CN110423253A

CN110423253A - 一种含单硅烷基的铂配合物及其应用

Info

Publication number: CN110423253A
Application number: CN201910655880.9A
Authority: CN
Inventors: 肖泽军; 尹迪
Original assignee: Changsha Selective Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Hunan keyin Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2019-07-19
Filing date: 2019-07-19
Publication date: 2019-11-08

Abstract

本发明提供了一种含单硅烷基的铂配合物及其应用。所述配合物的结构如式Ⅰ所述；其中，X和Y各自独立地选自卤素、羟基、氨基、水合离子、‑OC(O)R、酰胺基或磺酸基；所述R为氢、C_1～4烷基或三甲基硅烷基；或，X和Y互相连接成二羧基乳酸基或1，1’‑环丁烷二羧基乳酸基；其中，n取值可以为1、2、3或4。本发明所述铂配合物分子具有更强的亲脂性，更易迁移到肿瘤细胞上实现治疗作用；且铂配合物与DNA之间形成的氢键稳定性，通过与DNA或RNA形成复合物，从而干扰甚至阻止细胞合成、转录或复制，从而达到抑制或杀死癌细胞的效果；相比于其他铂配合物具有更好的疗效，提供克服顺铂抗药性，减轻或消除病人神经性中毒副作用途径；抗肿瘤作用优于其他同类药物。

Description

一种含单硅烷基的铂配合物及其应用

技术领域

本发明属于铂配合物技术领域；更具体地，涉及一种含单硅烷基的铂配合物及其应用。

背景技术

癌症作为人类医学领域亟需克服的难题，多年来严重威胁着人类生命健康。全球每年死于癌症患者多达700多万人。世界各国每年投入大量科研资金和人力用于抗癌药物的研发，而铂配合物就是其中成果之一。

长期以来，铂配合物被广泛应用于癌症治疗领域。早在20世纪60年代，顺铂结构就被人们发现具有抗肿瘤的特性，自此人们开始对顺铂结构进行广泛研究。目前人们已开发出数千种铂配合物衍生物用于制药，其中有将近20种铂配合物用作临床试验。如含有顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)和奥沙利铂(Oxliplatin) 的抗癌药物等已在美国乃至全球成功商业化。

在美国有超过600项铂配合物的相关专利，内容涉及到其作为制药产品、合成工艺及相关医疗用途等；而报道铂配合物用途的科学和医疗的期刊超过了 3000种。

然而，在上述报道中的铂配合物，其不足之处在于病人用药治疗后产生肾脏神经等副作用，并且使用之后产生抗药性。因此，有必要提供新的抗癌药物，不仅疗效好，同时副作用少或轻，用于替代已经产生了抗药性的抗癌药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种含单硅烷基的铂配合物。本发明所述铂配合物具有三甲基硅烷支链结构，是一种新型铂配合物，相比于其他铂配合物具有更好的疗效，提供克服顺铂抗药性，同时减轻或消除病人神经性中毒负作用途径。

本发明的另一目的在于提供所述含单硅烷基的铂配合物的药学上可接受的盐。

本发明的还一目的在于提供所述含单硅烷基的铂配合物或其药学上可接受的盐的应用。

本发明的上述目的，是通过以下方案予以实现的：

一种含单硅烷基的铂配合物，其结构如式Ⅰ所述：

其中，X和Y各自独立地选自卤素、羟基、氨基、水合离子、-OC(O)R、酰胺基或磺酸基；所述R为氢、C_1～4烷基或三甲基硅烷基；

或，X和Y互相连接成二羧基乳酸基或1，1’-环丁烷二羧基乳酸基；

其中，n取值可以为1、2、3或4。

本发明所述含单硅烷基的铂配合物具有三甲基硅烷支链结构，为一种三甲基硅烷铂配合物，通式还含有NH₃取代基，而其为给体配体，可以通过氢键与DNA 结合；所述铂配合物与DNA之间形成的氢键可以加强复合物的稳定性，这种稳定作用可以用来减少或消除肿瘤-铂-DNA复合物修复作用，从而提升疗效；而由于三甲基硅烷具有强亲脂性，此铂配合物也更容易传输到肿瘤细胞中并促进肿瘤细胞对铂配合物的吸收；所述新型配合物通过与DNA或RNA形成铂-RNA或铂 -DNA复合物，从而干扰甚至阻止细胞合成、转录或复制，从而达到抑制或杀死癌细胞的效果。

