CN110501434B - 一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物的残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法，属于高分子共聚物检测方法的技术领域。本发明提供的检测方法，通过酸或酸和高沸点有机溶剂的混合液溶解共聚物，调节pH值的情况下，制得供试品溶液，用供试品溶液定量加入待测组分对照品配制对照品溶液，再用顶空气相色谱分别进样分析。本发明提供的检测方法，能同时准确检测所述共聚物中的残留单体(甲基丙烯酸的C1‑C4烷基酯)和残留溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯)以及引发剂分解产物(异丁酸甲酯、四甲基丁二酸二甲酯、四甲基丁二腈)，并解决基质效应和水不溶性待测组分的析出问题。

Description

一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发 剂分解产物的检测方法

技术领域

本发明涉及一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法，属于高分子共聚物检测方法的技术领域。

背景技术

含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物常被应用于口服药物制剂的防潮、掩味、隔离、胃溶、包衣以及皮科等领域，并得到各国药品法规机关的广泛认可和各国药典的收载。这些共聚物单体的配方比例也早已被各国药典和法规标准公开。特别是公知类型药用辅料，如聚丙烯酸树脂IV，也称氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF-Amino Methacrylate Copolymer)、碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur-BASIC BUTYLATED METHACRYLATE COPOLYMER)或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(JPE-Aminoalkyl Methacrylate Copolymer E)等，对应已上市的商品如德国赢创罗姆公司的

E；还有如德国BASF公司生产的

Smartseal 30D—为甲基丙烯酸二乙氨基乙酯—甲基丙烯酸甲酯(3:7摩尔比)共聚物30％水分散体。

含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物作为药品或保健食品等用途时，工艺过程中可能引入有害的残留溶剂、单体以及引发剂的分解产物，须进行充分的质量研究、检测和限度控制，才能保障用药安全。如公知类型药用辅料聚丙烯酸树脂IV(Amino MethacrylateCopolymer)，由约25重量％的甲基丙烯酸甲酯、约25重量％的甲基丙烯酸丁酯和约50重量％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚制成。根据公开的生产工艺资料，涉及的残留溶剂，据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)Q3C指导原则定义，包含工艺中可能使用的3类溶剂乙醇或异丙醇，以及单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯在聚合过程和产品货架寿命期间的分解产物2类溶剂甲醇和3类溶剂丁醇，还有可能被溶剂和单体夹带的1类溶剂苯，以及一些含苯环的有机过氧化物引发剂如过氧化苯甲酰的热分解也产生苯。

现行版的美国药典、欧洲药典，虽然公开了使用氨丙基键合硅胶柱液相色谱法(HPLC)分析甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体残留，以及使用十八烷基键合硅胶柱HPLC分析甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯单体残留的方法。却未讨论其他可能存在的残留溶剂、单体和引发剂的分解产物的检测方法及限度。HPLC方法也不能分离甲基丙烯酸丁酯单体的三种异构体(甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯和甲基丙烯酸叔丁酯)。当共聚物工艺使用乙醇或异丙醇作为溶剂进行溶液聚合时，乙醇和异丙醇会和甲基丙烯酸酯发生酯交换反应，产生副产物甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸异丙酯，这两种可能存在的副产物单体，也未在各国药典或相关法规标准中公开和讨论检验方法。当共聚物生产工艺中不适宜地采用AIBN(偶氮二异丁腈)为引发剂时，其主要(约92％)分解产物四甲基丁二腈为剧毒(口服大鼠LD50：38.9mg/kg)，常温为无色无味固体，难以被察觉，这种工艺共聚物产物中四甲基丁二腈实测通常超过0.1％，作为与工艺有关的有机杂质显然超过ICH Q3A指导原则的杂质限度阈值—需要被鉴定(鉴别)、定量和报告；此外，四甲基丁二腈高残留时能否适用于药品用途，暂无可检索到的安全性数据支持，无论各国药典还是国内外供应商的产品放行标准，均未讨论含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中四甲基丁二腈的分析方法、残留量和限度；而且，四甲基丁二腈并无紫外吸收基团，各国药典收载的HPLC方法均不出峰，这种状况可能引起潜在的用药安全风险。当共聚物生产工艺中采用AIBME(偶氮二异丁酸二甲酯)为引发剂时，主要分解为异丁酸甲酯和2,2,3,3-四甲基丁二酸二甲酯，其中四甲基丁二酸二甲酯虽低毒但低挥发难以除去，在这种工艺的共聚物产物中的实测值常超过0.1％，作为与工艺有关的有机杂质也超过ICH Q3A指导原则的杂质限度阈值—需要被鉴定、定量和报告，然而异丁酸甲酯和四甲基丁二酸二甲酯在聚合物中的残留量分析方法也暂无可检索到的公开报道。

顶空气相色谱检测原料药、药用辅料、药品制剂中的残留溶剂在业界被广泛应用，是一种常见的公知技术。公知的常识是：当供试品在溶解介质中未溶解时，测定结果通常偏低且精密度差。因此对水溶性供试品，常采用水为溶剂；当供试品不溶于水，但可溶解于一定浓度的酸或碱的水溶液时，可采用酸或碱的水溶液作为溶剂；对于非水溶性供试品，可采用二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮等高沸点有机溶剂溶解供试品；也有采用水和前述高沸点有机溶剂二元或多元混合物作为溶剂的应用。但顶空气相色谱在业界常见的溶液配制方法，是将对照品溶液和供试品各自单独配制，但因为基质效应、水不溶性待测组分的溶解度问题、高沸点有机溶剂的灵敏度问题，实际不能胜任同时检测含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、残留单体和引发剂分解产物。

