CN110418784B - 用于制备3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或溴化物的方法 - Google Patents

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Abstract

Description

用于制备3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或溴化 物的方法
发明背景
1.发明领域
本发明涉及：用于制备3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的工艺；将3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物转化成3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的方法；以及通过从盐酸的水溶液中结晶的对3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的纯化，产生下文式I的药学上可接受的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(甲基硫堇鎓氯化物(methylthioniniumchloride)、亚甲蓝、MTC)。
Figure BDA0002200703920000011
2.相关技术
3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(还被称为甲基硫堇鎓氯化物、亚甲蓝、MTC、C.I.碱性蓝(C.I.Basic Blue)、9-甲基硫堇鎓氯化物、瑞士蓝(Swiss Blue)、C.I.52015、C.I.溶剂蓝8(C.I.Solvent Blue 8)、Urolene蓝)是用于毛发、皮革和纤维素纤维的熟知的吩噻嗪染料、氧化还原指示剂、用于单线态氧生成的光敏剂、用于固定且活的组织的抗氧化剂和防腐染色剂(antiseptic stain)、肾功能测试中的诊断剂。
MTC还被用作药物，例如用作一氧化氮合成酶和鸟苷酸环化酶的抑制剂。MTC已经被发现改善与多种临床状态相关的低血压；它改善肝硬化中的低氧和超动态循环(hyperdynamic circulation)以及严重肝肺综合征。MTC还在血压的瞬时且再现性改善以及脓毒性休克的心脏功能方面起作用。在过去，MTC已经被用于治疗疟疾(P.Guttmann和P.Ehrlich,1981)；作为用于高铁血红蛋白血症的疗法(cure)，并且最近MTC被研究用于癌症的光动力学治疗(photodynamic treatment)。MTC正处于用于治疗阿尔茨海默病的后期临床开发评估中(Wischik等人，US7,737,138B2)，并且最近已经被描述为在多种程序中呈可视化染料的形式的诊断标志物，所述程序包括癌症患者(例如乳腺癌患者)的前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy)、患有GERD或巴雷特食管的患者的病变(lesion)的内窥镜评估(endoscopic evaluation)、患有尿道或肾盂损伤的患者的泌尿学评估(urologicevaluation)以及患有肺结节的患者的胸腔镜程序。
与光组合的亚甲蓝已经被用于治疗耐药性斑块状银屑病(resistant plaquepsoriasis)、AIDS相关的卡波西氏肉瘤(AIDS-related Kaposi's sarcoma)、西尼罗病毒(West Nile virus)并且用于灭活金黄色葡萄球菌、HIV-1、鸭乙型肝炎病毒、腺病毒载体和丙型肝炎。已经已知吩噻嗪染料和光具有杀病毒性质超过70年。然而，在某些情况下，吩噻嗪染料和光的组合可以造成可以导致癌症的DNA损伤。
MTC已经以片剂的形式或以注射剂(injection)形式被使用。MTC作为药物的广泛使用需要能够提供具有高化学纯度的产物的合成的合成方法。
MTC的合成、纯化和生物活性在许多专利和出版物中被描述。
3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)最初由德国化学家H.Caro在1876年合成，并且由于其在1876年由BASF首次生产而已经是可商购的(德国专利第DE-1886号，Badishe Anilin-und Soda Fabrik,1877)。根据BASF的专利，MTC通过以下来合成：二甲基苯胺的亚硝基化，随后还原以形成N,N-二甲基-1,4-二氨基苯，并且随后使用硫化氢和氯化铁(III)进行氧化偶联。后来许多作者描述了用于合成MTC的类似方法。原理上，这些方法是相同的，并且仅所使用的试剂不同。A.Bernthsen(1885a,1885b和1889)、H.E.Fierz-David和L.Blangley(1949)公布了从二甲基苯胺制备MTC，如方案1中图示的。类似的方法在Colour Index(第4卷，第3版，1971年)中被描述。
根据方案1，起始材料二甲基苯胺在步骤i中通过在含水盐酸中与亚硝酸钠反应被亚硝基化。在步骤ii中，使用锌粉和另外的盐酸，亚硝基化合物被还原成二甲基氨基苯胺。二甲基氨基苯胺在氯化锌的存在下在硫酸中用硫代磺酸氧化(步骤iii)，以给出对氨基二甲基苯胺的硫代磺酸衍生物，在步骤iv中，对氨基二甲基苯胺的硫代磺酸被氧化成宾雪德拉氏绿(Bindschedler green)的硫代磺酸(化学名称N-[4-[[4-(二甲基氨基)-2-(磺基硫代)苯基]亚氨基]-2,5-环己二烯-1-亚基]-N-甲基-甲铵(N-[4-[[4-(dimethylamino)-2-(sulfothio)phenyl]imino]-2,5-cyclohexadien-1-ylidene]-N-methyl-Methanaminium))。在二氧化锰或硫酸铜的存在下进行环闭合，以产生MTC(步骤v)。
Figure BDA0002200703920000031
Wista实验室(WO2010/130977)尝试通过使用碱金属过硫酸盐和过硫酸铵与重铬酸钠作为氧化剂从合成路径中消除重金属。使用与方案1相同的具有某些改进的步骤，它们描述了在3锅法(3-pot method)(三个反应器)中的制备，其中合成制备的主要部分在锅1(第一反应器)中进行，随后是锅2环化(第二反应器)和锅3(第三反应器)，所述锅3是MTC的重结晶。此外，它们描述了2锅法，其中重结晶在第二反应器中进行。
例如，通过P.N.Marshall和S.M.Lewis Stain Technol.1975a,1975b；50(6),375-81和143-147描述MTC的纯化，MTC的纯化通过溶剂提取，随后是结晶，W.
