CN107115295A - 一种含有冬虫夏草的液体组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有冬虫夏草的液体组合物，按重量计，每1000ml中含有：冬虫夏草50～150g，海藻酸钠2～5g，枸橼酸钠5～50g，防腐剂0～1.5g，矫味剂0～0.5g；本发明还公开了一种制备该含有冬虫夏草的液体组合物的方法。本发明所公开的液体组合物稳定性好，有效成分含量高，具有更好的生物利用度和疗效，为吞咽困难的老人和儿童等特殊用药群体提供了新的剂型选择，满足临床用药需求。

Description

一种含有冬虫夏草的液体组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体的说是涉及到一种含有冬虫夏草的液体组合物及其制备方法。

背景技术

冬虫夏草是一种天然存在的稀有中药材，除含糖、脂肪、粗纤维等一般成分外，还含有甘露醇、麦角甾醇、腺苷、虫草酸、冬虫夏草素、维生素B12等活性成分。其滋补和治疗功用在人参、鹿茸之上。

冬虫夏草可以增强机体的免疫力，滋补肺肾，对肺癌、肝癌等有明显的抑制作用。在临床上对肺虚久咳，气喘，肺结核咯血，盗汗，肾虚腰膝酸痛，阳痿遗精，神经衰弱及化疗、放疗后的红细胞下降都有疗效。

由于天然冬虫夏草有其严格的寄生性和特殊的生长地理环境，其生长期长，且分布在高海拨的高山草甸地带，资源紧缺，采集不易，产量相当有限，药源比较紧缺，并且价格十分昂贵。

为缓解市场的供需矛盾，人们不断研究用人工手段如种植、培育、发酵等方法获得冬虫夏草。目前已有一些人工发酵冬虫夏草产品被批准上市。例如杭州中美华东制药有限公司以人工发酵方法获得冬虫夏草菌丝体(国药准字Z10910037) 及其制剂“百令胶囊”(内含发酵冬虫夏草菌丝体粉末)，并已收载在《中华人民共和国药典》2015年版一部中。

以发酵冬虫夏草菌粉为原料制成的“百令胶囊”，用于肺肾两虚引起的咳嗽、气喘、咯血、腰背酸痛等症及慢性支气管炎的辅助治疗。也可用于治疗慢性肝炎、癌症、自身免疫性疾病、慢性肾炎和器官移植等患者的治疗或辅助治疗。近年来报道百令胶囊还具有增强免疫功能、抗氧化、抗纤维化、保护肾功能、抗肿瘤、抗炎等作用，对肾脏、肺脏、肝脏等脏器有保护作用。其中百令胶囊在肺部疾病 (慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、支气管哮喘等)的作用研究，取得了较大的进展。百令胶囊能明显有效地抑制各种肿瘤细胞的生长，增强放疗后机体组织的修复，提高对放疗后的耐受性，减轻化疗的毒性。

此外，人工发酵类的冬虫夏草产品还有发酵冬虫夏草菌粉(例如国药准字Z20103052)，发酵虫草菌粉(例如国药准字Z10890021，国药准字Z10940040)，虫草头孢菌粉(例如国药准字H37023565，国药准字H33022377，国药准字 H41024642等)，虫草被孢菌粉(例如国药准字H32026151，国药准字H14023757 等)，蛹虫草菌粉(例如国药准字Z20030034)等，以及最终成品制剂如“百令片” (国药准字Z20080187)、“金水宝片”(国药准字Z20163111)、“虫草头孢菌胶囊”(国药准字H37023596)等。

已上市的含有冬虫夏草的制剂多为片剂和胶囊剂，对于儿童、老年人或其他吞咽困难的患者来说，片剂和胶囊剂服用比较困难，导致患者用药顺应性差。尤其是单次服用量大时，顺应性更差。例如，百令胶囊每粒0.2g，一次需服用5～ 15粒，一日三次。用于慢性肾功能不全时，一次10粒，一日3次。每天吞咽这么多粒胶囊会给他们造成很大的负担。百令胶囊的产品说明书不良反应中有一项就是个别患者咽部不适，成为百令胶囊的最大欠缺。有一大批消费群体迫切需要液体类口服剂型来替代。而且普通片剂和胶囊崩解时间长，不利于药物的溶出和吸收，从而也不利于药效的发挥。