基质效应—顶空气相色谱分析时，因对照品溶液和供试品溶液的组成不同，使得待测挥发性组分在气液两相间的分配系数不同引起的定量误差，特别是那些在供试品基质中溶解度大(分配系数大)的组分，基质效应更为明显，常会导致供试品中待测组分定量结果偏低。

水不溶性待测组分的溶解度问题—公知的常识是：顶空气相分析供试品水溶液中痕量待测组分的检测灵敏度，常显著高于使用高沸点有机溶剂配制的供试品溶液，干扰峰也更少；但若直接将对照品混合贮备溶液加入不含溶剂或其他增溶介质的酸性水溶液中稀释，某些水不溶性待测组分(苯、异丁酸甲酯、甲基丙烯酸C1-C4烷基酯、四甲基丁二腈、四甲基丁二酸二甲酯等)会因为溶解度不足析出，肉眼可见配成的溶液有不溶性微小液滴及玻璃容器内壁疏水挂水珠，结果造成分析重现性很差。而加入增溶溶剂或其它表面活性剂又常意味着引入其他干扰物质和色谱峰，通常不具备可实施性。

高沸点有机溶剂的灵敏度问题—如果将供试品和对照品均全部或大部分采用高沸点有机溶剂溶解和稀释，虽然前述水不溶性待测组分的溶解度问题得到解决，但多数痕量待测组分的顶空气相色谱分析的灵敏度显著下降，实际使用常规FID检测器时，基本无法胜任检测痕量的苯、四甲基丁二腈、四甲基丁二酸二甲酯等物质。

CN 102539552B公布了通过顶空气相色谱检测水中四甲基丁二腈的方法，色谱柱选用60m×0.32mm×0.5μm的DB-FFAP毛细管柱，供试品瓶加热温度为50-100℃。取四甲基丁二腈用有机溶剂溶解后，配制成标准溶液储备液；逐倍稀释得到不同浓度的四甲基丁二腈标准溶液，进样绘制标准曲线，用外标法计算待测供试品中四甲基丁二腈的含量。但这种方法存在基质效应，并不适合分析共聚物供试品。

CN104558388B公开了药用聚丙烯酸树脂IV的连续本体聚合方法，使用脂溶性的偶氮二异丁腈、偶氮二异丁酸二甲酯、过氧化苯甲酰等为聚合引发剂，十二烷基硫醇为分子量控制剂。但既未讨论采用偶氮二异丁腈作为引发剂时，其剧毒分解产物四甲基丁二腈的残留检测方法；也未讨论采用偶氮二异丁酸二甲酯作为引发剂时，分解产物异丁酸甲酯和四甲基丁二酸二甲酯的残留检测方法；还未讨论采用过氧化苯甲酰作为引发剂时的致癌分解产物苯的残留检测方法。

王昊等.“静态顶空-气相色谱-质谱联用法同时检测涂层织物中的6种异味物质”，《北京服装学院学报》2010年4月，报道了采用静态顶空-气相色谱-质谱联用法对涂层织物中丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯6种异味物质进行了分析。方法采用DB-5石英弹性毛细管色谱柱分离，质谱检测器检测，待测织物在顶空瓶中160℃直接加热2min。但并未讨论方法的实际准确度(回收率)，并不适合需要准确分析的药用共聚物供试品，另外各组分间分离度较差，实际也不适合复杂样品的检测。

刘丹等.“顶空气相色谱-质谱联用法测定胶黏剂中的丙烯酸酯类残余单体”，《色谱》2011年12月，报道了一种测定胶黏剂中甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯等6种残余单体的分析方法。采用N,N—二甲基甲酰胺为溶剂，样品经100℃30分钟顶空加热后，通过DB-WAX色谱柱(30m×0.25mm×0.25μm)分离和质谱选择离子模式检测，选择丙酸苯乙酯为内标定量。这种方法使用昂贵的质谱检测器，还存在高沸点有机溶剂的灵敏度问题，并不适合药用共聚物供试品的日常检验。

赖莺等.“微波辅助萃取-气相色谱-质谱法测定丙烯酸树脂中9种残余单体”，《色谱》2012年1月，报道了丙烯酸树脂中9种残余单体(丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、苯乙烯、丙烯酸、甲基丙烯酸)的微波辅助萃取-气相色谱-质谱检测方法。固体丙烯酸树脂样品用乙酸乙酯微波萃取后加甲醇沉淀(液态丙烯酸树脂样品直接用甲醇稀释)后，采用DB-WAX毛细管柱分离。这种方法使用昂贵的质谱检测器，样品处理繁琐，直接进样时可溶性丙烯酸树脂进入色谱柱导致污染和柱效下降，并不适合药用共聚物供试品的日常检验。

张琛等.“溶解沉淀－顶空气相色谱/质谱法测定丙烯酸树脂中残余单体”，《分析试验室》2015年1月，报道了丙烯酸树脂中乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸丁酯等13种残余单体的溶解沉淀－顶空气相色谱/质谱检测方法。丙烯酸树脂样品用N，N-二甲基乙酰胺溶解后加去离子水沉淀，采用VF-624MS毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)分离。这种方法使用昂贵的质谱检测器，样品处理繁琐，丙烯酸树脂在水中沉淀时还会夹带大量待测组分共沉淀造成测量不准确，并不适合药用共聚物供试品的日常检验。