Figure BDA0002200703920000041
等人(Theazure dyes:their purification and physicochemical properties.I.Purificationof Azure B,Stain Technologies(1974)49(6),359-366)以及通过H.E.Fierz-David(Fundamental Processes of Dye Chemistry(1949),Interscience deel,Oxazine andThiazine Dyes)通过氯化锌双盐(zinc chloride double salt)的形成进行。在方案1中描绘的根据上文引用的方法制备的MTC包含大量的金属杂质，例如Cu、Fe、Cr、Mn、Al、Zn，这超过了由欧洲卫生机构(European Health Agency)设定的安全限度。
C.M.Wischik等人公布了不同的方法，其中可商购的MTC以其中纯度小于95％的工业级被使用(WO2008/007074)。这首先被硼氢化钠(或可选择地被肼、甲基肼)还原成白色(无色)还原形式(无色形式(leucoform))，并且随后用乙酸酐酰化。乙酰基衍生物的结晶提供没有金属的纯化产物。乙酰基衍生物被水解回到MTC的白色还原形式，并且在最终步骤中被氧化成MTC(蓝色的)，与用作起始材料的工业级MTC相比，该MTC具有高得多的纯度。对于氧化反应，使用氯化铁(III)、亚硝酸异戊酯、叔丁基戊基亚硝酸酯和amberlite(见方案2)。在相同国际专利申请中还描述了通过一系列反应的1-乙酰基-3,7-二甲基氨基吩噻嗪中间体的制备，所述反应包括用亚硝酸钠使吩噻嗪硝化，使用乙酸酐进行N乙酰化以提供3,7-二硝基-10-乙酰基吩噻嗪，3,7-二硝基-10-乙酰基吩噻嗪在氢气气氛中使用活性碳载钯(palladium on active carbon)作为催化剂被还原，并且最后与多聚甲醛(p-formaldehyde)和氰基硼氢化钠反应。
Figure BDA0002200703920000051
M.Feraud等人发现了新的合成路径，并且开发了其化学工艺，这导致药物级亚甲蓝的制造(WO2008/006979)。在此专利中，描述了通过包括粗制的MCT的苯甲酰化的一系列步骤来纯化粗制的MCT，这导致对应的苯甲酰基还原形式的形成，随后是结晶，用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)氧化，以及通过离子交换色谱法和从含水介质中使产物结晶循序地进行的最终纯化(见方案3)。
Figure BDA0002200703920000061
E.Malvin在WO2015/021500中描述了使用抗坏血酸纯化工业级MTC，以产生无色亚甲蓝(leucomethylene blue)，并且随后用对苯醌氧化(见方案4)。
Figure BDA0002200703920000071
MTC还可以使用硝化反应从吩噻嗪来制备。此工艺的轻微修改在第一步骤中使用溴用于吩噻嗪在3位和7位处的溴化，连同同时制备3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物，随后与二甲胺反应以获得MTC的溴化物形式(见方案5)。在文献中，MTC的此制备方法被称为Kehrmann’s合成(Kehrmann F.Ber.,1916,49,53；Kehrmann F.:Diserens L.Ber.,1915,48,318)，并且目前用于MTC的制造。
Figure BDA0002200703920000081
Kehrmann’s合成方法的轻微修改被N.Leventis等人Tetrahedron第53卷N°29,第10083-10092页(1997)用于从吩噻嗪开始制备MTC类似物。Leventis等人描述了2步工艺，开始于通过在乙酸中与溴反应将吩噻嗪转化成3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物，随后是在作为溶剂的乙醇或氯仿中使3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物与二取代的胺反应的芳香族亲核取代，形成MTC类似物的溴化物盐。当制备亚甲蓝的二乙烯基类似物时，以上工艺具有低收率(27％-63％)，但以上工艺在亚甲蓝(溴化物盐)的制备中具有良好的收率(70％-85％)。然而，此工艺具有某些缺点：该工艺在步骤1中需要大量的溴(20摩尔过量的溴)以实现将吩噻嗪完全转化成3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物，这是由于较低量的使用提供3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物(氧化形式)和3,7-二溴吩噻嗪(还原形式，副产物)的混合物；3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物必须被分离并且纯化，这是由于此物质不是非常稳定的，尤其是在溶液中；此外，在第二步骤中，所选择的溶剂(乙醇)与二取代的胺针对亲核取代进行竞争，形成副产物。
所引用的合成方法的常见缺点是产物的低收率，这是由于反应的低区域选择性，在下一反应步骤之前分离3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物的需求；长的反应时间；用于反应和中间体分离的大量溶剂的使用；以及使用大摩尔过量的溴的必要性。
此外，MTC作为药物的广泛用途需要仅包含痕量金属的非常纯的物质。
发明概述
本发明的一个目的是提供用于产生适合于用作药物的、在由美国卫生机构和欧洲卫生机构设定的品质标准内的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的改进的工艺。在一个实施方案中，本发明是产生具有满足美国卫生机构和欧洲卫生机构的品质属性的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的工艺，所述工艺可以以迅速且经济上有利的方式进行。特别地，本发明的工艺允许进行该工艺的2个化学步骤，也就是作为一锅反应的将吩噻嗪转化成对应的3,7-二卤代吩噻嗪-5-鎓卤化物以及随后将此3,7-二卤代吩噻嗪-5-鎓卤化物转变成3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物，该一锅反应在相同反应容器中并且使用对于两个反应步骤共用的一种溶剂体系进行。
