CN110494171A - 用于处理生物假体组织的制品和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及处理生物假体组织，环糊精，其优选与乙醇结合。

Description

用于处理生物假体组织的制品和方法
技术领域
本发明涉及生物假体组织的处理，特别是用于心血管生物假体的生物组织的处理。
背景技术
钙化是源自戊二醛预处理的牛心包或猪主动脉瓣的生物假体心脏瓣膜失效的主要原因之一。1-3。例如在美国专利5,931,969(Baxter)中公开了这样的预处理。这种病理性钙化的机制尚不完全清楚。在动物模型中，已经显示初始钙成核位点是细胞膜、细胞核和细胞内细胞器，例如失活细胞的线粒体。随着植入的持续时间的增加，细胞相关的钙化沉积物的大小和数量增加。随后发生尖瓣中的直接胶原钙化和主动脉壁中的弹性蛋白钙化。各种宿主因素(例如受体的年轻年龄)和植入因子(例如戊二醛固定)也加重了钙化事件。
生物组织目前主要用于制造生物假体，主要在心血管领域用于长期植入。通常，用于心血管生物假体的生物组织由主要来源于牛或猪组织的异种移植物(例如天然瓣膜、心包囊、血管、腱等)代表。在用于制造生物假体并随后被植入之前，这些生物组织必须进行化学处理，以避免或减轻任何异体或免疫组织反应。
通常在该研究领域中，生物组织通过称为“交联”的化学反应进行化学稳定，“交联”旨在将胶原和弹性蛋白纤维结合在一起并稳定细胞外基质。交联处理还具有增加组织的机械性能以赋予其必要的长期耐久性的优点。该最后一个方面对于用于组装替换主动脉、二尖瓣、三尖瓣或肺部患病的人瓣膜的心脏瓣膜生物假体的心包组织或天然动物瓣膜的尖瓣特别感兴趣。
自从过去50年以来，交联化学反应一直是许多研究的问题。已经应用了几种使用不同分子的方法，但是现在仍在使用并且主要由心脏瓣膜制造商应用的方法是戊二醛。
然而，因为戊二醛、磷脂、脂肪酸和胆固醇的游离醛基团之间的化学过程和生物组织的残留抗原性1,2,3，戊二醛交联或固定反应促进营养不良性钙化。多年来通过基础研究的大量努力已经针对开发组织处理过程以预防戊二醛固定的异种移植物组织中的钙化。主要的抗钙化策略旨在提取脂质4或中和毒性醛残留5。戊二醛固定的异种移植物具有细胞/体液排斥并且进行二次钙化3。组织瓣膜钙化也主要在已经失活的残余细胞内开始1。
环糊精
环糊精的结构方面
环糊精是由与α,1-4糖苷键(glucosidal bond)结合在一起的D-(+)吡喃葡萄糖的6、7或8个单体构成并被封闭形成锥环形状(图1)的环状天然低聚糖。三种最常见的形式是α-CD(6个单元)、β-CD(7个单元)和γ-CD(8个单元)。
由于分子内氢键的形成，这些大分子呈现环形类型的三维刚性结构，具有含有CH2OH基团的外表面和具有疏水特性的内部空腔。内部空腔具有尺寸，其取决于构成环糊精的单元数量6。
空腔的存在以及源自亲水性醇官能团在水中的溶解度赋予环糊精在水溶液中络合的能力。
在室温下，环糊精具有结晶白色粉末的外观，无味，具有温和的甜味。
三维结构限制外部边界上的羟基，而在空腔中仅存在氢和氧键。这种情况产生中心空腔的疏水特性，而外表面是亲水的。通过这种方式，环糊精获得在空腔内容纳疏水分子、并且同时可溶于水的可能性。相反，存在于外表面上的羟基能够与最终存在于溶液中的醛基联接(link)。
这解释了环糊精增加疏水物质的水溶性的能力。当具有适当极性和尺寸的分子被容纳到内部环糊精空腔中时，产生超分子包合络合物(inclusion complex)。产生包合的推力涉及各种贡献因素，例如空间配合(steric fitting)、疏水效应、范德华相互作用、静电相互作用和氢联接。容纳到环糊精的空腔中的物质称为“客体”，而环糊精称为“主体”。
包合络合物形成的第二个优点在于以许多方式极大地修改感兴趣分子(在我们的情况下更准确地说是“药物”)的性质，例如改善药物稳定性、生物利用度、口服给药和与生物膜或细胞的药物相互作用。该后一个优点可以很容易地解释为什么环糊精吸引了如此多的关注并且已经在全球许多产业领域(从食品、化妆品、环境工程到化学、药物生产和开发)销售。