李成发等.“高效液相色谱法测定食品接触材料中丙烯酸酯类单体的迁移量”，《食品安全质量检测学报》2016年1月，报道了食品接触材料中丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸叔丁酯等12种丙烯酸酯单体迁移量的高效液相色谱检测方法。采用水性模拟物3％乙酸、10％乙醇、20％乙醇、50％乙醇和油性模拟物异辛烷浸泡食品接触材料,将得到的模拟物通过C18色谱柱(150mm×4.6mm,5μm)分离,紫外检测器波长为210nm检测，保留时间定性,峰面积定量。但液相色谱不能同时检验残留溶剂以及无紫外吸收的引发剂分解产物(如：四甲基丁二腈)。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供操作简便灵敏，检测结果更科学更全面以及更加满足日趋严格的药品用途高标准的专属高分子共聚物的检测方法。

本发明的另一目的是提供所述检测方法在制备含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中的质量研究和控制的用途。

本发明所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物单体组成配比如下：

a)10-90％的甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯，所述“甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯”是指甲基丙烯酸的一种或多种C1-C4烷基酯，包括：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯；

b)10-90％的在烷基中含叔氨基的甲基丙烯酸的烷基酯，所述“在烷基中含叔氨基的甲基丙烯酸的烷基酯”是指在烷基中含叔氨基的甲基丙烯酸的一种或多种烷基酯，包括：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基丙酯。

所述检测方法能同时测定含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物供试品中的残留单体和残留溶剂以及引发剂分解产物异丁酸甲酯、四甲基丁二酸二甲酯、四甲基丁二腈，所述残留单体包括甲基丙烯酸C1-C4烷基酯，所述残留溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或苯。

本发明检测方法所不适用检测的残留单体，是沸点高、挥发性差在顶空气相色谱条件不出峰的单体及分解产物，包含：甲基丙烯酸、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基丙酯。这些单体的检测不在本发明的讨论范围之内。

申请人在研究中发现，在对含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物残留单体和残留溶剂检测时，对照品溶液采用在供试品溶液中标准加入的方法，供试品中含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物在酸溶后形成阳离子表面活性剂和胶体保护结构，对标准加入的部分水不溶性待测组分如苯、异丁酸甲酯、甲基丙烯酸C1-C4烷基酯、四甲基丁二腈、四甲基丁二酸二甲酯，有显著的增溶作用，并不再出现析出问题，其直观表现为配好的溶液澄清及玻璃容器内壁不挂水珠；另外，标准加入法同时还排除了基质效应的负面影响。由此说明了，本发明提供的对含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物残留溶剂、残留单体和引发剂的分解产物的检测方法，相比现有技术具有更好的准确性、重现性、重复性和分析效率，其结果均得到后续分析方法验证的确认。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物的残留溶剂、残留单体和引发剂的分解产物的检测方法，包括如下步骤：

(1)供试品溶液的制备：称取含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物，溶解于酸性水溶液或酸和高沸点有机溶剂在水中的混合溶液中，调节pH值，即可制得所述供试品溶液；

(2)对照品溶液的制备：在所述供试品溶液中加入待测组分含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的对照品，溶解定容后，即可制得所述对照品溶液；

(3)对供试品溶液和对照品溶液进行检测：用顶空气相色谱分别进样分析，再用标准加入法计算供试品溶液中待测组分的含量。

优选地，所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或苯；配制对照品溶液时，所述待测组分含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂对照品的标准加入量，分别相当于共聚物的：苯为0.2-10ppm，甲醇为20-15000ppm，乙醇、异丙醇、丁醇为10-25000ppm；更优选标准加入量，分别相当于共聚物的：苯为2ppm，甲醇为3000ppm，乙醇、异丙醇、丁醇为5000ppm。

优选地，所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留单体为甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯；配制对照品溶液时，所述待测组分残留单体(甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯)对照品的标准加入量，相当于共聚物的2-2000ppm；更优选标准加入量，分别相当于共聚物的：甲基丙烯酸甲酯为200ppm，甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸异丙酯为100ppm，甲基丙烯酸丁酯为400ppm。

优选地，所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中引发剂分解产物为异丁酸甲酯、四甲基丁二酸二甲酯、四甲基丁二腈；配制对照品溶液时，所述待测组分引发剂分解产物对照品的标准加入量，分别相当于共聚物的：异丁酸甲酯为2-5000ppm，四甲基丁二腈和四甲基丁二酸二甲酯为10-6000ppm；更优选标准加入量，分别相当于共聚物的：异丁酸甲酯为1000ppm，四甲基丁二腈为100ppm，四甲基丁二酸二甲酯为1000ppm。

优选地，所述步骤(1)中，所述供试品溶液在制备时加入阻聚剂；所述pH值用碱或盐进行调节；其中，所述pH值≤5以防止供试品不能完全溶解，优选地，所述pH值为2-5，更优选地，所述pH值为2-3；所述阻聚剂选自对苯二酚、对羟基苯甲醚、4,6-二硝基邻仲丁基酚、2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚中的至少一种。更优选地，所述阻聚剂为对羟基苯甲醚。