有利地，本发明的特定工艺在使吩噻嗪与合适的卤素反应之后，在进行随后的工艺步骤之前，不使用任何反应中间体的分离和/或纯化。本发明的工艺允许消除中间体的分离和纯化所需的时间，允许减少生产废物，消除不稳定中间体可能在分离步骤/纯化步骤期间降解的风险，以及消除无毒溶剂的使用。因此，本发明的工艺构成相对于现有技术的极大改进。
发明详述
本发明的一个目的是提供用于产生适合于药物用途的、在由美国卫生机构和欧洲卫生机构设定的标准内的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的改进的方法。
本发明提供用于产生3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的工艺(方案6和方案7)，所述工艺包括以下步骤：
(a)任选地在合适的金属催化剂的存在下，使氯或溴与吩噻嗪反应，以分别产生3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物；
(b)将二甲胺添加至步骤(a)的反应混合物，以分别产生3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物；
(c)任选地，优选地通过将步骤(b)中获得的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物在合适的溶剂或溶剂混合物中成浆来纯化这些化合物；
(d)任选地，将步骤(b)或步骤(c)的溴化物材料洗脱到离子交换柱中，以使溴化物与氯化物交换；
(e)任选地，将步骤(b)或步骤(c)的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物溶解在盐酸的水溶液中并且将产物纯化；以及
(f)任选地，使步骤(b)、步骤(c)或步骤(d)的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-二溴-吩噻嗪-5-鎓溴化物结晶。
其中所述第一(a)步骤和第二(b)步骤在没有分离和/或纯化步骤(a)中形成的中间体(3,7-二氯-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-二溴-吩噻嗪-5-鎓溴化物)的情况下进行。
根据本发明，工艺的步骤(a)和步骤(b)是一锅反应，所述一锅反应在相同反应容器中并且使用对于两个反应步骤共用的一种溶剂体系进行。从溴化物形式转化成氯化物形式的步骤(d)是任选的，并且当步骤(c)中获得的材料是3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物时被进行。
为了获得3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)，当在步骤(c)中获得的材料是3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物时，将步骤(c)的材料洗脱到离子交换柱中以使溴化物与氯化物交换的步骤(d)是必需的。
Figure BDA0002200703920000111
有利地，本发明的工艺在两个反应步骤(a)和(b)中产生MTC，允许消除分离和纯化中间体所需的时间，并且允许反应器的时空收率(space-time yield)的增加，所述两个反应步骤在相同反应容器中进行，而没有在这些步骤之间分离和纯化中间体的必要性。此外，由于反应步骤(a)和(b)两者均利用相同的溶剂体系，所以本发明的工艺在步骤(a)之后不需要溶剂改变的工艺来用不同的溶剂改变溶剂以进行步骤(b)。此外，相比于现有技术中报告的工艺，本发明的工艺允许在反应步骤(a)中相对于吩噻嗪的摩尔过量的氯或溴的减少。在步骤(a)中，溴或氯的摩尔当量的减小以及用于步骤(a)和步骤(b)的独特的溶剂体系允许溶剂废物的显著减少，这代表在工业规模上运行的巨大的成本降低。本发明的工艺的另外的优点是，消除在步骤(a)之后对分离和纯化3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物或3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物的需求允许降低已知是相当不稳定、尤其在溶液中是不稳定的那些物质可能在分离步骤和/或纯化步骤期间降解的风险。本发明的工艺的另外的优点是，所述工艺允许使用具有低毒性的溶剂，例如乙酸乙酯。当化学工艺的产物是活性药物成分时，本发明的此最后方面是特别有利的，对于所述活性药物成分，使用具有低毒性的溶剂被主要卫生机构如EMEA和FDA的指南强烈地推荐(参考ICH指南Q3(R5))。该工艺使用提供具有非常低含量的副产物和金属的MTC的最终产物的便宜的纯化程序，因此该产物适合于药物用途。
在一个实施方案中，本发明是从方案6的步骤(a)中获得的“未分离的”中间体，也就是3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物。此化合物已经被本发明人分离和表征以用于仅分析的目的。
本发明的一个实施方案是3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物。
本发明的一个实施方案是用于用作中间体的3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物。
在一个实施方案中，本发明是用于产生3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
a)使氯或溴与吩噻嗪反应，以分别产生3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物；
b)将二甲胺添加至步骤a)的反应混合物，以分别产生3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物；
其中步骤a)和步骤b)在没有分离和/或纯化步骤a)中形成的中间体的情况下进行。在一个实施方案中，在本发明的工艺的步骤(a)中，吩噻嗪被溶解在与氯或溴接触的溶剂体系中，以产生3,7-二氯吩噻嗪氯化物中间体或3,7-二溴吩噻嗪溴化物中间体。高于1:1的氯或溴：吩噻嗪的所有摩尔比适合于本发明的工艺的步骤(a)，条件是3,7-二氯吩噻嗪氯化物或3,7-二溴吩噻嗪溴化物作为中间体被获得。步骤(a)中的氯或溴与吩噻嗪的合适的摩尔比典型地在从约1:1至约4:1的溴或氯：吩噻嗪的范围内、优选地在从约2.2:1至约2.8:1的溴或氯：吩噻嗪的范围内。在某些实施方案中，步骤(a)中的氯或溴与吩噻嗪的摩尔比是约2:1的溴或氯：吩噻嗪。在某些实施方案中，步骤(a)中的氯或溴与吩噻嗪的摩尔比是约2.5:1的溴或氯：吩噻嗪。在某些实施方案中，步骤(a)中的氯或溴与吩噻嗪的摩尔比是约3:1的溴或氯：吩噻嗪。在优选的实施方案中，步骤(a)中的氯或溴与吩噻嗪的摩尔比是约2.5:1的溴或氯：吩噻嗪。在另外优选的实施方案中，步骤(a)中的氯或溴与吩噻嗪的摩尔比是约3:1的溴或氯：吩噻嗪。