而口服液体制剂可以弥补这个缺陷，具有服用方便、吸收迅速、起效快、生物利用度高等优点，尤其适合儿童和老年人患者服用，提高了患者的顺应性。

专利CN201010297115.3公开了一种中药制剂金水宝口服液及其制备方法，将发酵虫草菌粉通过两次水煎、过滤、浓缩、提取，加入苯甲酸钠、尼泊金乙酯、蔗糖和水后再过滤、灌装、灭菌制得。这种制备方法的缺陷是经过提取，会造成药效成分的损耗，并产生不必要的能耗和人工费用。

因此，开发一种有效成分含量高、质量稳定、服用方便、吸收快，更易被儿童、老年人等特殊用药群体接受的发酵冬虫夏草口服液体制剂很有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种便于储存和携带，服用方便，口感良好且质量稳定的含有冬虫夏草的口服液体制剂，以满足吞咽困难的儿童、老年人等特殊用药群体方便服用的需求。

传统的中药口服液(合剂)需要将药材用水或其他溶剂，经提取、精制、浓缩后制成。但本发明的冬虫夏草不同于一般的中药材，它不仅仅是其中一种或几种有效成分发挥功效，而是由虫草酸、虫草素、虫草多糖、多球壳素、载体生物碱、多种维生素、微量元素及多种氨基酸及更多未知组份协同后发挥功效。若采用传统提取方法进行处理，会导致有效成分不能完全提取出来，并有可能破坏其中的有效成分。同时，相比冬虫夏草整体入药，采用传统提取方法进行处理，会造成原材料极大的损耗和浪费，工序多、工艺复杂也产生不必要的能耗和人工成本。

针对该技术缺陷，经过反复摸索，我们发现预先将冬虫夏草粉碎至粒径小于 90μm后，选择海藻酸钠作为助悬剂，经均质配制成的口服液体制剂分散均匀，不会发生沉降现象，具有很好的沉降体积比，稳定性高。同时，为解决配制好的制剂放置一段时间后会重新出现的粘壁和颗粒增大问题，加入枸橼酸钠作为反絮凝剂，可以增加混悬液的稳定性和再分散性，避免粘壁和结块。

因此，本发明提供了一种高稳定性的含有冬虫夏草的液体组合物，按重量计，每1000ml中含有：

冬虫夏草 50～150g

海藻酸钠 2～5g

枸橼酸钠 5～50g

以水作为介质；

其中，所述的液体组合物为口服混悬液。

所述的冬虫夏草可以选自天然冬虫夏草和/或人工方法获得的冬虫夏草。其中，人工方法获得的冬虫夏草可以选自人工发酵冬虫夏草菌粉，如发酵冬虫夏草菌粉(例如国药准字Z10910037，国药准字Z20103052)，发酵虫草菌粉(例如国药准字Z10890021，国药准字Z10940040)，虫草头孢菌粉(例如国药准字H37023565，国药准字H33022377，国药准字H41024642等)，虫草被孢菌粉(例如国药准字 H32026151，国药准字H14023757等)，蛹虫草菌粉(例如国药准字Z20030034)等中的任一种；优选发酵冬虫夏草菌粉(国药准字Z10910037)。

所述的冬虫夏草按常规方法预先进行粉粹处理至粒径D90为5～90μm，优选 10～25μm。

为了获得更好的稳定性与口感，还可以包含以下成分：

防腐剂 0～1.5g

矫味剂 0～0.5g

其中，所述的防腐剂可以选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或几种，优选山梨酸钾；

所述的矫味剂可以选自甜菊素、阿斯巴甜、甜蜜素中的一种或几种，优选甜菊素。

所得到的含冬虫夏草液体组合物的沉降体积比为0.91～0.99。

本发明还提供了一种制备上述含有冬虫夏草液体组合物的方法，包含以下步骤：

1)将水介质加热至90～100℃，加入海藻酸钠，搅拌使其全部溶解，冷却至30℃～60℃，得溶液Ⅰ；

2)在溶液Ⅰ中加入枸橼酸钠，防腐剂和矫味剂，搅拌使其全部溶解，得溶液Ⅱ；

3)在溶液Ⅱ中加入冬虫夏草，搅拌使其全部分散均匀，并均质得液体组合物。

其中，步骤3)所述的均质方法采用均质机实现，均质速度为1440～9000rpm，或胶体磨机实现，转定间隙距离200～300目。

均质后的液体组合物，按常规方法，经灌装、轧盖，可以分装成10ml/支、 15ml/支或其他小体积，便于携带和服用。

本发明的有益技术效果主要体现在：

(1)提供了一种新型的冬虫夏草口服制剂，填补了市场空白，为吞咽困难的老人和儿童等特殊用药群体提供了新的剂型选择，满足用药需求；

(2)活性成份冬虫夏草的损耗极少、有效成分含量高，而且避免了在提取、精制等过程使用有机溶剂带来的有机残留和环保、安全等问题；

(3)最终制成的含冬虫夏草的液体组合物具有良好的物理化学稳定性，分散性好，沉降体积比高，无结块现象，质量稳定；

(4)相比口服固体制剂，具有更好的生物利用度和疗效；

(5)生产工序少，工艺简单，非常适合工业化大生产。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明做进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为本发明的限定。