所述供试品溶液在制备时，将所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物在酸性水溶液或酸和高沸点有机溶剂在水中的混合溶液中完全溶解，并保持良好流动性，以方便后续对照品溶液的配制和稀释定容，若所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物浓度过高形成过于粘稠胶体溶液难以配制并加重基质效应，若所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物浓度过低，也会造成检测灵敏度不足。配制时，可以将颗粒状的所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物直接溶解，也可以将所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物进一步粉碎成更细颗粒或粉末形式以加快溶解速度。配制时应保持室温状态下密闭搅拌或振摇使所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物溶解，过程中不宜加热升温，以避免所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中的待测组分制备期间挥发逃逸产生检验偏差。

优选地，以重量百分含量计，所述供试品溶液包括：1-30％含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物，0-50％的高沸点有机溶剂，以及相当于共聚物50-200％的酸，相当于共聚物0-20％的阻聚剂，相当于共聚物0-100％的盐，相当于共聚物0-20％的碱，水余量。

优选地，以重量百分含量计，所述供试品溶液包括：3-20％含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物，0-20％的高沸点有机溶剂，以及相当于共聚物60-180％的酸，相当于共聚物2-15％的阻聚剂，相当于共聚物20-100％的盐，相当于共聚物2-18％的碱，水余量。

优选地，以重量百分含量计，所述供试品溶液包括：8-12％含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物，不加高沸点有机溶剂，以及相当于共聚物80-150％的酸，相当于共聚物2-10％的阻聚剂，相当于共聚物40-90％的盐，相当于共聚物5-15％的碱，水余量。

基于含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物在酸中溶解的特性，以及在酸性水溶液中水不溶性待测组分(苯、异丁酸甲酯、甲基丙烯酸C1-C4烷基酯、四甲基丁二腈、四甲基丁二酸二甲酯)顶空分析时的灵敏度相对较高的特点，根据公知常识，宜采用非挥发性无机酸溶解供试品，所述非挥发性无机酸可以包含选自磷酸、焦磷酸、硫酸等中的至少一种，最优选磷酸。而挥发性的无机酸(如：高氯酸、盐酸、硝酸、亚硫酸等)则因为可能导致腐蚀仪器常不适用，有机酸(如：甲酸、乙酸、枸橼酸、丁二酸、酒石酸等)纯度不足时常会引入其他挥发性组分，可能会干扰测定也常不适用。

根据申请人研究发现：供试品溶液中添加适量盐后，水中形成氢键的待测组分(如：甲醇、乙醇、异丙醇等)顶空分析时，灵敏度会显著提高的特点，可选在供试品溶液中添加盐以提高部分待测组分的检测灵敏度，所述盐可以包含选自碱金属的硫酸、盐酸、硝酸盐等中的至少一种；所述碱可以包含具有碱性作用的pH调节剂，包括碱金属的氢氧化物、磷酸盐、焦磷酸盐等中的至少一种。优选硫酸钠、硫酸钾、氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾，最优选硫酸钠和氢氧化钠。而挥发性的无机盐(如：碳酸盐)通常会遇酸产气导致供试品中待测组分逃逸，而有机盐(如：甲酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐等)纯度不足时或引入其他挥发性组分，还可能干扰测定，常常是不适用的。能导致酸中溶解的含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物沉淀析出的碱土金属盐(如：钙盐、镁盐等)和高氯酸盐也常常是不适用的。

优选地，所述高沸点有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮中的至少一种。

优选地，所述顶空进样的参数为：顶空平衡温度为50-100℃，平衡时间为20-120min；更优选地，所述顶空进样器参数中平衡温度为70-90℃，平衡时间为50-70min。

优选地，所述顶空样品瓶规格选常见的10ml和20ml，优选地采用20ml规格的进样瓶。

优选地，通过顶空气相色谱(HS-GC)测定含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物的残留物，采用毛细管气相色谱仪，配置分流/不分流进样器、隔垫吹扫、FID检测器或质谱检测器，以及必要的数据采集和处理系统。

优选地，通过顶空气相色谱(HS-GC)测定含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物的残留物，采用分离性能更佳的毛细管气相色谱柱，包括非极性色谱柱—固定液为100％的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱、极性色谱柱—固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱、中极性色谱柱—固定液为(35％)二苯基—(65％)甲基聚硅氧烷、(50％)二苯基—(50％)二甲基聚硅氧烷、(35％)二苯基—(65％)二甲基聚硅氧烷、(14％)氰丙基苯基—(86％)二甲基聚硅氧烷、(6％)氰丙基苯基—(94％)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱、弱极性色谱柱—固定液为(5％)苯基—(95％)甲基聚硅氧烷、(5％)二苯基—(95％)二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。最优选30m×0.53mm×3.0μm膜厚，固定液为(6％)氰丙基苯基—(94％)二甲基聚硅氧烷(如：DB-624、OV-1301等)的毛细管色谱柱。

本发明提供所述检测方法在制备含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中的质量研究和控制的用途。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：(1)本发明提供的检测方法能同时准确检测所述共聚物中的残留单体(甲基丙烯酸C1-C4烷基酯)和残留溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯)以及引发剂分解产物异丁酸甲酯、四甲基丁二酸二甲酯、四甲基丁二腈，并解决基质效应和水不溶性待测组分的析出问题；

(2)本发明提供的检测方法，还能将甲基丙烯酸C3-C4烷基酯单体多种异构体完全分离检测，包括甲基丙烯酸丙酯的两种异构体：甲基丙烯酸正丙酯和甲基丙烯酸异丙酯，甲基丙烯酸丁酯的三种异构体：甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯；