在某些实施方案中，本发明的工艺的步骤(a)可以在惰性溶剂的存在下进行。
术语“惰性”意指溶剂针对试剂和产物是非反应性的，并且不干扰本发明的工艺。任何惰性溶剂是合适的，只要它提供预期的溶解，并且只要3,7-二氯吩噻嗪氯化物或3,7-二溴吩噻嗪溴化物作为中间体被获得。
用于步骤(a)的合适的惰性溶剂包括极性质子有机溶剂和极性非质子有机溶剂，例如二氯甲烷、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿或其混合物。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一个实施方案中，溶剂是乙酸甲酯。在一个实施方案中，溶剂是乙酸丁酯。在优选的实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在某些实施方案中，溴或氯以在所述惰性溶剂中的溶液的形式被添加至步骤(a)的反应混合物。在其他实施方案中，溴或氯作为纯物质，即分别以液体形式或气态形式，被直接添加至步骤(a)的反应混合物。一般来说，溶剂和吩噻嗪之间的体积/质量比在约1和约40之间，并且优选地在约2.5和约25之间。在一个实施方案中，步骤(a)中的吩噻嗪与溴或氯的反应在不存在催化剂下进行。在一个实施方案中，步骤(a)中的吩噻嗪与溴或氯的反应在金属催化剂的存在下发生。金属催化剂可以以其无水形式或以其所有的水合状态被使用。反应的步骤(a)中所采用的金属催化剂可以是产生期望的中间体的任何催化剂。在某些实施方案中，所述金属催化剂选自周期表的第VIII族金属，例如铁、钴、镍。在其他实施方案中，所述金属催化剂在周期表的第IB族金属中选择，例如铜和/或银。在其他实施方案中，所述金属催化剂在周期表的第IIIB族金属中选择，例如通过实例的方式，铝。在某些实施方案中，金属催化剂以元素形式被添加至步骤(a)中的反应混合物。在其他实施方案中，金属催化剂以盐的形式被添加至步骤(a)中的反应混合物。根据后面的实施方案，以上金属的合适的盐可以选自包括但不限于以下的组：氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、碳酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐。在其他实施方案中，金属催化剂呈氧化物的形式。在一个实施方案中，步骤(a)的金属催化剂是铁。在优选的实施方案中，步骤(a)的金属催化剂是铁盐。根据后面的实施方案，所述铁盐可以是铁(II)盐或铁(III)盐、优选地铁(III)盐。铁(III)盐可以以其无水形式或以其所有的水合形式状态被使用。在更优选的实施方案中，氯化铁(III)以其六水合物形式被使用。在某些实施方案中，所述铁(II)盐可以选自包括但不限于以下的组：氯化铁(II)、溴化铁(II)、碘化铁(II)、氟化铁(II)、碳酸铁(II)、硝酸铁(II)、硫酸铁(II)、磷酸铁(II)、乙酸铁(II)、马来酸铁(II)。在某些实施方案中，所述铁(III)盐可以选自包括但不限于以下的组：氯化铁(III)、溴化铁(III)、碘化铁(III)、氟化铁(III)、碳酸铁(III)、硝酸铁(III)、硫酸铁(III)、磷酸铁(III)、乙酸铁(III)、马来酸铁(III)。在优选的实施方案中，所述铁(II)盐是硫酸铁(II)。在优选的实施方案中，所述铁(III)盐是氯化铁(III)。
尽管存在本领域的知识，但事实上本发明人已经令人惊讶地发现，上文描述的金属催化剂还可以使用铁(II)盐、优选地硫酸铁(II)被有用地获得。
根据本发明，可以使用上文铁盐的任何水合物形式。
任何可操作的工艺条件可以用于本发明的工艺，条件是形成期望的中间体产物。根据本发明的工艺，用于步骤(a)的工艺温度范围从约-35℃至约45℃、优选地从约-30℃至约35℃、更优选地从约-20℃至约15℃、更加优选地从约-20℃至约-10℃。在一个优选的实施方案中，用于步骤(a)的温度是约-15℃。在一个实施方案中，步骤(a)的温度被保持在约-25℃至约0℃之间的范围内。在另一个实施方案中，步骤(a)的温度被保持在约-20℃至约-5℃之间的范围内。在优选的实施方案中，步骤(a)的温度被保持在约-20℃至约-10℃之间的范围内。在一个优选的实施方案中，步骤(a)的温度被保持在约-15℃。在一个实施方案中，步骤(a)在小于约45℃、35℃、25℃、15℃、10℃、5℃、0℃、-5℃、-10℃、-15℃、-20℃或-25℃的温度进行。在一个实施方案中，步骤(a)在小于约25℃的温度进行。在一个实施方案中，步骤(a)在小于约0℃的温度进行。在一个实施方案中，步骤(a)在小于约-10℃的温度进行。在一个优选的实施方案中，步骤(a)在约-20℃和约-10℃之间的温度进行。在一个更优选的实施方案中，步骤(a)在约-15℃的温度进行。
步骤(a)的反应时间取决于反应温度、反应物的混合速率以及反应区中的反应物的浓度。在一个实施方案中，任选地在间歇式反应器中，步骤(a)的反应时间等于或小于约6小时。在一个实施方案中，步骤(a)的反应时间是约5小时。在一个实施方案中，步骤(a)的反应时间是约4小时。在一个实施方案中，步骤(a)的反应时间是约3小时。在一个实施方案中，步骤(a)的反应时间是约2小时。在某些实施方案中，步骤(a)的反应时间是约3小时、优选地约2小时、更优选地约1小时。在优选的实施方案中，步骤(a)的反应时间是约1小时。反应时间可以基于反应容器和工艺规模(例如，从中试规模至工业规模)来适当地调整。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的工艺的步骤(b)可以通过将二甲胺添加到富含步骤(a)中形成的3,7-二氯吩噻嗪氯化物或3,7-二溴吩噻嗪溴化物的反应混合物中来进行，而没有任何中间纯化或分离步骤。在一个实施方案中，所述二甲胺作为纯的二甲胺被添加至步骤(b)的反应混合物。根据这样的实施方案，所述纯的二甲胺可以呈气态形式或液体形式。根据另一个实施方案，所述二甲胺以在合适的溶剂中的溶液的形式被添加至步骤(b)的反应混合物。根据这样的实施方案，所述合适的溶剂应当是惰性的，并且可以选自包括但不限于以下的组：甲醇、水、乙酸丁酯和乙酸乙酯及其混合物。根据优选的实施方案，所述二甲胺以在乙酸乙酯中的溶液的形式被添加至步骤(b)的反应混合物。根据优选的实施方案，所述二甲胺以在甲醇中的溶液的形式被添加至步骤(b)的反应混合物。