化合物的最低浓度。
化合物1的结果如下：
表3-化合物1针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的MIC
可以看出，化合物1缺乏针对革兰氏阳性菌物种和革兰氏阴性菌物种二者的抗菌活性，其中MIC值高于64μg/ml。
化合物3的结果如下：
表4-化合物3针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的MIC
可以看出，化合物3缺乏针对革兰氏阳性菌物种和革兰氏阴性菌物种二者的抗菌活性，其中MIC值高于64μg/ml。
化合物5的结果如下：
表5-化合物5针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的MIC
可以看出，化合物5缺乏针对革兰氏阳性菌物种和革兰氏阴性菌物种二者的抗菌活性，其中MIC值高于64μg/ml。
实施例58-化合物3和5的植物中作用
根据表6制备Gamborg改良/Murashige Skoog(GM/MS)培养基和土壤。
表6-植物生长培养基
*注释：通过添加1M KOH将GM/MS琼脂调节至pH 5.7。
对拟南芥种子进行灭菌，其包括在不添加洗涤剂的情况下，在10％(v/v)商业漂白剂中进行15分钟洗涤步骤。所有植株均在冷白色荧光光照下以16小时∶8小时光照∶黑暗、50％至60％湿度在22±5℃下在防治环境室(controlled environment room，CER)中培养。对培养在土壤上的植株定期浇水，并重新安置在CER内。
为了确定化合物3和5对拟南芥幼苗发育的作用，将化合物稀释到GM/MS培养基中，至终浓度为15.6μM、31.3μM、62.5μM、125μM、250μM和500μM(在1％(v/v)DMSO下)。使用最终推荐浓度为10μg/mL(50μM)的Basta作为阳性对照。阴性对照包括0％(v/v)DMSO(H2O)和1％(v/v)DMSO(载剂)。将培养基倒入100mL板中，并允许凝固，然后每个板添加20个经灭菌种子。然后，在暗室中于4℃下使种子层积(stratified)72小时，然后重新安置到CER中。
每天监测所得生长板并允许其以直立位置生长直至层积之后14天，以使用ImageJ分析来确定平均根长。实验以一式三份进行。采用GraphPad Prism使用t检验对结果进行统计学验证。结果如下：
相对于载剂(DMSO)和阴性(H2O)对照二者，化合物3和5对拟南芥的发育和生长的作用是深远的。这通过在最高测试浓度下缺少任何包含叶绿素的叶(缺少绿色)例证。令人感兴趣的是，在化合物3和5二者的浓度均为125μM和更高时，幼苗未发育超过胚轴形成的点(细根)，并且没有产生子叶(小叶)或莲座叶。这表明化合物3和5对幼苗发育产生了定性和定量作用，这类似于在相同浓度的Basta(草铵膦)(商业除草剂)中观察到的那些。因此，化合物3和5对拟南芥幼苗表现出数种除草剂样作用。
根长概述在下表7和8中。
表7-在存在化合物3的情况下的拟南芥根长
表8-在存在化合物5的情况下的拟南芥根长
实施例59-对人细胞的毒性
选择化合物3、5和42作为代表性化合物，并使用以下方案测试其对人肝细胞(HepG2)和人肾细胞(HEK293)的毒性：
MTT生存力测定方案
第1天：将细胞接种到96孔板中
收获细胞并将其重悬于生长培养基(5ml至10ml)中以计数。将细胞稀释至合适的浓度(5×103)，并根据以下接种到96孔板中：(a)每孔50μl的细胞，(b)空白孔中100μl的生长培养基，(c)外孔中100μl的PBS(以防止培养基从细胞脱水)。将细胞在37℃(5％CO2)下孵育过夜。
第2天：处理细胞
将化合物在生长培养基中按照连续稀释度制备。每种处理浓度以一式三份进行。将50μl/孔的所制备化合物添加至细胞。通过将50μl生长培养基添加至细胞使未处理一式三份重复试样(100％生存力)也包括在内。将板放回培养箱48小时。
第4天：MTT测定
1×PBS中的MTT粉末以5mg/ml来制备并经过滤器灭菌。将MTT添加至无血清培养基至终浓度为1mg/ml。将100μl的MTT溶液(1mg/ml)添加至每个孔，包括0μM和空白孔。将板在培养箱中于37℃下孵育3小时。在孵育之后，在不破坏所形成的紫色晶体的情况下从孔中除去培养基。使用多通道移液器向每个孔添加100μl的DMSO。将板在板摇床上摇动，直到所有晶体已溶解。使用读板仪在570nm处测量吸光度。使用Microsoft Excel分析数据。对于每个处理浓度，计算平均数，减去空白，并将细胞生存力确定为无处理对照(DMSO载剂对照)的百分比。
化合物3对HepG2的结果示于表9中，并且对HEK293的结果示于表10中。
表9-使用化合物3进行多种处理的HepG2中的细胞生存力
处理 生存力1(％) 生存力2(％) 生存力3(％)
400μM化合物3 76.2 87.9 87.5
200μM化合物3 84.2 96.5 92.9
100μM化合物3 80.2 89.3 82.2
50μM化合物3 106.4 89.9 98.7
25μM化合物3 80.2 86.4 91.4
12.5μM化合物3 110 104 92.2
100μM防御素 15.4 13.7 15.6
可以看出，尽管防御素阳性对照对HepG2细胞具有细胞毒性，但化合物3为有效无毒的。
表10-使用化合物3进行多种处理的HEK293中的细胞生存力
可以看出，尽管防御素阳性对照对HEK293细胞具有细胞毒性，但化合物3为有效无毒的。
化合物5对HepG2的结果示于表11中，并且对HEK293的结果示于表12中。