在环糊精中，最常用的是β族，因为α族具有太小的空腔，而γ族虽然非常有效但制造成本非常高。
由于口服给药时没有毒性，所以β-环糊精(图3)可用于制药领域。在该领域中，由于它们的主体能力它们经常被使用，这些主体能力为：掩盖某些药物的令人讨厌的味道、将液体化合物转化到固体化合物中并且进一步地由于增加的水溶性而改善许多药物的生物利用度曲线。
天然β-环糊精不能用于肠胃外给药，因为它们是肾毒性的，但这些环糊精的羟丙基衍生物(HPβ-CD)(商品名为)和α-环糊精可用于肠胃外给药，因为它们没有展现任何毒性，并且允许配制完全不溶于水的药物(图2)。
相反，甲基化β-环糊精(Mβ-环糊精)不适合肠胃外给药，即使稍微亲脂的随机Mβ-环糊精也不容易渗透亲脂性膜，但是它比亲水性环糊精衍生物更容易与膜相互作用。
磺丁基醚7β-环糊精(SBE7β-CD)7是另一种最近合成的β-环糊精。SBE7β-CD是β-环糊精的高度水溶性衍生物，其可以以商购获得。SBE7β-CD的水溶解度(在25℃下为约70g/100ml)显著高于母体β-环糊精(在25℃下为1.85g/100ml)。它已被批准用于肠胃外使用，并且由于其更高的溶解度可能比HPβ-CD更有效。因此，SBE7β-环糊精可能是HPβ-环糊精的有前途的替代品。下面在图4中表示SBE7β-环糊精的3种异构结构的结构。
环糊精和衍生物的毒性特征已得到广泛评估9。当口服给药时，环糊精通常被认为是安全的，因为它们不穿过肠屏障，然而，对于相同的环糊精，给药途径可能修改其毒性，如对于天然β-环糊精所证明的，其在动物口服给药后表现出有限的毒性，因为国际化学品安全规划署(IPCS；WHO食品添加剂丛书32)将可接受的每日摄入量限制在5mg/kg体重，而较高剂量的肠胃外或皮下注射会导致肾毒性影响近端小管。从有机体中清除环糊精的方式也取决于给药途径。例如，在大鼠静脉注射后，HPβ-环糊精主要通过肾脏中的肾小球过滤除去并排泄到尿液中，而口服给药主要通过大鼠和狗的粪便排泄。
总之，所有毒性研究都表明，由于没有从胃肠道的吸收，所以口服环糊精实际上是无毒的。此外，许多安全性评估表明，即使肠胃外给药，γ-环糊精、2-羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、硫酸化β-环糊精和麦芽糖基β-环糊精似乎也是安全的8。
环糊精的作用模式
在制药领域，商业感兴趣的新型基于环糊精的技术正在不断发展，有利于环糊精的生物学性能，主要涉及药物递送、生物安全性和治疗效率9。这些新型环糊精主要来源于天然β-环糊精，它们的性质主要取决于它们的取代度(图5)。这些涉及甲基化β-环糊精衍生物，例如随机甲基化β-环糊精(RAMEβ和CRYSMEβ分别显示12.6和4个甲基)、具有随机取代到β-环糊精分子上的羟丙基的HP-β-环糊精以及当前针对神经退行性疾病和动脉粥样硬化的治疗而被评估的磺丁基醚-7-β-环糊精(SBE7-β-环糊精)。此外，γ-环糊精已被证明在治疗中非常有用，因为它们没有表现出任何超敏反应，与舒更葡糖(Sugammadex)不同。这种用于麻醉以逆转神经血管阻断药物的作用的修改的环糊精在一些患者中已经涉及到过敏反应。作为治疗剂，环糊精及其衍生物的作用模式可以以两种模式发生。第一种模式意味着环糊精对细胞膜的直接生物作用，而第二种模式相当间接，使用环糊精作为药物载体的包封潜力。
环糊精对细胞的直接作用在于从细胞膜提取脂质(胆固醇和磷脂)以及一些蛋白质，从而修改脂质双层的分子组成并且因而修改其性质(图5)。已经描述了α-环糊精去除磷脂，β-环糊精提取磷脂和胆固醇，而γ-环糊精比其他环糊精具有较低的脂质选择性。
在第二种模式中，环糊精广泛用作通过鼻粘膜、肺、眼、皮肤、肠和脑屏障的药物递送载体，因为这些分子改善亲水性、疏水性和亲脂性药物的递送和生物利用度。