步骤(a)中使用的氯或溴与步骤(b)中使用的二甲胺的合适的摩尔比在约1:1至约1:5的溴或氯：二甲胺的范围内、优选地在约1:1.5至约1:4.5的溴或氯：二甲胺的范围内、更优选地在约1:2.0至约1:4.0的溴或氯：二甲胺的范围内。在一个实施方案中，步骤(a)中使用的氯或溴与步骤(b)中使用的二甲胺的摩尔比是约1:2。在另一个实施方案中，步骤(a)中使用的氯或溴与步骤(b)中使用的二甲胺的摩尔比是约1:2.6。在另一个实施方案中，步骤(a)中使用的氯或溴与步骤(b)中使用的二甲胺的摩尔比是约1:3.0。在另一个实施方案中，步骤(a)中使用的氯或溴与步骤(b)中使用的二甲胺的摩尔比是约1:3.4。在另一个实施方案中，步骤(a)中使用的氯或溴与步骤(b)中使用的二甲胺的摩尔比是约1:4.0。在优选的实施方案中，步骤(a)中使用的氯或溴与步骤(b)中使用的二甲胺的摩尔比是约1:3.0。在优选的实施方案中，步骤(a)中使用的氯或溴与步骤(b)中使用的二甲胺的摩尔比是约1:3.1。
根据本发明的工艺，步骤(b)的反应可以在从约-35℃至约45℃的温度、优选地在从约-30℃至约35℃的温度、更优选地在从约-25℃至约20℃的温度、更加优选地在从约-20℃至约10℃的温度进行。在一个优选的实施方案中，步骤(b)在约-15℃的温度进行。
在一个实施方案中，步骤(b)的温度被保持在约-25℃至约25℃之间的范围内。在另一个实施方案中，步骤(b)的温度被保持在约-20℃至约20℃之间的范围内。在另一个实施方案中，步骤(b)的温度被保持在约-20℃至约15℃之间的范围内。在优选的实施方案中，步骤(b)的温度被保持在约-20℃至约10℃之间的范围内。在一个优选的实施方案中，步骤(b)的温度被保持在约-15℃。
在一个实施方案中，步骤(b)在小于约45℃、40℃、35℃、30℃、25℃、20℃、15℃或10℃的温度进行。在一个实施方案中，步骤(b)在小于约25℃的温度进行。在一个实施方案中，步骤(b)在小于约20℃的温度进行。在一个实施方案中，步骤(b)在小于约10℃的温度进行。在一个优选的实施方案中，步骤(b)在约-15℃和约10℃之间的温度进行。
在一个实施方案中，步骤(a)在小于约0℃、优选地小于约-10℃、更优选地在约-20℃和约-10℃之间的温度进行，并且步骤(b)在小于约20℃、优选地小于约10℃、更优选地在约-20℃和约10℃之间的温度进行。在一个优选的实施方案中，步骤(a)在约-15℃的温度进行，并且步骤(b)在约-15℃的温度进行。
步骤(b)的反应时间取决于反应温度、反应物的混合速率以及反应区中的反应物的浓度。在一个实施方案中，任选地在间歇式反应器中，步骤(b)的反应时间等于或小于约6小时。在一个实施方案中，步骤(b)的反应时间是约5小时。在一个实施方案中，步骤(b)的反应时间是约4小时。在一个实施方案中，步骤(b)的反应时间是约3小时。在一个实施方案中，步骤(b)的反应时间是约2小时。在某些实施方案中，步骤(b)的反应时间是约3小时、优选地约2小时、更优选地约1小时。在优选的实施方案中，步骤(b)的反应时间是约2小时。
反应时间可以基于反应容器和工艺规模(例如，从中试规模至工业规模)来适当地调整。
在本发明的一个实施方案中，步骤(a)和步骤(b)在相同的反应容器中和相同的溶剂体系中进行。由于该工艺的步骤(a)中的反应的区域选择性高，因此不需要分离和纯化步骤(a)中形成的主要中间体。不希望受理论所束缚，据信步骤(a)的高区域选择性是由于至少部分地通过所选择的温度范围或通过温度范围和所选择的溶剂的组合。来自步骤(a)的反应混合物被直接用于与二甲胺反应。
在本发明的工艺中，步骤(b)的最终反应产物，3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物，是在用于步骤(a)的反应和步骤(b)的反应两者的惰性溶剂中仅略微可溶的固体。所述反应产物可以通过使用本领域熟知的常见的固体-液体分离技术例如通过实例的方式过滤或沉降或离心从反应混合物中被分离。
在一个实施方案中，在通过使用常见的固体-液体分离技术从反应混合物中分离步骤(a)和步骤(b)之后获得的原始产物之后，固体原始产物用所使用的惰性溶剂体系并且随后用盐酸的稀稀水溶液来洗涤。盐酸的浓度在从约0.05M至约2.0M的范围内、优选地从约0.1M至约1.0M的范围内、更优选地从约0.1M至约0.4M的范围内。在洗涤之后，在工艺中生成的二甲胺氢溴酸盐或二甲胺盐酸盐从期望的产物中被除去。
根据本发明，从步骤(a)和步骤(b)获得的产物的进一步纯化可以被进行，以获得非常低浓度的副产物和金属(在美国药典专题著作和欧洲药典专题著作的规格内)。这样的纯化(步骤(c))可以包括在不同温度在搅拌下并且用合适的溶剂将3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物成浆的不同步骤。在一个实施方案中，所述纯化包括以下步骤：
1)在从约2℃至约35℃、优选地从约5℃至约30℃、更优选地从约20℃至约25℃的范围内的温度，用溶剂或溶剂混合物将来自步骤(a)和步骤(b)的所述产物成浆；
在从约25℃至约75℃、优选地从约30℃至约65℃、更优选地从约40℃至约60℃的范围内的温度，用溶剂或溶剂混合物将来自步骤(a)和步骤(b)的所述产物成浆；以及任选地
2)在从约-5℃至约20℃、优选地从约0℃至约15℃、更优选地从约5℃至约10℃的范围内的温度，用溶剂或溶剂混合物将来自步骤(a)和步骤(b)的所述产物再次成浆。
上文步骤中的任何一个可以重复若干次，以便获得具有非常低浓度的副产物和金属(在美国药典专题著作和欧洲药典专题著作中)的期望品质的产物。在每个步骤之后，固体材料可以通过本领域熟知的普通固体-液体分离技术例如通过实例的方式过滤、或沉降或离心，从洗涤溶剂中被分离。有利地，在从液相中分离固体的任何步骤之前，待被滤去的混合物必须处于等于或小于约30℃的温度，以便使固体的收率最大化。分离步骤在等于或小于约30℃、优选地在从约-5℃至约25℃的范围内、更优选地在从约0℃至约15℃的范围内、更加优选地在从约5℃至约10℃的范围内的温度进行。
用于纯化的合适的溶剂或溶剂混合物包括极性非质子溶剂和/或极性质子溶剂。所述极性质子溶剂和极性非质子溶剂包括但不限于：二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、2-丙醇、盐酸、水或其混合物。优选地，使用具有在从1/4至5/1的范围内的相对v/v比率的纯的醇或含水醇混合物作为溶剂。在某些实施方案中，用于洗涤的溶剂是醇、优选地甲醇、乙醇或2-丙醇。在某些实施方案中，所述醇是纯的。在其他实施方案中，所述醇包含一定百分比的水，优选地在从约5％至约80％的范围内、更优选地在从约10％至约40％的范围内、更加优选地在从约10％至约30％的范围内的水。在某些实施方案中，溶剂是盐酸在水中的溶液。根据这样的实施方案，盐酸在水中的浓度优选地在从约0.05M至约2.0M的范围内、更优选地在从约0.1M至约0.4M的范围内。在某些实施方案中，使用前述溶剂的混合物进行纯化。