表11-使用化合物5进行多种处理的Hep G2中的细胞生存力
处理 生存力1(％) 生存力2(％) 生存力3(％)
400μM化合物5 82.1 84.9 92.5
200μM化合物5 78.7 110 94.4
100μM化合物5 111 105 84.8
50μM化合物5 102 91.9 104
25μM化合物5 111 106 105
12.5μM化合物5 111 107 105
100μM防御素 15.4 13.7 15.6
可以看出，尽管防御素阳性对照对HepG2细胞具有细胞毒性，但化合物5为有效无毒的。
表12-使用化合物5进行多种处理的HEK293中的细胞生存力
可以看出，尽管对照防御素对HEK293细胞具有细胞毒性，但化合物5为有效无毒的。
化合物42对HepG2的结果示于表13中，并且对HEK293的结果示于表14中。
表13-使用化合物42进行多种处理的HepG2中的细胞生存力
可以看出，尽管防御素阳性对照对HepG2细胞具有细胞毒性，但化合物42为有效无毒的。
表14-使用化合物42进行多种处理的HEK293中的细胞生存力
可以看出，尽管防御素阳性对照对HEK293细胞具有细胞毒性，但化合物42为有效无毒的。
最后，将认识到在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本文中所述的本发明方法和组合物的多个修改方案和变化方案对本领域技术人员将是显而易见的。尽管已经结合一些具体的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，要求保护的本发明不应不适当地限制于这样的具体实施方案。实际上，对于本领域技术人员显而易见的所描述的用于实施本发明的方式的多种修改都旨在在本发明的范围之内。

Claims (35)

1.在其中发生二氨基庚二酸生物合成途径的生物中抑制赖氨酸生物合成的方法，所述方法包括使所述生物与有效量的式(I)化合物或者其盐或N-氧化物接触：
其中：
X、X1和X2各自独立地选自O、NH和S；
Ar为任选地经取代的C6-C18芳基或任选地经取代的C1-C18杂芳基；
每个R为H，或两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键；
L选自键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R1选自H、OH、CN、四唑、CO2H和COR2；
R2选自H、Cl、NR3R4、O-C1-C6烷基和O-C1-C6杂烷基；
R3和R4各自独立地选自H和C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述式I化合物中，两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述式I化合物中，X为S。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，X1为O。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，其中X2为O。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，Ar选自：
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自N和CR5；
V1、V2、V3和V4各自独立地选自N和CR5；
Y选自S、O和NH；
每个R5独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12杂烷基、SR6、SO3H、SO2NR6R6、SO2R6、SONR6R6、SOR6、COR6、COOH、COOR6、CONR6R6、NR6COR6、NR6COOR6、NR6SO2R6、NR6CONR6R6、NR6R6和酰基；
或者在相邻碳原子上的任意两个R5当与其所连接的碳原子合在一起时形成5或6元环部分；
每个R6独立地选自H和C1-C12烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，Ar具有下式：
其中A1、A2、A3、A4和A5如权利要求6中所限定。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，Ar选自：
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，每个R5独立地选自H、Cl、Br、F、OH、NO2、NH2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基和NR6COR6。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，每个R5独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2NH2、OH、OCH3、SH、SCH3、CO2H、CONH2、CF3、OCF3、NO2、NH2、CN和NHCOCH。
11.根据1至10中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，L为C1-C6烷基。
12.根据权利要求11所述的方法，L为下式的C1-C6烷基：
-(CH2)a-；