当与活性药物化合物结合成络合物时，环糊精还被广泛用于改善生物相容性和增强的生物利用度，从而增强药物功效。将环糊精和药物化合物组合成络合物已经应用于用于治疗动脉粥样硬化和神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森病)的研究中。此外，环糊精可以用作载体，使得能够选择性地结合到感兴趣生物分子，如例如对于动脉粥样硬化中的胆固醇晶体检测所报道。
因此，环糊精的直接作用模式已证明对细胞有效，促进从细胞膜的脂质筏中有效提取胆固醇和磷脂。间接作用模式突出了环糊精的络合能力，允许更有效地去除脂质和醛基。
乙醇
自从多年用于处理生物假体组织(例如主动脉假体尖瓣、牛或猪心包组织)以来，已经使用乙醇，目的是在长期植入时减轻营养不良性钙化过程。
乙醇已经单独被用于处理或与其他物质结合，通常在用戊二醛获得的交联处理之后。
在下文中，提出了关于基于乙醇(单独或与其他分子组合)的不同生物假体组织处理的科学综述。已经分析了作为抗钙化方法的乙醇的可能作用机制和功效。
戊二醛交联的尖瓣的80.0％乙醇预处理从尖瓣样品中提取了几乎所有的胆固醇和磷脂10。已经假设存在于生物假体的失活细胞中的磷脂是由于磷酯(phosphorester)水解导致的心脏瓣膜钙化中的磷的初始来源。其他研究也研究了动脉粥样硬化斑块中胆固醇与钙化之间的关系。已经表明，胆固醇水平随着年龄的增长而逐渐增加，直接与冠状动脉疾病的风险相关。胆固醇还改变跨越细胞膜的钙通过、细胞内钙水平和动脉平滑肌细胞中的和膜流动性。细胞膜的胆固醇含量与细胞内钙化相关的机制仍未完全了解。
这些数据有力地表明乙醇预处理在胶原构象中所带来的变化是稳定的，并且在解释抗钙化机制时可能是重要的。这种构象变化可能是由于乙醇预处理导致的观察到的脂质或蛋白质的尖瓣吸附减少的原因。这也有必要关于胶原以及它们在生物假体心脏瓣膜钙化中的作用10对蛋白质-蛋白质和蛋白质-脂质相互作用进行进一步研究。
由乙醇处理诱导的尖瓣胶原构象变化是持久的。此外，还有对于胶原酶的消化的抗性。因此，可以假设乙醇预处理带来的抗钙化作用和胶原构象变化可以导致更持久的生物假体10。
戊二醛交联的猪主动脉瓣生物假体的乙醇预孵育是一种非常有效的预处理，用于在60天大鼠皮下植入和绵羊二尖瓣置换(150天)中预防猪主动脉尖瓣的钙化。选择乙醇作为抗钙化剂，因为其已知干扰骨线细胞(bone-line cell)和纤维母细胞中钙的细胞代谢11,12。乙醇的存在已被表明分解细胞膜和影响许多细胞活动的磷脂的酰基链13。此外，乙醇被表明由于其与水的相互作用而显著抑制磷酸钙成核和相变14。在先前关于乙醇抑制生物假体心脏瓣膜尖瓣钙化的出版物15中，80.0％乙醇的预处理从戊二醛交联的尖瓣中提取了几乎所有的磷脂和胆固醇。
为了理解乙醇在预防生物假体心脏瓣膜钙化中的作用机制，针对在预处理之前和之后的总脂质和胆固醇含量分析小叶样品。
浓度高于50.0％的乙醇是胆固醇和磷脂的非常有效的提取剂，如图6所示几乎完全提取了两者15。膜结合的磷脂在生物假体心脏瓣膜的因为碱性磷酸酶水解的矿化的初始阶段被认为是磷的供体。完全去除钙化的初始位点的磷脂可以部分地解释乙醇的作用机制。然而，用氯仿-甲醇(2：1)处理的结果表明，这种脱脂方案导致完全提取总胆固醇和磷脂(表1)。
在大鼠皮下模型中，植入持续时间延长至60天。对照严重钙化(钙水平，236±6.1μg/mg组织)。80.0％乙醇(pH 7.4，持续24小时)预处理最有效，完全抑制钙化，钙水平与未植入的生物假体组织相当(钙水平，1.87±0.29μg/mg组织)，而60.0％乙醇预处理部分有效(钙水平，28.5±12.0μg/mg组织)。因此，发现80.0％乙醇预处理是21天和60天大鼠皮下模型中预防小叶钙化的最佳条件。
用乙醇处理并在绵羊模型中植入150天的猪主动脉瓣生物假体显示相对于对照(戊二醛固定小叶)的小叶钙积累显著减少，如表2中所述。
组 胆固醇 磷脂
对照 13.3±0.4 17.2±0.8
40％乙醇 13.9±0.7 16.5±1.5
60％乙醇 0.30±0.05 4.93±1.9