沉降体积比测定参照中国药典2015版四部通则(0123)中沉降体积比的测定方法。

实施例1

(1)具体处方

其中，发酵冬虫夏草菌粉由杭州中美华东制药有限公司提供，批号1312208。采用气流磨粉碎，粒径D90为15μm。

(2)制备方法：

1)称取850ml纯化水，加热至90～100℃，缓慢加入上述处方量的海藻酸钠，搅拌使其全部溶解，冷却至50℃，得溶液Ⅰ；

2)向溶液Ⅰ中加入上述处方量的枸橼酸钠，山梨酸钾和甜菊素，搅拌使其全部溶解，得溶液Ⅱ；

3)向溶液Ⅱ中加入上述处方量的发酵冬虫夏草菌粉，搅拌使其全部分散均匀，补加纯化水至规定体积1000ml，并高速均质机上均质处理，均质2300rpm，均质时间7分钟，得到均质的冬虫夏草口服混悬液。

经测试，混悬液的沉降体积比为0.92。

再经口服液灌轧机灌装、轧盖，制成10ml/支的口服混悬液。

实施例2

(1)具体处方

其中，发酵冬虫夏草菌粉由杭州中美华东制药有限公司提供，批号1507710，涡流粉碎机粉碎，粒径D90为90μm。

(2)制备方法：

步骤1)、2)同实施例1；

3)向溶液Ⅱ中加入上述处方量的发酵冬虫夏草菌粉，搅拌使其全部分散均匀，补加纯化水至规定体积1000ml，并胶体磨上均质处理，胶体磨转定间隙调到200目，均质时间10分钟，得均质的冬虫夏草口服混悬液。

经测试，混悬液的沉降体积比为0.94。

实施例3

(1)具体处方

其中，发酵冬虫夏草菌粉由杭州中美华东制药有限公司提供，批号1507710。采用采用气流磨粉碎，粒径D90为25μm。

(2)制备方法：

步骤1)、2)同实施例1，其中步骤1)的冷却至60℃；

3)向溶液Ⅱ中加入上述处方量的发酵冬虫夏草菌粉，搅拌使其全部分散均匀，补加纯化水至规定体积1000ml，并在高剪切胶体磨上处理，转定间隙300 目,均质时间5分钟，得均质的冬虫夏草口服混悬液。

经测试，混悬液的沉降体积比为0.99。

实施例4

(1)具体处方

其中，天然冬虫夏草由杭州华东医药股份有限公司药材参茸分公司提供。先将天然冬虫夏草冷冻干燥，粉碎成粗粉，再对冬虫夏草粗粉用气流粉碎机粉碎成极细粉，粒径D90为45μm。

(2)制备方法：

步骤1)、2)同实施例1；

3)向溶液Ⅱ中加入上述处方量的天然冬虫夏草，搅拌使其全部分散均匀，补加纯化水至规定体积1000ml，并在高速均质分散机上均质处理，均质9000rpm, 均质时间5分钟，得均质的冬虫夏草口服混悬液。

经测试，混悬液的沉降体积比为0.99。

实施例5

(1)具体处方

其中，发酵虫草菌粉由杭州众芝康菇生物技术有限公司提供，批号140407。采用气流磨粉碎，粒径D90为35μm。

(2)制备方法：

步骤1)、2)同实施例1，其中步骤1)的冷却至30℃；

3)向溶液Ⅱ中加入上述处方量的发酵虫草菌粉，搅拌使其全部分散均匀，补加纯化水至规定体积1000ml，并在高速均质分散机上均质处理，均质5200rpm, 均质时间3分钟，得均质的发酵虫草菌粉口服混悬液。