纯化阶段可以重复若干次，并且可以使用单一的溶剂或溶剂混合物体系。
在一个实施方案中，从步骤(b)、步骤(c)或步骤(d)获得的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-二溴-吩噻嗪-5-鎓溴化物的纯化可以通过结晶来进行。
用于结晶的合适的溶剂或溶剂混合物包括甲醇、乙醇、2-丙醇、盐酸、水或其混合物。
结晶可以重复若干次，并且可以使用单一的溶剂或溶剂混合物体系。
在一个实施方案中，当步骤(a)、步骤(b)和任选地步骤(c)之后获得的产物是3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物时，为了获得3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)，所述产物必须被洗脱到离子交换柱中，以使溴离子与氯离子交换。根据这样的实施方案，在任选的纯化步骤(c)之后，将从步骤(a)至步骤(b)获得的产物溶解在合适的溶剂中，并且通过包含呈活化氯化物形式的大孔阴离子交换树脂的柱洗脱，以对产物进行阴离子交换(步骤(d))。
溶解产物的合适的溶剂可以是甲醇、乙醇、2-丙醇、水或其混合物。在某些实施方案中，使用乙醇和水的混合物，该混合物具有在从约1％至约40％、更优选地从约5％至约35％、更优选地从约8％至约25％、更加优选地从约9％至约20％的范围内的水的v/v百分比。在某些实施方案中，使用甲醇和水的混合物，该混合物具有在从约1％至约40％、更优选地从约5％至约35％、更优选地从约8％至约25％、更加优选地从约9％至约20％的范围内的水的v/v百分比。在某些实施方案中，使用2-丙醇和水的混合物，该混合物具有在从约1％至约40％、更优选地从约5％至约35％、更优选地从约8％至约25％、更加优选地从约9％至约20％的范围内的水的v/v百分比。然后，此溶液在填充有呈活化氯化物形式的阴离子交换树脂的柱上被洗脱。
在一个实施方案中，大孔阴离子交换树脂是用包含季铵基团的二乙烯基苯交联的大孔聚苯乙烯。
在一个实施方案中，大孔阴离子交换树脂是呈氯化物形式的Purolite
Figure BDA0002200703920000201
在一个实施方案中，3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的最终结晶步骤可以在盐酸的水溶液中进行，盐酸的水溶液优选地在从约0.05M至约2.0M、更优选地从约0.1M至约0.4M的浓度范围内(步骤(e)和步骤(f))。
在一个实施方案中，获得的产物(3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物和3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)的纯度落在3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)的美国药典专题著作和欧洲药典专题著作中陈述的标准的当前的草案版本和随后的更新版本内。
在一个实施方案中，本发明的产物具有非常低的金属含量，例如小于约1ppm砷、小于约2ppm铜和/或小于约2ppm锌。
在一个实施方案中，因此，本发明还提供具有高于约97％的纯度和小于约1ppm的砷的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物。
在另一个实施方案中，本发明还提供具有高于约97％的纯度和小于约2ppm铜和小于约2ppm锌的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物。
在另一个实施方案中，本发明还提供具有高于约97％的纯度、小于约1ppm砷、小于约2ppm铜和小于约2ppm锌的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物。
在一个另外的实施方案中，本发明还提供从用于产生如上文公开的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物的工艺获得或可获得的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物。
在一个另外的实施方案中，本发明提供从方案6的步骤(a)获得的化合物，也就是3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物本身。
在一个另外的实施方案中，本发明提供从方案6的步骤(a)获得的化合物，也就是作为用于产生3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的工艺的中间体的3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物。
在一个另外的实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含在纯度/金属方面具有如上文公开的特性和/或从用于产生如上文公开的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物的工艺获得或可获得的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物。
在一个另外的实施方案中，本发明提供了如上文公开的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物(MTC)或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物或用于在诊断领域、优选地在胃肠道的炎症病理和/或病变、溃疡性病理和/或病变、肿瘤前病理和/或病变、肿瘤病理和/或病变、发育异常病理和/或病变的胃肠道内窥镜评估中使用的如上文公开的药物组合物。根据这样的实施方案，本发明能够确保增强肠粘膜病变的检测，如例如癌性形式、癌前形式、间期癌(interval cancer)、腺瘤、上皮癌(carcinomas)、锯齿状病变(serrated lesion)、上皮内瘤变、发育异常、息肉、假息肉(pseudo-polyp)、息肉前或不同的炎症病理、无蒂病变、平坦状病变或蒂状病变(lesions sessile,flat or pedunculatedshaped)的检测。