(3)本发明提供的检测方法，通过调整供试品溶液的pH值，并加入阻聚剂，从而减少了酯类待测组分的水解以及单体待测组分可能的聚合；

(4)本发明提供的检测方法，使用常规的顶空气相色谱(FID检测器)配置，减少了有机溶剂的使用，配制简单、工作效率高，检验成本低、更环保。

附图说明

图1为广州茂丰药业有限公司E100加标对照品溶液色谱图；

图2为德国赢创罗姆公司E100供试品溶液色谱图；

图3为广州茂丰药业有限公司E100供试品溶液色谱图；

图4为国内W厂家聚丙烯酸树脂IV供试品溶液色谱图；

图5为国内Z厂家聚丙烯酸树脂IV供试品溶液色谱图；

图6为国内S厂家聚丙烯酸树脂IV供试品溶液色谱图；

图7为国内A厂家聚丙烯酸树脂IV供试品溶液色谱图；

图8为广州茂丰药业有限公司E100用纯DMSO配制供试品溶液色谱图；

图9为广州茂丰药业有限公司Smartseal小试样品色谱图；

图10为广州茂丰药业有限公司E100用磷酸混合溶液—DMSO(1:1)配制供试品溶液色谱图。

具体实施方式

为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

本实施例为本发明的一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物的残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法

供试品：德国赢创罗姆公司产品E100、广州茂丰药业有限公司自产品E100、国内W/Z/S/A厂家的聚丙烯酸树脂IV。检测结果如图1-图7所示。

上述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中的残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法，包括如下步骤：

(1)供试品溶液的制备：取约70ml磷酸混合溶液(称取磷酸93.0g、无水硫酸钠80.0g和对羟基苯甲醚5.0g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀)，置150ml具塞锥形瓶中，电磁搅拌。取粉碎后供试品10.0g，精密称定，加入锥形瓶中，密塞，搅拌至供试品完全溶解，打开瓶塞，精密量取氢氧化钠溶液(称取氢氧化钠24.0g置100ml容量瓶中加水溶解，冷却至室温，稀释置刻度，摇匀)5ml滴加至锥形瓶中，搅拌至供试品溶液产生的絮凝完全复溶。然后转移至100ml容量瓶中，用磷酸混合溶液定容至刻度，摇匀(注意：转移溶液时需用磷酸混合溶液充分洗涤锥形瓶，将洗液并入容量瓶中)。精密量取5ml上述溶液，置20ml顶空进样瓶中，加盖密封即得。配制的供试品溶液pH约为2.5，浓度为10％。

(2)对照品溶液的制备：在50ml量瓶中加入约30ml供试品溶液，取约90mg的对照品储备溶液(约含甲醇15mg、乙醇25mg、异丙醇25mg、苯0.01mg、异丁酸甲酯5mg、正丁醇5mg、甲基丙烯酸甲酯1mg、甲基丙烯酸乙酯0.5mg、甲基丙烯酸异丙酯0.5mg、甲基丙烯酸丁酯2mg、四甲基丁二腈0.5mg、四甲基丁二酸二甲酯5mg、对羟基苯甲醚5.5mg组成的混合溶液)，精密称定，加入盛有供试品溶液的容量瓶中央，用供试品溶液稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml置20ml顶空进样瓶中，加盖密封即得。

空白溶液：精密量取氢氧化钠溶液5ml，置100ml量瓶中，加磷酸混合溶液至刻度，摇匀。精密量取5ml置20ml顶空进样瓶中，加盖密封即得。

(3)对供试品溶液进行检测：用顶空气相色谱分别进样分析，再用标准加入法计算供试品溶液中各残留物的含量；具体操作内容如下：

气相色谱仪：安捷伦6890N(配分流/不分流进样口、FID检测器)；

顶空进样器：成都科林AutoHS全自动顶空进样器(动态进样)；

色谱条件与系统适用性试验：色谱柱为30m×0.53mm×3.0μm膜厚的DB-624；柱温为35℃保持5分钟，以每分钟5℃的速率程序升温至240℃保持5分钟；进样口温度为220℃；检测器温度为280℃；载气为氮气，压力23.4kPa。顶空进样器参数：平衡温度为80℃；转移管温度为120℃；平衡时间为60分钟；顶空加压时间：80秒；进样时间：2秒。精密量取对照品溶液5ml，置20ml顶空进样瓶中，进样，记录色谱图，对照品溶液重复进样，待测组分峰面积RSD不得过10％；

标准加入法的计算方法：

按照上述步骤(1)和(2)配制供试品溶液和对照品溶液。

对照品溶液中加入相当于共聚物重量的各待测组分浓度：甲醇3000ppm、乙醇5000ppm、异丙醇5000ppm、苯2ppm、异丁酸甲酯1000ppm、正丁醇1000ppm、甲基丙烯酸甲酯100ppm、甲基丙烯酸乙酯100ppm、甲基丙烯酸异丙酯100ppm、甲基丙烯酸丁酯400ppm、四甲基丁二腈100ppm、四甲基丁二酸二甲酯1000ppm。利用加入该组分前后色谱峰响应信号的变化，计算被测组分含量，计算式如下所示：

其中，c_x为样品中待测组分X的浓度；Ax为组分X的色谱峰面积；

Δc_x为加入的组分X对照品的浓度；A_is为加入对照品后组分X的峰面积。

本实施例的供试品加标回收率的分析方法验证结果如表1-表7所示。

本实施例的供试品的检测限和定量限如表8所示。

表1供试品中甲醇的加标回收率检测结果

浓度	300ppm	1500ppm	3000ppm	15000ppm
					甲醇回收率	98％	97％	93％	90％

表2供试品中乙醇和异丙醇的加标回收率检测结果

浓度	500ppm	2500ppm	5000ppm	25000ppm
					乙醇回收率	99％	98％	97％	95％
异丙醇回收率	99％	98％	103％	99％