其中a选自1、2、3和4。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在所述式I化合物中，a为1。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，R1为CO2H。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述生物是植物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述生物中通过抑制二氨基庚二酸(DAP)途径来抑制赖氨酸生物合成。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述生物中通过抑制DHDPS活性来抑制赖氨酸生物合成。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述化合物选自：
19.用于防治不期望的植物生长的方法，所述方法包括使所述植物与除草有效量的式(I)化合物或者其盐或N-氧化物接触：
其中：
X、X1和X2各自独立地选自O、NH和S；
Ar为任选地经取代的C6-C18芳基或任选地经取代的C1-C18杂芳基；
每个R为H，或两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键；
L选自键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R1选自H、OH、CN、四唑、CO2H和COR2；
R2选自H、Cl、NR3R4、O-C1-C6烷基和O-C1-C6杂烷基；
R3和R4各自独立地选自H和C1-C6烷基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，X为S。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，X1为O。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，X2为O。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，Ar选自：
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自N和CR5；
V1、V2、V3和V4各自独立地选自N和CR5；
Y选自S、O和NH；
每个R5独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12杂烷基、SR6、SO3H、SO2NR6R6、SO2R6、SONR6R6、SOR6、COR6、COOH、COOR6、CONR6R6、NR6COR6、NR6COOR6、NR6SO2R6、NR6CONR6R6、NR6R6和酰基；
或者在相邻碳原子上的任意两个R5当与其所连接的碳原子合在一起时形成5或6元环部分；
每个R6独立地选自H和C1-C12烷基。
25.根据权利要求19至24中任一项所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，Ar具有下式：
其中A1、A2、A3、A4和A5如权利要求28中所限定。
26.根据权利要求19至25中任一项所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，Ar选自：
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，每个R5独立地选自H、Cl、Br、F、OH、NO2、NH2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基和NR6COR6。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，每个R5独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2NH2、OH、OCH3、SH、SCH3、CO2H、CONH2、CF3、OCF3、NO2、NH2、CN和NHCOCH。
29.根据19至28中任一项所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，L为C1-C6烷基。
30.根据权利要求29所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，L为下式的C1-C6烷基：
-(CH2)a-；
其中a选自1、2、3和4。
31.根据权利要求30所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，a为1。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中在所述方法中使用的所述式I化合物中，R1为CO2H。
33.根据权利要求19至28中任一项所述的方法，其中在所述方法中使用的所述化合物选自：
34.根据权利要求19至33中任一项所述的方法，其中通过用包含所述化合物的组合物喷施所述植物来使所述植物与所述化合物接触。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述组合物包含1wt％至90Wt％的所述式1化合物。
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