本发明公布了一种含三甲基硅烷基的铂配合物结构，可离去基团(X和Y) 可以通过在人体体内水解，在鸟嘌呤和腺嘌呤中，与DNA和RNA形成稳定的配位加合物。本发明还公布了铂配合物的制备方法，以及此铂配合物对于癌症的治疗方法。

优选地，X和Y各自独立地选自卤素、羟基、水合离子或水合离子；

或，X和Y互相连接成二羧基乳酸基或1，1’-环丁烷二羧基乳酸基。

优选地，X和Y各自独立地选自卤素、羟基或水合离子。

优选地，所述n的取值为1或2。

优选地，所述含单硅烷基的铂配合物的结构如以下任一结构所示：

本发明同时还保护含单硅烷基的铂配合物药学上可接受的盐，由式Ⅰ所示铂配合物与酸反应得到的酸式盐。

优选地，所述酸式盐为含单硅烷基的铂配合物的硫酸盐或磺酸盐。

所述含单硅烷基的铂配合物在制备成为抗癌药物中的应用也在本发明的保护范围之内。

所述含单硅烷基的铂配合物药学上可接受的盐在制备成为抗癌药物中的应用也在本发明的保护范围之内。

优选地，所述抗肿瘤药物为抗肺癌、肠癌、胃癌、脑癌、子宫癌、乳腺癌、睪凡癌或淋巴癌的药物。

本发明具有以下有益效果：

本发明所公布的铂配合物由于引入三甲基硅烷支链，使得分子具有更强的亲脂性，使得铂配合物更易迁移到肿瘤细胞上实现治疗作用；所述三甲基硅烷铂配合物中具有氨基给体配体，可以通过氢键与DNA结合；铂配合物与DNA之间形成的氢键可以加强复合物的稳定性，种稳定作用可以用来减少或消除肿瘤-铂 -DNA复合物修复作用，从而提升疗效；

所述新型配合物通过与DNA或RNA形成铂-RNA或铂-DNA复合物，从而干扰甚至阻止细胞合成、转录或复制，从而达到抑制或杀死癌细胞的效果；相比于其他铂配合物具有更好的疗效，提供克服顺铂抗药性，减轻或消除病人神经性中毒副作用途径；抗肿瘤作用优于其他同类药物。

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

实施例1

化合物2三氯·一氨合铂(II)酸钾、化合物3顺式氨基三甲基硅烷乙氨基氯碘络铂的制备

(1)原料(1)顺式二氨基二氯络铂(5.0g，0.017mol)，四乙基铵(3.57 g，1.2倍当量)溶于130mL二甲基乙酰胺中，并在惰性气体保护、105℃下加热12小时，然后将溶液减压蒸馏至50mL后，往其中加入300mL环己烷和乙酸乙酯(1:1)，并将此悬浮液在-12℃下保存12小时。将析出晶体过滤并真空干燥，得到粗产物橙色固体。加入50mL去离子水，25℃下搅拌30分钟，然后过滤。所得滤液放入Dowex 50W-X8氢离子交换树脂中搅拌1小时，然后过滤分离滤液和固体树脂，并将滤液浓缩至5mL。0℃下，往此浓缩滤液中加入2mL 饱和氯化钾溶液，并在此温度下搅拌2小时，得到产物化合物2三氯一氨合铂(II) 酸钾(3.0g)。

化合物2三氯一氨合铂(II)酸钾：¹⁹⁵Pt NMR(DMF-d₆):δ-1883ppm； K[PtCl₃(NH₃)]理论分子量:394.8,实际测得：394.9。

