CN110496141A - 一种含冬虫夏草的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有冬虫夏草的药物组合物，按质量比计，冬虫夏草与药用辅料为1：0.8‑1.2，冬虫夏草为粒径(D90)小于20μm的粉末。药用辅料包括填充剂、助悬剂、粘合剂和崩解剂；粘合剂为羟乙基纤维素水溶液。本发明公开的药物组合物适合于制成颗粒剂。本发明所公开的含有冬虫夏草的药物组合物其细粉率低、溶化性好、患者顺应性好。

Description

一种含冬虫夏草的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含冬虫夏草药物组合物及其制备方法。

背景技术

冬虫夏草是一种天然存在的稀有中药材，除含糖、脂肪、粗纤维等一般成分外，还含有甘露醇、麦角甾醇、腺苷、冬虫夏草酸、冬虫夏草素、维生素B₁₂等活性成分。其滋补和治疗功用在人参、鹿茸之上。天然冬虫夏草生长期长，分布在高海拨的高山草甸地带，资源紧缺,采集不易，价格十分昂贵。

发酵冬虫夏草菌丝体，即蝙蝠蛾被毛孢菌丝体，是从青海新鲜冬虫夏草中分离得到的麦角菌科真菌冬虫夏草的无性世代——蝙蝠蛾被毛孢菌种，经液体发酵培养所得菌丝体。杭州中美华东制药有限公司以人工发酵方法获得冬虫夏草菌丝体及其制剂“百令胶囊”(内含发酵冬虫夏草菌丝体粉末)，并已收载在中华人民共和国药典中。

因“百令胶囊”的服用量较大，患者在服用“百令胶囊”的同时也将服用较大量的胶囊壳；同时“百令胶囊”体积较大，会给吞咽有困难的患者带来不便。为克服胶囊剂存在的大量服用胶囊壳及不适合于老人儿童吞咽等技术缺陷，应运而生了颗粒剂“百令颗粒”，已收载在国家药品标准中(YBA11802005-2009Z)。按标准所述，取500g发酵冬虫夏草菌粉，加入羧甲淀粉钠350克，糊精150克，混匀，以2.5％羧甲基纤维素钠溶液适量，制成颗粒，80℃以下干燥，整粒即得。

在《一种含有蝙蝠蛾被毛孢-发酵冬虫夏草菌粉的颗粒状药品及其制备方法》(申请号2007100153859)中也公开了一种发酵冬虫夏草菌粉颗粒的处方及制备方法。此专利中公开了将发酵冬虫夏草菌粉加工为极细粉，也即粒度在150目以上。在实施例中以羧甲基淀粉钠作为崩解剂，以糊精作为填充剂，以1.5％或2％浓度的羧甲基纤维素或/和羟丙基甲基纤维素作为粘合剂。

以上的方法均只公开了粘合剂(羧甲基纤维素钠)的浓度而未公开溶液的用量，技术人员需要多次试验才能确定甚至无法确定具体量从而无法制得符合药品质量标准的颗粒剂。

以上方法制备得到特别是按专利方法制备得到的发酵冬虫夏草菌粉颗粒剂，普遍存在颗粒剂加水搅拌后发生成团、黏底的现象，即便搅拌5分钟后，沉降迅速，混悬不均匀，不符合溶化性的要求，从而引起药品质量问题。特别是在大生产时，溶化性问题更为突出。

粒度，按《中国药典》相关规定，除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法(通则0982第二法双筛分法)测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15％。但对于中药颗粒剂来说，因为一般都采用一步制粒工艺，故一定会产生大量的细粉，细粉率基本都会超过15％，因此对中药颗粒剂的粒度考察主要体现在细粉率上。当细粉率超过15％时，按照《中国药典》中中药颗粒剂的质量要求，显然是不合格产品，按新版GMP的要求，返工是不合规的，因此成批药品只能报废处理，产生很大的浪费。

因发酵冬虫夏草菌粉纤维性强，按照药品标准的方法所制备得到颗粒剂特别是按专利方法制备得到的颗粒剂，存在细粉率高，溶化性差(成团、黏底、沉降迅速)等技术缺陷；且患者服用时会口感较差(气腥、异物感明显)。这些都给患者带来了不适，顺应性不佳。为克服上述技术缺陷，需对发酵冬虫夏草菌粉颗粒进行改进。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中发酵冬虫夏草菌粉颗粒剂细粉率高、溶化性差、患者顺应性不佳等技术缺陷，提供一种细粉率低、溶化性好、患者顺应性好的冬虫夏草颗粒剂。