80％乙醇 0.14±0.02 1.08±0.1
表1
因此，这些数据表明尽管脂质提取可能在乙醇的作用机制中起作用，但脂质提取单独不能完全解释乙醇的抗钙化功效，并且甲醇可能会改变影响矿化的其他因素表1。
组 Ca
对照 32.51±11.46*
80％乙醇处理 5.22±2.94*
未植入 2.80±0.70
表2
在猪组织尖瓣的主动脉瓣中评估了用乙醇处理的组织的应力应变特性16。该研究比较了未处理的猪主动脉尖瓣的单轴应力应变性质与戊二醛处理的尖瓣的单轴应力应变性质以及戊二醛之后的乙醇孵育的单轴应力应变性质。
未处理的尖瓣提供对照(C)，而戊二醛处理的尖瓣(G)和戊二醛固定后的乙醇处理的尖瓣(G+A)表示测试样品。
参数最大载荷(load)的组(C)、(G+A)之间存在显著差异(p＝0.002)。对于参数最大应力，组(G+A)和两组(G)和(C)之间存在显著差异，p值分别为0.047和0.007。与两组(G)和(C)相比，组(G+A)还显示出增加的应力伸长能力(最大位移){分别地，p＝0.025和p＝0.049}。与两组(G)和(C)相比，组(G+A)还显示出显著更高的最大应变{分别地，p＝0.006和p＝0.027}。
戊二醛鞣制组织的乙醇处理不仅保持了戊二醛鞣制后增加的拉伸强度，而且在圆周方向上的单轴测试中提高了延展性。这种物理特性的改变可以有助于保持主动脉尖瓣的耐久性。钙化倾向的降低和尖瓣组织在应力下伸长的能力可以有助于预防结构功能丧失。然而，考虑在体内进行乙醇处理的戊二醛鞣制猪主动脉瓣的长期体内耐久性研究来检验这一假设是合适的。
在另一项研究中，评估了乙醇关于戊二醛交联的抗钙化作用。作者指出，低分子量醇(甲醇、乙醇和异丙醇)对于猪主动脉瓣尖瓣的钙减轻有效。在乙醇处理后，戊二醛中组织的存储允许钙化的部分恢复，表明乙醇-戊二醛相互作用在预防组织钙化中的作用。然而，当猪尖瓣储存在乙醇戊二醛中时，乙醇的抗钙化作用持续存在17。
在另一项研究中，Carpentier在2001年研究了乙醇、乙醚和表面活性剂处理对用0.6％戊二醛预处理的心包样品的影响18。使用乙醇、乙醚或吐温(Tween)80表面活性剂及其组合进行脂质提取。将处理过的组织皮下植入50只幼龄大鼠中4和6个月。植入6个月后，仅在具有表面活性剂的乙醇和具有表面活性剂的乙醚的组中，钙水平显著低于对照组。在先前的研究中表明，乙醇在磷脂的提取方面相当有效，并且它们在钙化过程中起重要作用10。相反，分析显示乙醇提取不完全消除牛心包中的甘油三酯，而用乙醚提取则完全除去甘油三酯。然而，这两组的钙含量在植入6个月后没有显著差异，这意味着甘油三酯在钙沉积中的作用是不显著的。总之，单独使用乙醇或乙醚或单独使用表面活性剂的处理效率低于这些处理的组合。处理的组合比任何单一处理更高效的事实倾向于证明提取机制和每种处理提取的产物略有不同。作为这项工作的实际结论，可以说在目前使用的生物假体瓣膜保存过程中，增加乙醇浓度或其孵育时长或在表面活性剂处理中加入乙醚处理可能是有益的。
与单独表面活性剂(42.9±12.7μg/mg干组织)相比，最高效的预处理是乙醇和表面活性剂的组合(植入6个月后钙含量：15.5±6.8μg/mg干组织)，或乙醇、乙醚和表面活性剂的组合(13.1±6.2μg/mg干组织)。
乙醇的抗钙化作用在许多科学出版物中都很明显。尽管乙醇处理对猪主动脉尖瓣和心包组织均有效，但仍存在一些轻微的残留钙化，并建议研究人员探索附加的组合处理以进一步减轻组织中的钙化营养不良性沉积。
Connoly19评估了对乙醇处理的猪主动脉尖瓣用硼氢化钠进行后处理。与对照相比，乙醇预处理显著抑制钙化(13.3+/-5.6对比119.2+/-6.6Caμg/mg组织；p<0.001)。然而，在优化条件下结合乙醇预处理的硼氢化钠还原最佳地降低了钙化(1.16+/-0.1Caμg/mg；p<0.05)，而氰基硼氢化钠处理后的水平(23.6+/-10.4Caμg/mg)与单独使用乙醇后的水平无显著不同。在没有乙醇预处理的情况下，这两种还原剂都不能有效地抑制钙化。