表3供试品中苯的加标回收率检测结果

浓度	0.2ppm	1ppm	2ppm	10ppm
					苯回收率	102％	99％	86％	87％

表4供试品中异丁酸甲酯、正丁醇和四甲基丁二酸二甲酯加标回收率检测结果

浓度	100ppm	500ppm	1000ppm	5000ppm
					异丁酸甲酯回收率	94％	92％	96％	97％
正丁醇回收率	106％	100％	101％	100％
					四甲基丁二酸二甲酯回收率	133％	99％	100％	90％

表5供试品中甲基丙烯酸正丁酯的加标回收率检测结果

浓度	40ppm	200ppm	400ppm	2000ppm
					甲基丙烯酸正丁酯回收率	217％	113％	110％	101％

表6供试品中甲基丙烯酸甲酯的加标回收率检测结果

浓度	20ppm	100ppm	200ppm	1000ppm
					甲基丙烯酸甲酯回收率	102％	94％	99％	99％

表7供试品中甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯和四甲基丁二腈的加标回收率检测结果

浓度	10ppm	50ppm	100ppm	500ppm
					甲基丙烯酸乙酯回收率	92％	93％	97％	102％
甲基丙烯酸异丙酯回收率	137％	113％	103％	106％
					四甲基丁二腈回收率	110％	99％	103％	98％

表8实施例1供试品的检测限和定量限

检测结果：由图1-图7的可知，所有供试品，均检出正丁醇(甲基丙烯酸丁酯的水解产物)、残留单体甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯。广州茂丰药业有限公司的E100，检出<50ppm的甲基丙烯酸异丙酯(溶剂异丙醇和其他甲基丙烯酸酯发生酯交换反应的产物)、异丁酸甲酯和四甲基丁二酸二甲酯(均为引发剂偶氮二异丁酸二甲酯的分解产物)，四甲基丁二腈检出量<50ppm，检出痕量苯<0.6ppm。德国赢创罗姆公司的E100，检出痕量的甲基丙烯酸异丙酯、以及一些较大的未知色谱峰，推测是引发剂溶液中过新戊酸叔丁酯的分解产物及白油的残留，未检出四甲基丁二腈，未检出苯。S/Z/W/A四个厂家产品中检出甲基丙烯酸乙酯，推测工艺中用到乙醇和其他甲基丙烯酸酯发生了酯交换反应。国内W/Z/S/A等厂家的聚丙烯酸树脂IV，均检出0.2-0.4％的四甲基丁二腈，均超出ICH对未知杂质定性和定量阈值。此外国内W/Z/S/A等厂家的聚丙烯酸树脂IV，均检出ICH一类溶剂苯，其中S和Z厂家的苯接近ICH限度标准2ppm，A厂家的苯还超过ICH限度标准2ppm，推测是用了含苯环引发剂或溶剂夹带苯。

由表1-表7的加标回收率检测结果可知，除个别待测组分低浓度时加标回收率偏高，如：甲基丙烯酸正丁酯40ppm加标回收率217％、四甲基丁二酸二甲酯100ppm加标回收率133％、甲基丙烯酸异丙酯10ppm加标回收率137％，实施例1的中待测组分在较宽测定范围的加标回收率均为80％-120％，说明使用本发明检测方法，对含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物的残留溶剂、单体和引发剂分解产物检测的准确度高、线性范围广，符合痕量测定时的业界可接受标准；由表8的供试品的检测限和定量限结果也可知，本发明检测方法灵敏度高。

实施例2

本实施例为本发明对另一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物的残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测实例

供试品(含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物)：广州茂丰药业有限公司自产甲基丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(55:45)共聚物。

按照实施例1的供试品溶液和对照品溶液配制方法，但将其中磷酸换成硫酸配制供试品溶液和对照品溶液。计算同实施例1。

检测结果：供试品溶液检测图谱见图9，由图中可知，本发明的检测方法也能适用于不同于实施例1的另一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物的检测，供试品中检出残留溶剂甲醇(5ppm)和乙醇(9ppm)和异丙醇(985ppm)，未检出苯和正丁醇；检出残留单体甲基丙烯酸甲酯(15ppm)和甲基丙烯酸异丙酯(2ppm)；检出引发剂分解产物异丁酸甲酯(3ppm)和四甲基丁二酸二甲酯(2315ppm)，以及可能由痕量夹带引入的杂质四甲基丁二腈(18ppm)。

实施例3

按照实施例1的方法配制溶液，配制广州茂丰药业有限公司自产E100的供试品溶液，加氢氧化钠溶液分别调pH为1.5、2.5、3.5、5，并分别取部分供试品溶液配制对照品溶液。而pH＞5时，供试品溶液中的析出絮凝难以复溶不适用，故未进行比较。各自进样检测，12小时后再次进样。将检测的结果汇总比较供试品溶液和对照品溶液峰面积的差异，是实验结果如表9和表10：

表9不同pH值下供试品溶液的稳定性(峰面积比较表)