本发明公开了一种含有冬虫夏草的药物组合物，含有冬虫夏草与药用辅料。其中所述的冬虫夏草与药用辅料，按质量比计，为1：0.8-1.2；优选1：1；其中所述的冬虫夏草为粒径(D90)小于20μm的粉末。

对于最终要制成制剂特别是颗粒剂的药物组合物而言，因为冬虫夏草的纤维性强，药用辅料添加量较少时，不容易制粒从而影响最终产品的质量；药用辅料添加量越多，越易制备得到符合质量要求的产品，但考虑到生产成本、不让患者服用过多辅料、改善患者顺应性等，应该严格控制药用辅料的用量。

为了控制产品的质量，冬虫夏草的粒径(D90)在小于20μm情况下越小越容易达到，但当粒径太小时，会增加粉碎设备的要求，同时还会增加时间成本、生产成本。而当冬虫夏草粒径(D90)大于20μm，制得的产品很容易出现细粉率不达标的现象。

其中所述的药用辅料包括填充剂、助悬剂、粘合剂和崩解剂；

其中所述的填充剂选自糊精、可溶性淀粉或乳糖中的一种或多种；优选为糊精；

其中所述的助悬剂为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种；优选为羟乙基纤维素；

其中所述的粘合剂为羟乙基纤维素水溶液；浓度为1-2％，优选1.5％。虽然用常规粘合剂的乙醇溶液也可以完成本发明的目的，但在要保证最终产品中乙醇无残留，不如用水溶液更节省生产成本及质量可控。

其中所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选为羧甲基淀粉钠。

其中所述填充剂、助悬剂、崩解剂、粘合剂，按质量比计，为1：2：7：0.12-0.26。

其中所述的冬虫夏草的药物组合物，可以制成颗粒剂。

本发明还公开了一种制备冬虫夏草颗粒剂的方法，将冬虫夏草及辅料混合均匀后，加入粘合剂水溶液，湿法制粒，12～18目湿整粒，60～80℃干燥，20～30目过筛，整粒。

本发明还公开了一种冬虫夏草颗粒剂，按质量计，包括：

其中所述的冬虫夏草粒径(D90)小于20μm；

其中所述的羟乙基纤维素水溶液中羟乙基纤维素的浓度为1％～2％，优选1.5％。

因为冬虫夏草有气腥味，为了改善口感，可以添加矫味剂、掩味剂。药学可接受的矫味剂、掩味剂均可使用，比如选用甜菊素、阿斯巴甜、牛奶香精、果味香精、绿茶香精等。

本发明还公开了一种冬虫夏草颗粒剂，按质量计，包括：

其中所述的冬虫夏草粒径(D90)小于20μm；

其中所述的羟乙基纤维素水溶液中羟乙基纤维素的浓度为1％～2％，优选1.5％。

本发明还公开了一种制备冬虫夏草颗粒剂的方法，将冬虫夏草及辅料混合均匀后，加入羟乙基纤维素水溶液，湿法制粒，12～18目湿整粒，60～80℃干燥，20～30目过筛，整粒。

本发明所制得的颗粒剂进一步的通过湿整粒很好的控制了成品的粒径，全部都能通过一号筛的粗颗粒，且绝大部分都能通过五号筛，很好的解决了细分率问题，即细粉率不能大于15％的问题。

本发明涉及的冬虫夏草除了天然的外，优选发酵冬虫夏草菌丝体。本发明出于环保、降低成本及工业化的角度出发，更适宜于选择发酵冬虫夏草夏菌丝体来代替天然冬虫夏草。发酵冬虫夏草夏菌丝体为中国冬虫夏草菌(拉丁学名为Cordyceps sinensis(Berkeley)Sacc)的无性型—中国被毛孢(拉丁学名为Hirsutellasinensis)采用工业化发酵生产的冬虫夏草菌丝体，比如杭州中美华东制药有限公司生产的发酵冬虫夏草菌丝体。