(2)0℃下，将600mg上述产物化合物2溶于4mL去离子水中，加入480 mg碘化钠以及0.12mL 2-三甲基硅乙胺，并保持0℃搅拌4小时。将沉淀物过滤，二乙醚洗涤后真空干燥，得到黄色固体产物化合物3顺式氨基三甲基硅烷乙氨基氯碘络铂(500mg)。

化合物3顺式氨基三甲基硅烷乙氨基氯碘络铂：¹⁹⁵Pt NMR(DMF-d₆):δ-2651 ppm；¹HNMR(Aceton-d₆):δ0.04ppm(s,9H,TMS),1.10(m,2H,CH₂),2.95(m,2H, CH₂),3.86(br,2H,NH₂),4.53(br,2H,NH₃).C₅H₁₈PtSiN₂IClNa⁺理论分子量：513.9, 实际测得：514.0.

实施例2

化合物4顺式氨基三甲基硅烷乙氨基二氯络铂的制备

(1)化合物3顺式氨基三甲基硅烷乙氨基氯碘络铂(400mg，0.81mmol)、硝酸银(272mg，1.6mmol)溶于4mL去离子水中，在22℃下避光搅拌6小时。少量活性炭加入其中并搅拌30分钟，然后将固体过滤。然后向滤液中加入1mL 浓盐酸，并继续搅拌2小时。将生成的黄色沉淀过滤，用二甲醚淋洗滤渣，并真空干燥，得到纯净的产物化合物4顺式氨基三甲基硅烷乙氨基二氯络铂(315mg)

化合物4顺式氨基三甲基硅烷乙氨基二氯络铂：¹⁹⁵Pt NMR(DMF-d₆):δ-2184 ppm；¹HNMR(Aceton-d₆):δ0.04ppm(s,9H,TMS),1.0(m,2H,CH₂),2.76(m,2H, CH₂),4.0(br,2H,NH₂),4.63(br,2H,NH₃).C₅H₁₈PtSiN₂Cl₂Na⁺理论分子量：422.0；实际测得：422.1.

实施例3

化合物5顺式氨基三甲基硅烷甲氨基氯碘络铂的制备

0℃下，将300mg原料化合物2三氯一氨合铂(II)酸钾溶于4mL去离子水中，并加入240mg碘化钠和0.12mL 2-三甲基硅乙胺，并保持此温度反应4小时。将沉淀过滤后，用二乙醚洗涤滤渣，并将滤渣真空干燥后得到固体产物化合物5 三甲基硅烷甲氨基氯碘络铂(290mg)。

化合物5三甲基硅烷甲氨基氯碘络铂：¹⁹⁵Pt NMR(DMF-d₆):δ-2631ppm；¹H NMR(DMF-d₆):δ0.11ppm(s,9H,TMS),2.36(m,2H,CH₂),4.2(br,2H,NH₂), 4.68(br,2H,NH₃).

实施例4

化合物6：顺式氨基三甲基硅烷甲氨基氯络铂的制备

化合物5顺式氨基三甲基硅烷甲氨基二氯碘络铂(150mg，0.314mmol)、硝酸银(85mg、0.50mmol)溶于2mL去离子水中，避光条件下，22℃搅拌2 小时。少量活性炭加入其中并搅拌30分钟，并将固体过滤。向滤液中加入1mL 浓盐酸，搅拌2小时。将生成的黄色沉淀过滤，并用二甲醚洗涤，真空干燥后得到纯净产物顺式氨基三甲基硅烷甲氨基二氯络铂化合物6(315mg)。

顺式氨基三甲基硅烷甲氨基二氯络铂化合物6：¹⁹⁵Pt NMR(DMF-d₆):¹H NMR(DMF-d₆):δ-2131ppm；δ0.11ppm(s,9H,TMS),2.32(m,2H,CH₂),4.2(br, 2H,NH₂),4.60(br,2H,NH₃).C₄H₁₆PtSiN₂Cl₂Na⁺理论分子量：408.0；实际测得： 407.9.