实施例
实施例1.粗制的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物
向冷却的反应容器(在10℃下)中添加吩噻嗪(10.86kg)、乙酸乙酯(216升)和催化剂氯化铁(III)(30g)。将反应混合物冷却(在10℃下)，并且然后添加在乙酸乙酯(21.0升)中的溴(21.84kg，7.0升)。将反应温度保持在-10℃至-15℃的范围内。在添加所有溴之后，将反应混合物在-10℃至-15℃的温度搅拌持续另外一小时。
然后，添加在乙酸乙酯(77升)中的二甲胺(19.0kg)，并且将反应温度保持在从-15℃至+10℃的范围内。在添加所有的二甲胺之后，将反应混合物在-15℃至+10℃的温度搅拌持续另外的两小时。
将原始产物过滤掉，用冷却的乙酸乙酯并且用0.1M盐酸洗涤。然后使用下文描述的方法纯化分离的产物。
实施例1之二.粗制的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物
向冷却的反应容器(在10℃下)中添加吩噻嗪(10.86kg)、乙酸乙酯(216升)和催化剂氯化铁(III)(30g)。将反应混合物冷却(在10℃下)，并且然后添加在乙酸乙酯(21.0升)中的溴(21.84kg，7.0升)。将反应温度保持在-10℃至-15℃的范围内。在添加所有溴之后，将反应混合物在-10℃至-15℃的温度搅拌持续另外一小时。
然后，添加在甲醇(77升)中的二甲胺(19.0kg)，并且将反应温度保持在从-15℃至+10℃的范围内。在添加所有的二甲胺之后，将反应混合物在-15℃至+10℃的温度搅拌持续另外的两小时。
将原始产物过滤掉，用冷却的乙酸乙酯并且用0.1M盐酸洗涤。然后使用下文描述的方法纯化分离的产物。
实施例2.粗制的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物
向冷却的反应容器(在10℃下)添加吩噻嗪(10.86g)、乙酸乙酯(250ml)和催化剂氯化铁(III)(30mg)。将反应混合物冷却(在10℃下)并且添加气态氯(9.66g，冷凝-30℃)。将反应温度保持在-10℃至-15℃的范围内。在添加所有氯之后，将反应混合物在-10℃至-15℃范围内的温度搅拌持续另外一小时。
然后，添加在乙酸乙酯(77ml)中的二甲胺(19.0g)，并且将反应温度保持在-15℃至+10℃的范围内。在添加所有的二甲胺之后，将反应混合物在-15℃至+10℃范围内的温度搅拌持续另外的两小时。
将原始产物过滤掉，用冷却的乙酸乙酯并且用0.1M盐酸洗涤。然后使用下文描述的方法用等分试样体积的溶剂纯化分离的产物。
实施例3.来自粗制的3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物的纯化的3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物
将来自实施例1的分离产物(3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物)在室温在搅拌下在2-丙醇(60升)中洗涤持续一小时，并且过滤掉。添加2-丙醇，并且在约50℃的温度在搅拌下重复洗涤，将混合物冷却至室温并且过滤掉。
最后，添加2-丙醇(12升)和0.5M盐酸(48升)的混合物，并且在约50℃的温度重复浆料程序。将混合物冷却至室温并且过滤掉。
将产物在60℃溶解在2-丙醇(100升)和水(20升)的混合物中，并且通过阴离子交换树脂柱(45升的Purolite A500，氯化物形式)洗脱；然后将洗脱物通过蒸发浓缩。将干燥产物在60℃溶解在0.4M盐酸(100升)中，并且然后在10℃冷却，将溶液在此温度搅拌持续两小时，并且将产物过滤掉并且干燥。收率9.6kg。
此产物的13C-NMR光谱和1H-NMR光谱((CD3)2SO；600MHz)确证该化合物的结构。1H-NMR光谱(以ppm计的值)：3.34(s,12H,2xN(CH3)2,7.43(m,4H，芳香族；2,4,6和8CH),7,83(d,2H，芳香族；1和9CH)。13C NMR光谱(以ppm计的值)：41.1(N(CH3)2),106.8(4和6CH),119.0(2和8CH),133.5(12和13CS+),134.9(11和14CN),137.8(1和9CH)和153.8(3和7C-N(CH3)2)。
实施例4.来自粗制的3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物的纯化的3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物
将来自实施例1的分离产物(3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物)在室温在乙醇(60升)中成浆持续一小时并且过滤掉。添加乙醇，并且在约50℃的温度重复浆料程序。将混合物冷却至室温并且过滤掉。
最后，添加乙醇(12升)和0.5M盐酸(48升)的混合物，并且在约50℃的温度重复浆料程序。将混合物冷却至室温并且过滤掉。
将产物在60℃溶解在乙醇(100升)和水(20升)的混合物中，并且通过填充有阴离子交换树脂(45升的Purolite A500，氯化物形式)的柱洗脱；然后，将洗脱的级分在真空下蒸发至干燥。将干燥产物在60℃溶解在0.4M盐酸(100升)中，并且在10℃下冷却，将溶液在此温度搅拌持续两小时，并且将产物过滤掉并且干燥。收率10.8kg。
登记的13C-NMR光谱和1H-NMR光谱((CD3)2SO；600MHz)确证所检查的化合物的结构：NMR信号实际上可重叠于通过分析通过实施例3分离的样品获得的NMR信号。
实施例5.来自粗制的3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物的纯化的3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物
将来自实施例1的分离产物(3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物)在室温在甲醇(60升)中成浆持续一小时并且过滤掉。添加甲醇，并且在约50℃的温度重复浆料程序。将混合物冷却至室温并且过滤掉。
最后，添加甲醇(12升)和0.5M盐酸(48升)的混合物，并且在约50℃的温度重复浆料程序。将混合物冷却至室温并且过滤掉。