其他一些作者20将乙醇作为磷脂溶剂与氨基酸一起使用，以解除心包组织的毒性。用0.5％GA固定牛心包样品组。使用尿唑和谷氨酸酯以中和游离醛和一些溶剂(乙醇与辛醇或辛二醇)以降低牛心包组织中的磷脂含量。单独使用尿唑和谷氨酸可显著降低Ca2+和无机磷(IP)浓度(无任何抗钙化处理，Ca2+：277.85±17.51μg/mg；IP：147.07±8.32μg/mg)，但与有机溶剂一起使用时，Ca2+和无机磷浓度最低(Ca2+：0.05±0.04μg/mg；IP：3.36±0.61μg/mg)。
Kim21发表的研究的目的是从钙化和组织弹性的观点来评估，与乙醇和L-赖氨酸相比，在戊二醛处理的猪心包中使用L-精氨酸和硼氢化钠(NaBH4)的同步协同作用。以0.625％戊二醛(在4℃下2天后在室温下7天)固定猪心包。乙醇(80％；室温下1天)或L-赖氨酸(0.1M；37℃下2天)或L-精氨酸(0.1M；37℃下2天)的中间步骤后完成戊二醛固定。与对照(175.5±45.3μg/mg)相比，L-赖氨酸和NaBH4预处理(183.8±42.6μg/mg，p＝0.804)以及L-精氨酸和NaBH4预处理(163.3±27.5μg/mg，p＝0.621)没有显著抑制钙化，但乙醇和NaBH4预处理显著抑制钙化(38.5±37.3μg/mg，p＝0.003)。最后，NaBH4预处理似乎减少了用戊二醛固定的猪心包的钙化，但仅用乙醇。
另一项研究22得到了增强，以评估氯化铝与乙醇分离或与乙醇结合以预防钙化和炎症反应的效率，其中，猪主动脉壁的碎片在戊二醛中固定并皮下植入幼鼠中。将猪主动脉壁的样品植入皮下组织。预先对试样进行三种不同的处理方法：I(戊二醛)、I(戊二醛+铝)、III(戊二醛+乙醇+铝)。原子吸收光谱显示出组II和组III的钙水平相似，但显著低于组I中的钙水平。用氯化铝处理抑制植入后主动脉壁试样的钙化并减少炎症反应。乙醇与氯化铝的组合使用更高效地抑制钙化并且还减少炎症反应。
上述文献综述清楚地表明，生物假体组织的乙醇处理通常在动物模型中长期植入后预防组织营养不良性钙化方面非常有效。当生物材料用乙醇预处理并与戊二醛交联时，相对于对照的组织钙含量降低总是显著的。
乙醇在从被识别为促发钙化的主要原因的细胞膜中溶解和提取脂筏(胆固醇和磷脂)方面是高效的。在80％的浓度下获得脂质提取方面的最佳效率，但是浓度为50％时已经可见良好的组织钙化减少15。
替代的组织交联处理(三缩水甘油基胺、京尼平、新霉素(Neomicin))或后处理(例如尿唑、谷氨酸、硼氢化钠、氯化铝等)的应用仅在与乙醇结合时进一步降低钙化倾向。
具体实施方式
本发明总体上涉及环糊精在生物假体组织处理中的新颖和原创用途。
在这种处理中使用环糊精为植入后的生物假体组织提供了长期的机械和生物耐久性。这些性质对于心脏瓣膜生物假体尤其重要。
环糊精属于大族分子，但对于本发明来说，最受认可的是β族的那些环糊精。功能化β-环糊精，特别是HPβ-环糊精和SBEβ-环糊精已被批准用于肠胃外使用。因此，它们表达所有期望的化学作用，而对排泄器官没有任何损害，即使它们存在于痕量中。
有利地，环糊精与乙醇组合使用。
基于高于50％的水浓度的乙醇的组织处理已证明在提取磷脂方面非常有效。乙醇的有效性与生物假体组织的戊二醛交联密切相关。该机制尚不清楚，但在基于戊二醛的交联过程后应用乙醇处理似乎更有效。
环糊精作用可以表达为直接的，主要提取脂质分子；以及间接的，已经提取的脂质分子的络合。在第二种作用模式中，环糊精可以络合已经被乙醇溶解的磷脂。
通常，当应用于生物组织时，环糊精的作用可以解释为其疏水空腔和脂质分子之间的空间相互作用或弱共价结合。换句话说，它是关于环糊精和脂质分子的弱共价结合而不发生任何化学反应。