经测试，混悬液的沉降体积比为0.92。

实施例6

(1)具体处方

其中，发酵冬虫夏草菌粉由杭州中美华东制药有限公司提供，批号1507710。采用气流磨粉碎，粒径D90为5μm。

(2)制备方法：

步骤1)、2)同实施例1；

3)向溶液Ⅱ中加入上述处方量的发酵冬虫夏草菌粉，搅拌使其全部分散均匀，补加纯化水至规定体积1000ml，并在高速均质分散机上均质处理，均质 1440rpm，均质时间3分钟，得均质的发酵冬虫夏草菌粉口服混悬液。

经测试，混悬液的沉降体积比为0.93。

实施例7

评价口服混悬液对大鼠慢性间质性肾炎的疗效。

(1)实验药物

供试品：实施例1口服混悬液的样品；

性状：为乳状液体，呈灰黄色；气微腥，味微咸。

对照品：百令胶囊；

提供单位：杭州中美华东制药有限公司，批号1509177；

性状：为硬胶囊，内容物为灰色至黄色粉末；气微腥，味微咸。

(2)实验动物

SD大鼠，由浙江省实验动物中心提供，合格证号SCXK(浙)2014－0001，体重230～250g，均为雄性；

其中：空白组10只，模型组、百令胶囊阳性对照组、口服混悬液低剂量组和口服混悬液高剂量组均15只。

(3)实验方法

腺嘌呤：由杭州昊天生物技术有限公司提供，批号：11003/A09

造模方法：对造模大鼠按300mg/kg/d的剂量口服给予腺嘌呤，每天1次，连续两周。空白组给予同体积的水。

分组：造模前抽出10只作为空白组，造模后将造模动物随机化分成4组，分别为模型组、百令胶囊阳性对照组、口服混悬液低剂量组和口服混悬液高剂量组。

给药：分组后开始给药，给药时间为两周，1ml/100g体重，每天1次。

给药途径：口服(灌胃给药)。

疗效评价：给药两周后，处死动物取肾组织，制作组织匀浆液，测定β-N- 乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)含量。

(3)结果

口服混悬液低、高剂量组及百令胶囊对照组均能显著降低肾组织中β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平，且口服混悬液低、高剂量组降低NAG水平跟百令胶囊对照组相比具有显著性差异。说明口服混悬液相比胶囊剂具有更好的治疗效果。

表1口服混悬液对间质性肾炎大鼠组织中NAG水平的影响

注：与模型组比较，*P﹤0.05、**P、***P﹤0.01；与百令胶囊对照组比较，#P﹤0.05，##P﹤0.01。

Claims (10)

1.一种含有冬虫夏草的液体组合物，其特征在于，按重量计，每1000ml中含有：冬虫夏草50～150g，海藻酸钠2～5g，枸橼酸钠5～50g，防腐剂0～1.5g，矫味剂0～0.5g，

其中所述的冬虫夏草粒径D90为5～90μm；

所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或几种，优选山梨酸钾；

所述矫味剂为甜菊素、阿斯巴甜、甜蜜素中的一种或几种，优选甜菊素。

2.如权利要求1所述的液体组合物为口服混悬液。

3.如权利要求1所述的液体组合物，其中所述的冬虫夏草为天然冬虫夏草和/或人工方法获得的冬虫夏草。

4.如权利要求3所述的液体组合物，其中所述的人工方法获得的冬虫夏草为人工发酵冬虫夏草菌粉。

5.如权利要求4所述的液体组合物，其中所述的人工发酵冬虫夏草菌粉为发酵冬虫夏草菌粉、发酵虫草菌粉、虫草头孢菌粉、虫草被孢菌粉、蛹虫草菌粉中的任一种。

6.如权利要求5所述的液体组合物，其中所述的人工发酵冬虫夏草菌粉为发酵冬虫夏草菌粉。

7.如权利要求1所述的液体组合物，其中所述的冬虫夏草粒径D90为10～25μm。

8.如权利要求1所述的液体组合物的沉降体积比为0.91～0.99。

9.一种制备如权利要求1所述的含有冬虫夏草的液体组合物的方法，包括以下步骤：

1)将水介质加热至90～100℃，加入海藻酸钠，搅拌使其全部溶解，冷却至30℃～60℃，得溶液Ⅰ；

2)在溶液Ⅰ中加入枸橼酸钠，防腐剂和矫味剂，搅拌使其全部溶解，得溶液Ⅱ；

3)在溶液Ⅱ中加入冬虫夏草，搅拌使其全部分散均匀，并均质，即得。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的均质方法采用均质机实现，均质速度为1440～9000rpm；或胶体磨机实现，转定间隙距离为200～300目。