由上表9可知，实施例3的供试品供试品溶液在pH为1.5、2.5、3.5、5条件下12小时内各组分所呈现的峰面积无显著变化。

表10不同pH值下对照品溶液峰面积的稳定性

由上表10可知，在酸性条件下，对照品溶液中的酯类待测组分随着放置时间的延长，可能出现不同程度的水解，其中异丁酸甲酯最不稳定，导致峰面积略有下降。当供试品溶液调节pH为2.5时，稳定性相对较好，更有助于获得准确的实验结果，说明对照品溶液还应临用新制。

实施例4

本实施例的供试样品同实施例1，供试样品的检测方法也同实施例1，除了以下内容之外：所述步骤(3)中控制顶空进样器平衡时间为60分钟，加热温度分别设为50、70、80和90℃，再进样，检测所得峰面积如下表11所示。

表11实施例1的对照品溶液在不同顶空平衡温度下检测所得峰面积

由表11可知，顶空平衡温度在50-90℃范围内均可进行实验，低温时组分挥发较少，灵敏度稍差，高温时各组分响应皆有提高，考虑到供试品稳定性和更高温度时顶空瓶内压力过高的风险，优选顶空进样平衡温度70-90℃。

实施例5

本实施例的供试样品同实施例1，供试样品的检测方法也同实施例1，除了以下内容之外：所述步骤(3)中控制顶空进样器平衡温度为80℃，平衡时间为40、50、60和70分钟，再进样，检测所得峰面积如下表12所示。

表12实施例1的供试品溶液在不同顶空平衡时间下检测所得峰面积

加标对照品溶液	40分钟	50分钟	60分钟	70分钟
					甲醇	538.2	562.0	564.3	541.0
乙醇	2276.3	2403.7	2391.1	2304.6
					异丙醇	5897.2	6392.5	6233.3	6121.2
苯	30.7	32.5	31.8	32.8
					异丁酸甲酯	4569.8	5335.0	4832.8	5033.1
正丁醇	1171.5	1287.0	1248.8	1231.7
					甲基丙烯酸甲酯	809.1	962.9	868.6	915.6
甲基丙烯酸乙酯	413.1	506.9	448.5	473.3
					甲基丙烯酸异丙酯	613.9	822.5	801.8	959.4
甲基丙烯酸正丁酯	1182.8	1629.3	1723.5	1811.2
					四甲基丁二腈	29.8	31.1	31.5	29.8
四甲基丁二酸二甲酯	625.6	672.8	657.8	645.4

由上表12可知，平衡时间达到50分钟以上时，各组分的顶空气体基本都达到平衡状态，延长加热时间并不能显著改善响应。优选顶空进样器平衡时间30-70分钟，最优选50-70分钟。

实施例6

本实施例的供试样品同实施例1，供试样品的检测方法也同实施例1，除了以下内容之外：所述步骤(1)中配制磷酸混合溶液时，分别配制不含硫酸钠、加40g无水硫酸钠、加80g无水硫酸钠的溶液，用这三种溶液分别溶解供试品，所述步骤(2)中对应配制对照品溶液，再进样，检测所得峰面积如下表13所示

表13实施例1的对照品溶液在无机盐有无的条件下检测所得峰面积

对照品溶液	不加硫酸钠	加40g硫酸钠	加80g硫酸钠
				甲醇	171.6	482.7	538.5
乙醇	613.8	1837.5	2179.2
				异丙醇	3757.4	5367.3	5897.7
苯	10.6	27.3	27.1
				正丁醇	336.7	941.7	1143.6
甲基丙烯酸正丁酯	1221.31	1908.0	1899.4
				四甲基丁二腈	8.13	23.22	28.99
四甲基丁二酸二甲酯	427.5	659.2	708.9

由上表13可知，如果配制时加入适量无机盐，那么本发明检测方法中对照品溶液的灵敏度会显著提高。

实施例7

照实施例1配制溶液，但配制磷酸混合溶液时，分别配制不含阻聚剂对羟基苯甲醚、加5.0g对羟基苯甲醚、加10.0g对羟基苯甲醚的溶液，用这三种溶液分别溶解广州茂丰药业有限公司的E100供试品并配制对照品溶液，进样，用标准加入法计算待测组分含量如下表14：

表14实施例7的供试品溶液在阻聚剂有无的条件下检测所得含量

数据显示如果配制时不添加适量阻聚剂，供试品溶液中的单体待测组分，可能在配制和放置过程中进一步聚合，导致检测结果偏低，所以宜在供试品溶液中添加阻聚剂，以避免待测单体组分聚合导致结果偏低的情况。

实施例8

参考实施例1方法配制溶液，用二甲亚砜—磷酸混合溶液(1:1)作为溶剂替代实施例1中的磷酸混合溶液，配制供试品溶液和对照品溶液，进样对比发现：同样浓度情况下所有待测组分的灵敏度均比实施例1显著低，参见图10。甲醇响应下降20％、乙醇响应下降40％；苯、异丁酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯响应下降约50％、异丙醇、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯响应下降约60％；四甲基丁二酸二甲酯响应下降约75％；四甲基丁二腈响应下降约80％。

数据显示在供试品溶液中添加部分高沸点有机溶剂，如本实施例中添加50％二甲亚砜(DMSO)，虽然也仍能够满足分析检测的需求，但是会不同程度地降低待测组分的灵敏度，还引入高沸点有机溶剂，增加了操作复杂度和成本，因此优选不添加高沸点有机溶剂溶解配制供试品溶液。