实施例5

化合物7顺式氨基三甲基硅烷甲氨基羟基氯络铂的制备

化合物5顺式氨基三甲基硅烷甲氨基氯碘络铂(119mg，0.249mmol)、硝酸银(42.3mg，0.249mmol)溶于250mL去离子水中，避光条件下，25℃搅拌 48小时。将生成的黄色沉淀过滤，用5％的氢氧化钠溶液将滤液调至pH＝9。用 DOWEX 66离子交换树脂(20g)加入到滤液中，并搅拌1小时。然后过滤方法除去树脂，加入DOWEX CCR-3的离子交换树脂(20g)，并搅拌1小时。然后过滤方法除去树脂，用250mL去离子水稀释滤液，得到含纯净产物化合物7 顺式氨基三甲基硅烷甲氨基羟基氯络铂的溶液。

实施例6

化合物8顺式氨基三甲基硅烷甲氨基二羟基络铂的制备

化合物5顺式氨基三甲基硅烷甲氨基氯碘络铂(119mg，0.249mol)、硝酸银(85mg，0.498mmol)溶于250mL去离子水中，避光条件下，25℃，搅拌 48小时。将生成的黄色沉淀过滤，用5％的氢氧化钠溶液将滤液调至pH＝9。用DOWEX 66离子交换树脂(20g)加入到滤液中，并搅拌1小时。然后过滤方法除去树脂，加入DOWEX CCR-3的离子交换树脂(20g)，并搅拌1小时。然后过滤方法除去树脂，用250mL去离子水稀释滤液，得到含纯净产物化合物8顺式氨基三甲基硅烷甲氨基二羟基络铂的溶液。

实施例7活性测试

以上述实施例1至6制备的化合物化合物3～化合物8为测试对象，在这些实验中,癌细胞(A2780WT和A2780C25)与这些化合物一起培养一至二小时生存细胞用硫代罗丹明B测试方法进行测试，并以顺铂和卡铂为阳性对照，测得结果如表1所示。

表1体外实验有效浓度(EC₅₀)数据：

通过上述实验比较发现，本发明提供的铂复合物对于奥沙利铂具有抗药性的 2种卵巢癌细胞，具有很好的抑制作用，本发明提供的化合物对于A2780WT的 EC₅₀值是顺铂的0.067～0.55倍，是奥沙利铂的0.148～1.22倍，其抑制作用明显优于顺铂和奥沙利铂，从上述数据可以确定，本发明提供的铂配合物的EC₅₀比顺铂和奥沙利铂低，表明其作为癌细胞毒剂更强、更有效。

本说明书所述化合物可采用任何适当的方法给药，以保证系统的有效性，包括但不限于静脉、肠外和口服给药。

Claims

1.一种含单硅烷基的铂配合物，其特征在于，其结构如式Ⅰ所述：

其中，n取值可以为1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述含单硅烷基的铂配合物，其特征在于，X和Y各自独立地选自卤素、羟基、水合离子或水合离子；

3.根据权利要求2所述含单硅烷基的铂配合物，其特征在于，X和Y各自独立地选自卤素、羟基或水合离子。

4.根据权利要求1所述含单硅烷基的铂配合物，其特征在于，所述n的取值为1或2。

5.一种含单硅烷基的铂配合物药学上可接受的盐，其特征在于，由权利要求1所述式Ⅰ铂配合物与酸反应得到的酸式盐。

6.根据权利要求5所述含单硅烷基的铂配合物药学上可接受的盐，其特征在于，所述酸式盐为含单硅烷基的铂配合物的硫酸盐或磺酸盐。

7.权利要求1～4任一项所述含单硅烷基的铂配合物在制备成为抗癌药物中的应用。

8.权利要求5或6所述含单硅烷基的铂配合物药学上可接受的盐在制备成为抗癌药物中的应用。

9.根据权利要求7或8所述应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗肺癌、肠癌、胃癌、脑癌、子宫癌、乳腺癌、睪凡癌或淋巴癌的药物。