本发明所公开的药物组合物，可以适合产业化生产的冬虫夏草颗粒剂，其细粉率低、溶化性好、患者顺应性好。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

按照专利《一种含有蝙蝠蛾被毛孢-发酵冬虫夏草菌粉的颗粒状药品及其制备方法》(申请号2007100153859)中公开的实施例2所述制得。

将发酵冬虫夏草菌粉，粉碎成细粉(D90约150μm)，取500g加入羧甲基淀粉钠350g、糊精150g，混合均匀，以1.5％浓度的羧甲基纤维素钠粘合剂溶液调和，制成颗粒，80℃以下干燥，整粒，制成1000g，即得。

实施例2

按照国家药品标准YBA11802005-2009Z中的处方和制法所述制得。

将发酵冬虫夏草菌粉，粉碎成细粉(D90约150μm)，取500g加入羧甲基淀粉钠350g、糊精150g，混匀，以2.5％羧甲基纤维素钠溶液适量，制成颗粒，80℃以下干燥，整粒，制成1000g，即得。

实施例3-1

处方：

制备：发酵冬虫夏草菌粉微粉，粒径(D90)约为16μm，与糊精、羟乙基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，混合均匀后，加入事先配制好的浓度为1.5％的羧甲基纤维素钠水溶液，湿法制粒，16目湿整粒，80℃干燥至水分约3％左右，20目过筛，粗颗粒整粒，即得发酵冬虫夏草菌粉颗粒剂。

实施例3-2

处方中的羧甲基纤维素钠水溶液浓度改为2.5％，其他均与实施例3-1相同。

实施例3-3

处方羧甲基纤维素钠水溶液浓度改为4％，其他均匀实施例3-1相同。

实施例4-1

制备：发酵冬虫夏草菌粉微粉，粒径(D90)约为16μm，与糊精、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，混合均匀后，加入事先配制好的浓度为1.5％的羟乙基纤维素钠水溶液，湿法制粒，16目湿整粒，80℃干燥至水分约3％左右，20目过筛，粗颗粒整粒，即得发酵冬虫夏草菌粉颗粒剂。

实施例4-2

处方：

制备与实施例4-1相同。

实施例5

处方：

制备：发酵冬虫夏草菌粉微粉，粒径(D90)约为16μm，与乳糖、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜、绿茶香精，混合均匀后，加入事先配制好的浓度为1％的羟乙基纤维素水溶液，湿法制粒，12目湿整粒，80℃干燥至水分约3％左右，20目过筛，粗颗粒整粒，即得发酵冬虫夏草菌粉颗粒剂。

实施例6

处方：

制备：发酵虫草菌粉微粉，粒径(D90)约为20μm，与糊精、羟乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、甜菊素、牛奶香精，混合均匀后，加入事先配制好的浓度为1.5％的羟乙基纤维素水溶液，湿法制粒，16目湿整粒，60℃干燥至水分约3％左右，20目过筛，粗颗粒整粒，即得发酵虫草菌粉颗粒剂。

实施例7

处方：

制备：发酵虫草菌粉微粉，粒径(D90)约为18μm，与可溶性淀粉、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、甜菊素、果味香精，混合均匀后，加入事先配制好的浓度为2％的羟乙基纤维素水溶液，湿法制粒，18目湿整粒，60℃干燥至水分约3％左右，30目过筛，粗颗粒整粒，即得发酵虫草菌粉颗粒剂。

实施例8

处方：

制备：发酵虫草冬虫夏草菌粉微粉，粒径(D90)约为16μm，与糊精、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、甜菊素、牛奶香精，混合均匀后，加入事先配制好的浓度为1.5％的羟乙基纤维素水溶液，湿法制粒，12目湿整粒，80℃干燥至水分约3％左右，20目过筛，粗颗粒整粒，即得发酵虫草冬虫夏草菌粉颗粒剂。

实施例9

处方：

工艺：发酵虫草冬虫夏草菌粉微粉，粒径(D90)约为16μm，与糊精、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、甜菊素、牛奶香精，混合均匀后，加入事先配制好的浓度为1.5％的羟乙基纤维素水溶液，湿法制粒，16目湿整粒，80℃干燥至水分约3％左右，20目过筛，粗颗粒整粒，即得发酵虫草冬虫夏草菌粉颗粒剂。