将产物在60℃溶解在甲醇(100升)和水(20升)的混合物中，并且通过填充有阴离子交换树脂(45升的Purolite A500，氯化物形式)的柱洗脱；然后，将收集的洗脱物通过蒸发浓缩。将干燥产物在60℃溶解在0.2M盐酸(100升)中，并且在10℃下冷却。将溶液在此温度搅拌两小时，并且将产物过滤掉并且干燥。收率12.4kg。
关于此产物登记的13C-NMR光谱和1H-NMR光谱((CD3)2SO；600MHz)确证该化合物的结构：NMR信号实际上可重叠于通过分析通过实施例3和实施例4分离的样品获得的NMR信号。
实施例6.比较实施例：在不使用FeCl3的情况下，制备纯化的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物
向冷却的反应容器(在10℃下)中添加吩噻嗪(10.86kg)和乙酸乙酯(216升)。将反应混合物冷却(在10℃下)，并且然后添加在乙酸乙酯(21.0升)中的溴(21.84kg，7.0升)。将反应温度保持在-10℃至-15℃的范围内。在添加所有溴之后，将反应混合物在-10℃至-15℃的温度搅拌持续另外的两小时。
然后，添加在乙酸乙酯(77升)中的二甲胺(19.0kg)，并且将反应温度保持在从-15℃至+10℃的范围内。在添加所有的二甲胺之后，将反应混合物在-15℃至+10℃的温度搅拌持续另外的两小时。
将原始产物过滤掉，用冷却的乙酸乙酯并且用0.1M盐酸洗涤。
将分离的原始产物(3,7-双(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物)在室温在甲醇(60升)中成浆持续一小时并且过滤掉。添加甲醇，并且在约50℃的温度重复浆料程序。将混合物冷却至室温并且过滤掉。
最后，添加甲醇(12升)和0.5M盐酸(48升)的混合物，并且在约50℃的温度重复浆料。将混合物冷却至室温并且过滤掉。
将产物在60℃溶解在甲醇(100升)和水(20升)的混合物中，并且通过填充有阴离子交换树脂(45升的Purolite A500，氯化物形式)的柱洗脱；然后，将收集的洗脱物通过蒸发浓缩。将干燥产物在60℃溶解在0.2M盐酸(100升)中，并且在10℃下冷却。将溶液在此温度搅拌两小时，并且将产物过滤掉并且干燥。收率11.1kg。
关于此产物登记的13C-NMR光谱和1H-NMR光谱((CD3)2SO；600MHz)确证该化合物的结构：NMR信号实际上可重叠于通过分析通过实施例3、实施例4和实施例5分离的样品获得的NMR信号。
表1.根据上文实施例3-5获得的样品的相关分析结果
Figure BDA0002200703920000251
Figure BDA0002200703920000261
/>
*根据PhEur的HPLC方法和规格。

Claims (17)

1.一种用于产生3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
a)使氯或溴与吩噻嗪反应，以分别产生3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-二溴吩噻嗪-5-鎓溴化物；
b)将二甲胺添加至步骤a)的反应混合物，以分别产生3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物；
其中步骤a)和步骤b)在没有分离和/或纯化步骤a)中形成的中间体的情况下进行；
其中步骤a)在小于10℃的温度进行；
其中步骤a)在选自以下的合适的溶剂体系中进行：二氯甲烷、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿或其混合物；并且
其中步骤a)在金属催化剂的存在下进行，其中所述金属催化剂是氯化铁(III)。
2.如权利要求1所述的工艺，其中步骤a)在小于5℃的温度进行。
3.如权利要求2所述的工艺，其中步骤a)在小于-10℃的温度进行。
4.如权利要求2所述的工艺，其中步骤a)在-20℃和-10℃之间的温度进行。
5.如权利要求1所述的工艺，其中步骤b)在小于20℃的温度进行。
6.如权利要求5所述的工艺，其中步骤b)在小于10℃的温度进行。
7.如权利要求5所述的工艺，其中步骤b)在-20℃和10℃之间的温度进行。
8.如权利要求1所述的工艺，其中步骤b)在选自以下的溶剂体系中进行：甲醇、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或其混合物。
9.如权利要求8所述的工艺，其中步骤b)在选自甲醇、乙酸乙酯或其混合物的溶剂体系中进行。
10.如权利要求1所述的工艺，其中步骤a)在-20℃和-10℃之间的温度进行，并且步骤b)在-20℃和10℃之间的温度进行。
11.如权利要求1所述的工艺，还包括步骤c)：
c)将步骤b)中获得的所述3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物纯化。
12.如权利要求11所述的工艺，还包括用二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、2-丙醇、含水盐酸、水或其混合物，将步骤b)中获得的所述3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或所述3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物成浆。
13.如权利要求1所述的工艺，还包括：
将所述3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物通过离子交换柱洗脱，以使溴化物与氯化物交换。
14.如权利要求1所述的工艺，还包括：
将步骤b)中获得的所述3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物溶解在盐酸的水溶液中，并且将3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物的溶液过滤。
15.如权利要求14所述的工艺，其中所述盐酸处于从0.05M至2.0M的浓度。
16.如权利要求1所述的工艺，还包括：
使所述3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物或3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓溴化物结晶，其中所述结晶在甲醇、乙醇、2-丙醇、含水盐酸、水或其混合物中进行。
17.3,7-二氯吩噻嗪-5-鎓氯化物作为中间体在用于产生权利要求1所述的3,7-双-(二甲基氨基)-吩噻嗪-5-鎓氯化物的工艺中的用途。
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