实施例9

按照实施例1的方法配制配制供试品溶液，其中，供试品分别取用广州茂丰药业有限公司自产E1005.0g和15.0g。进样对比发现：与实施例1中供试品溶液图谱对比，供试品重量为5.0g的供试品溶液图谱中的待测组分如异丙醇、甲基丙烯酸异丙酯、异丁酸甲酯和四甲基丁二酸二甲酯的响应分别下降了约50％；供试品重量为15.0g的供试品溶液图谱中的待测组分如异丙醇、甲基丙烯酸异丙酯、异丁酸甲酯和四甲基丁二酸二甲酯的响应分别提高至约140％。

在供试品溶液的配制过程中，减少供试品的加入量，会降低各待测组分的响应，降低方法的检测灵敏度。对供试品中部分含量少且响应较弱的待测组分(如苯和四甲基丁二腈)的检测带来不良的影响。相反地提高供试品的加入量，虽能会提高各待测组分的响应。但会相应地延长样品溶解的时间，同时会提高供试品溶液的黏度，不利于供试品的转移及后续对照品溶液的配制和稀释定容。因此供试品溶液优选8-12％含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物。

对比例1

本对比例的供试样品同实施例1，供试样品的检测方法也同实施例1，除了以下内容之外：所述步骤(2)中，不采用供试品溶液配制对照品溶液，而直接用磷酸混合溶液配制对照品溶液，另外因为对照品中未包括当时缺货的四甲基丁二酸二甲酯。进样，研究该检测方法的准确度、重现性，实验结果如下表15和表16所示。

表15不同方法配制的对照品溶液峰面积重现性对比表

表16不同方法配制的对照品溶液的加标回收率对比表

由表15的结果显示，所有水不溶性待测组分，如苯、异丁酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、四甲基丁二腈，进样重现性，和实施例1的典型重现性均≤5％相比，用磷酸混合溶液配制的对照品溶液，其检测供试品的重现性明显很差。

由表16的加标回收率对比可知，用磷酸混合溶液直接配制的对照品溶液，其检测供试品的加标回收率也因为基质效应而偏低。

对比例2

本对比例的供试样品同实施例1，供试样品的检测方法也同实施例1，除了以下内容之外：用二甲亚砜(DMSO)作为溶剂替代实施例1中的磷酸混合溶液，配制供试品溶液和对照品溶液，进样，检测。

实验结果如图8所示：将实施例1的结果与图8的结果对比可知，同样浓度情况下所有待测组分的灵敏度均比实施例1显著低，甲醇响应下降50％、乙醇和异丙醇响应下降约80％；苯、异丁酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯和四甲基丁二酸二甲酯的响应均下降90％以上。四甲基丁二腈100ppm加标时未能检出，苯和四甲基丁二酸二甲酯难以检出。由此说明，本发明的检测方法仅使用纯高沸点有机溶剂溶解配制供试品溶液，检测效果不好。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (7)

1.一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)供试品溶液的制备：称取含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物，溶解于酸性水溶液或酸和高沸点有机溶剂在水中的混合溶液中，调节pH值，即可制得所述供试品溶液；

(2)对照品溶液的制备：在所述供试品溶液中加入待测组分含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的对照品，溶解定容后，即可制得所述对照品溶液；

(3)对供试品溶液和对照品溶液进行检测：用顶空气相色谱分别进样分析，再用标准加入法计算供试品溶液中待测组分的含量；

所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或苯；所述待测组分含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂对照品的标准加入量，分别相当于共聚物的：苯为0.2-10ppm，甲醇为20-15000ppm，乙醇、异丙醇、丁醇为10-25000ppm；所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留单体为甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯；所述待测组分残留单体对照品的标准加入量，相当于共聚物的2-2000ppm；所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中引发剂分解产物为异丁酸甲酯、四甲基丁二酸二甲酯或四甲基丁二腈；所述待测组分引发剂分解产物对照品的标准加入量，分别相当于共聚物的：异丁酸甲酯为2-5000ppm，四甲基丁二腈和四甲基丁二酸二甲酯为10-6000ppm；

所述步骤(3)中的顶空气相色谱检测条件为：色谱柱为30m×0.53mm×3.0μm膜厚的DB-624；柱温为35℃保持5分钟，以每分钟5℃的速率程序升温至240℃保持5分钟；进样口温度为220℃；检测器温度为280℃；载气为氮气，压力23.4kPa；顶空进样器参数：平衡温度为80℃；转移管温度为120℃；平衡时间为60分钟；顶空加压时间：80秒；进样时间：2秒。

2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述供试品溶液在制备时加入阻聚剂；所述pH值用碱或盐进行调节；

其中，所述pH值≤5，所述阻聚剂选自对苯二酚、对羟基苯甲醚、4,6-二硝基邻仲丁基酚、2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚中的至少一种。

3.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于，以重量百分含量计，所述供试品溶液包括：1-30％含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物，0-50％的高沸点有机溶剂，相当于共聚物50-200％的酸，相当于共聚物0-20％的阻聚剂，相当于共聚物0-100％的盐，相当于共聚物0-20％的碱，水余量。

4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述酸选自磷酸、焦磷酸、硫酸中的至少一种；所述高沸点有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮中的至少一种。

5.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述碱为碱金属氢氧化物；所述盐选自碱金属硫酸盐、碱金属盐酸盐、碱金属硝酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属焦磷酸盐中的至少一种。

6.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述顶空气相色谱的参数为：顶空平衡温度为50-100℃，平衡时间为20-120min。

7.如权利要求1-6任一项所述检测方法在制备含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中的质量研究和控制的用途。

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