实施例10

粒径及浓度筛选试验

本发明选用了不同的发酵冬虫夏草菌粉粒径(D90约150μm～50μm)，不同浓度的羟乙基纤维素水溶液，其他与实施例8相同，制备得到以下颗粒剂。

序号	粒径D90(μm)	羟乙基纤维素浓度(％)
			实施例10-1	150	1
实施例10-2	150	1.5
			实施例10-3	150	2
实施例10-4	90	1
			实施例10-5	90	1.5
实施例10-6	90	2
			实施例10-7	50	1
实施例10-8	50	1.5
			实施例10-9	50	2

实施例11

对所制得的颗粒剂进行性状、粒度、溶化性以及口感的对比试验。

所有试验方法均采用现行中国药典方法检测。

其中粒度测定为：照粒度和粒度分布测定法(通则0982第二法双筛分法)测定。按中国药典要求，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15％。

溶化性测定为：取供试品含量10g(中药单剂量包装取1袋)，加热水(70～80℃)200ml，进行搅拌。搅拌5分钟，立即观察，若混悬均匀则为符合溶化性要求。

根据以上的试验结果可知：

1、处方中发酵冬虫夏草菌粉的微粉粒径越小，制粒时颗粒的粘合效果越好，细粉率越低，口感越细腻。

2、因发酵冬虫夏草菌粉是不溶于水，因此通过添加助悬剂，可以使颗粒剂在水中分散均匀，且处方中发酵冬虫夏草菌粉的微粉粒径越小，越容易分散。

3、粘合剂，以1.5％羟乙基纤维素制得的颗粒，各项指标最优。

Claims (10)

1.含有冬虫夏草的药物组合物，含有冬虫夏草与药用辅料，其特征是所述的冬虫夏草与药用辅料，按质量比计，为1：0.8-1.2；优选1：1；其中所述的冬虫夏草为粒径(D90)小于20μm的粉末。

2.如权利要求1所述的含有冬虫夏草的药物组合物，其特征是所述的药用辅料包括填充剂、助悬剂、粘合剂和崩解剂；

其中所述的填充剂选自糊精、可溶性淀粉或乳糖中的一种或多种；优选为糊精；

其中所述的助悬剂为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种；优选为羟乙基纤维素；

其中所述的粘合剂为羟乙基纤维素水溶液；

其中所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选为羧甲基淀粉钠。

3.如权利要求1所述的含有冬虫夏草的药物组合物，其特征是所述的羟乙基纤维素水溶液浓度为1-2％；优选1.5％。

4.如权利要求2所述的含有冬虫夏草的药物组合物，其特征是所述填充剂、助悬剂、崩解剂、粘合剂，按质量比计，为1：2：7：0.12-0.26。

5.如权利要求1-4任一所述的含有冬虫夏草的药物组合物，制成颗粒剂。

6.制备如权利要求5所述的冬虫夏草颗粒剂的方法，将冬虫夏草及辅料混合均匀后，加入粘合剂水溶液，湿法制粒，12～18目湿整粒，60～80℃干燥，20～30目过筛，整粒。

7.冬虫夏草颗粒剂，按质量计，包括：

其中所述的冬虫夏草粒径(D90)小于20μm；

其中所述的羟乙基纤维素水溶液中羟乙基纤维素的浓度为1％～2％，优选1.5％。

8.冬虫夏草颗粒剂，按质量计，包括：

其中所述的冬虫夏草粒径(D90)小于20μm；

其中所述的羟乙基纤维素水溶液中羟乙基纤维素的浓度为1％～2％，优选1.5％。

9.制备如权利要求7或8所述的冬虫夏草颗粒剂的方法，将冬虫夏草及辅料混合均匀后，加入羟乙基纤维素水溶液，湿法制粒，12～18目湿整粒，60～80℃干燥，20～30目过筛，整粒。

10.如权利要求1-4任一所述的含有冬虫夏草的药物组合物、权利要求5所述的含有冬虫夏草的颗粒剂、权利要求7或8所述的冬虫夏草颗粒剂，权利要求6或9所述的制备方法，其特征是所述的冬虫夏草为发酵冬虫夏草菌丝体。