在专利申请US2002/137024中公开了环糊精的特定衍生物用于处理生物组织的用途。该现有技术教导磺化和硫酸化聚阴离子能够阻断用于假体装置的生物组织中的钙成核位点。没有描述这些化学物质的作用机制，但可以从该文献的教导中明确地推断出磺化和/或硫酸化的官能基团用于阻断钙成核位点。事实上，US2002/137024中报道的实例涉及完全不同的分子，仅共同具有磺酸盐/硫酸盐基团。US2002/137024中提到的聚阴离子的若干实例是硫酸化环糊精，只是其中之一。可以推断磺酸盐/硫酸盐基团能够阻断钙成核位点，可能是因为钙和硫酸根阴离子之间的亲和力。换句话说，硫酸盐/磺酸盐阴离子对磷脂的磷酸基团的一种竞争作用，尽管在现有技术中已经众所周知，但在US2002/137024中清楚地将磷脂的磷酸基团识别为钙成核位点。
通常，环糊精不含官能磺酸盐或硫酸盐基团。应该强调的是，环糊精通常是中性分子而不是离子化合物。硫酸化环糊精只是大类的环糊精的一种衍生物，并且功能化旨在获得用于静脉内(i.v.)注射的更可溶或耐受的分子。因此，在US2002/137024中没有任何建议使用环糊精本身作为钙成核位点的阻断剂。事实上，US2002/137024甚至给出背离使用环糊精本身作为用于钙成核位点的阻断剂的教导。
在本发明中，所选择的环糊精相对于US2002/137024中描述的方式以完全不同的方式起作用。由于其疏水空腔，环糊精本身从组织中去除磷脂，这会破坏磷脂脂肪链。
乙醇和环糊精可以以任何顺序同时或分开使用。
针对没有缺陷和厚度来选择生物假体组织(天然瓣膜尖瓣、牛或猪心包组织)。使选择的补片或尖瓣经受交联过程，其旨在稳定胶原，以避免任何免疫或异体组织反应。交联过程可以用不同的分子进行，但通常使用浓度范围在0.1％至1％的戊二醛，持续12小时至48小时或更长的时间。
优选地，执行组合的脱脂处理(图7)，其组合溶解于PH 7.4的缓冲溶液中的浓度为35％至80％的乙醇以及10mM至200mM的β-环糊精，在25℃至40℃温度范围内持续2小时至24小时。
在脱脂处理后，将补片组装成半成品或成品组件，并且然后用基于醛的最后被添加有短链醇分子的溶液化学灭菌。
然后将成品装置储存在由浓度为0.1％至1％的醛组成并且最后添加有浓度为10％至50％的短链醇分子的溶液中。
为了增加组织解毒过程(该组织解毒过程旨在在植入之前从生物假体中除去无醛分子)，执行植入前漂洗过程。
该植入前漂洗用三等份的500ml浓度为10mM至200mM的β-环糊精溶液在15℃至30℃的温度下执行。
在另一个实施例中，磷脂提取可以在组织交联后以两个阶段以分离的方式执行(图8)。首先执行乙醇处理，然后执行β-环糊精。两种处理均以与图7中所述相同的浓度和条件执行。
如图8所述，磷脂提取可以颠倒的方式执行，预期暴露于β-环糊精，然后在相同浓度和条件下进行乙醇处理。
可以执行乙醇和β-环糊精的组合处理，预期在交联过程之前直接对生物假体组织进行β-环糊精处理(图9)，然后用乙醇溶液处理。乙醇和β-环糊精的浓度可以与图7中所述的相同。如果需要，可以以颠倒的顺序应用该分离的处理。
在交联过程(图9)之前预期β-环糊精处理的基本原理是基于环糊精直接使生物假体组织脱脂的直接活性模式。这是与在实验中观察到的环糊精表达的相同活性提取能力，其中这些分子能够从动脉血管中的动脉粥样硬化斑块中提取胆固醇和其他脂质(FDA批准将环糊精作为罕见儿科疾病中的孤儿药物治疗，在这些罕见儿科疾病中，婴儿在2-3岁时显示具有动脉粥样硬化斑块的胆固醇的异常高的血浆浓度)。
在另一个实施例中，在用乙醇和环糊精的先前处理中描述的磷脂提取后，该过程可以包括基于环糊精的进一步解毒过程，旨在有效地除去残留醛分子(图10)。为了将生物假体储存在抑菌无醛储存溶液中，需要该化学处理变型的目的。如前所述，从储存溶液中除去醛是相当重要的，因为已经证明将生物假体储存在戊二醛中可能部分地推翻乙醇处理给出的积极抗钙化作用。这就是为什么在前面的实施例中，存储介质，如图7至9所述，其中基于戊二醛的溶液添加有一定量的短链醇的原因。
与环氧乙烷灭菌结合的组织脱水代表了生物假体组织处理中向前迈出的重要一步。这样做是为了更容易地存储生物假体，避免化学灭菌及其处理，特别是当它们必须塌缩并用于经导管手术时。
先前作为可能的变型而呈现的先前处理实施例可与组织脱水过程相结合。例如在图11中，在脱脂后，用β-环糊精执行解毒过程，完成该过程的目的是从组织中除去醛分子。当解毒完成时，可以开始组织脱水过程。该处理基于用水溶液中80％至90％的聚乙二醇(例如MW 100至800)获得的从生物假体组织中逐渐除去水。处理在20℃至50℃的温度下执行12小时至48小时。为了获得更有效的脱水，可以以10％至20％的浓度添加短链醇。
在干净的环境中将组织干燥数小时完成脱水过程。它允许在干燥包装中最终存储生物假体，该干燥包装通过环氧乙烷进行灭菌。
上述所有处理过程可以在半成品组件上执行，或者直接在最终组装的生物假体上执行。在这种情况下，该过程可以作为单独的假体处理而应用。
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Claims (19)

1.一种用于处理生物假体组织的方法，所述生物假体组织特别是用于心血管假体的生物组织；所述方法包括使用环糊精，所述环糊精本身能够从生物假体组织中除去磷脂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述环糊精是β-环糊精。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其用于减少生物假体组织的钙化。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其用于降低生物假体组织的残余毒性，以将生物假体存储在无醛溶液中。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其与用于实现组织脱水的聚乙二醇和用于灭菌的环氧乙烷结合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括漂洗步骤，其中，环糊精用于从组织中除去剩余的游离醛分子。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述环糊精选自以下组：γ-环糊精、2-羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、硫酸化β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括使用乙醇。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，同时使用乙醇和所述环糊精。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，相继地先使用乙醇，然后使用环糊精。
11.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，相继地先使用环糊精，然后使用乙醇。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括交联过程。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述交联过程在使用环糊精后发生。
14.根据权利要求13所述的方法，包括环糊精的第二次使用，其在所述交联过程之后发生。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述交联过程在使用环糊精之前发生。
16.一种用于处理生物假体组织、特别是心血管组织的制品；所述制品包括环糊精。
17.根据权利要求16所述的制品，其中，所述环糊精是β-环糊精。
18.根据权利要求16或17所述的制品，还包括乙醇。
19.一种用于处理生物假体组织的试剂盒，其包含两个单独的制品，即包含环糊精的第一制品和包含乙醇的第二制品。
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