CN114773279A - 一种叶菌唑的新合成方法 - Google Patents
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Classifications
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Landscapes
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Abstract
本申请涉及农药产品合成技术的领域，具体公开了一种叶菌唑的新合成方法，具体如下：丁二酸和丙酰氯反应得到2‑甲基‑1,3‑环戊二酮；再甲基化生成2,2‑二甲基‑1,3‑环戊二酮；然后在催化剂和恶唑硼烷的体系下生成2,2‑二甲基‑3‑羟基环戊二酮，经消去反应得到2,2‑二甲基‑3‑烯环戊酮；再加氢生成2,2‑二甲基环戊酮，将其和对氯氯苄生成2,2‑二甲基‑5‑(4‑氯苄基)‑环戊烷‑1‑酮；再反应生成7‑(4‑氯苄基)‑4,4‑二甲基‑1‑氧代螺[2,4]庚烷；最后和三氮唑钠反应生成叶菌唑。本申请的叶菌唑的合成路线无需使用氰化钠或甲基溴化镁等剧毒物料，且无需‑50℃的反应条件，使生产安全性提高，降低设备成本、原料成本，符合绿色发展理念，适用于工业长期发展。
Description
技术领域
本申请涉及农药产品合成技术的领域，更具体地说，它涉及一种叶菌唑的新合成方法。
背景技术
叶菌唑，英文通用名为Metconazole，商品名为Caramba，是一种新型广谱内吸性杀菌剂。兼具优良的保护及治疗作用，叶菌唑田间施用对谷类作物上的壳针孢、链孢霉和柄锈菌植病有卓越效果。叶菌唑杀菌的作用机理为麦角甾醇生物合成中C-14脱甲基化酶抑制剂。虽然作用机理与其他三唑类杀菌剂一样，但活性谱差别较大，同传统杀菌剂相比，剂量极低而防治谷类植病却很广。现已登记用于小麦赤霉病、白粉病和锈病的防治。
叶菌唑是一种已商品化的三唑类杀菌剂，并结合计算机结构设计技术来筛选先导化合物，总结构效关系并对其三维立体结构进行解析，最终合成的新型高性能杀菌剂。自叶菌唑问世以来，对其制备方法的研究一直未间断过。
相关技术中，合成叶菌唑大多数要经历2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮这个化合物，所以它是合成叶菌唑非常重要的中间体。2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮的合成方法很多，主要有以下几种思路：
第一，以异丁腈为原料，过程中需要用到二（三甲基硅）胺锂或二甲基胺锂，此类化合物并不常见，价格昂贵；其次还要用到氰化钠，毒性较大，放到工业上生产上容易出现事故，危险系数较大，此外其中间体的纯化对设备要求太高，会大大增加生产成本。
第二，以2,2-二甲基环戊酮为原料,虽然该路线较短，但其原料比较昂贵、合成过程较长，并且涉及到氰化钠、甲基溴化镁的使用，还-50℃的温度要求，同样生产危险系数较大、生产成本较高，因而也不适合应用于工业化的生产。
第三，以2-乙氧羰基环戊酮为原料，叶菌唑制备中的甲基化反应、缩合反应、水解脱羧反应、还原反应、环氧化反应等单元操作的顺序对最终产品的收率及纯化有较大影响，特别是过程中有两步甲基化反应，有较大毒性且不易操作，因而叶菌唑制备方法仍旧存在难点。
随着农药需求越来越旺盛，且预计农药的需求今后也会不断扩大。叶菌唑对非靶标生物低毒，用量低且杀菌活性高，在农药领域得到广泛应用。因而如何在契合绿色防控要求的前提下合成叶菌唑更是近年来农药领域的研究热点之一。
发明内容
为了满足在契合绿色防控要求的前提下合成叶菌唑，本申请提供一种叶菌唑的新合成方法。
本申请提供的一种叶菌唑的新合成方法，采用如下的技术方案：
一种叶菌唑的合成方法，包含以下步骤：
S1，丁二酸和丙酰氯在催化条件下，反应得到2-甲基-1,3-环戊二酮；
S2，由S1步骤得到的2-甲基-1,3-环戊二酮在碱性条件下与甲基化试剂反应生成2,2-二甲基-1,3-环戊二酮；
S3，由S2步骤得到的2，2-二甲基-1,3-环戊二酮，在不对称二乙胺作催化剂和恶唑硼烷的体系下反应生成2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮；
S4，由S3步骤得到的2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮在浓硫酸中发生消去反应生成2,2-二甲基-3-烯环戊酮；
S5，由S4生成的2,2-二甲基-3-烯环戊酮催化加氢生成2,2-二甲基环戊酮；
S6，由步骤5得到的2,2-二甲基环戊酮与对氯氯苄在碱溶剂中反应生成2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮；
S7，由步骤6得到的2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮和碱以及硫叶立德反应生成7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷；
S8，由步骤S7得到的7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷与三氮唑钠反应生成叶菌唑。
通过采用上述技术方案，叶菌唑的反应式如下：
叶菌唑的合成无需使用毒性较大的氰化钠或甲基溴化镁，同时因为第一步中引入一个甲基后，后续将甲基化反应的次数降低至一次，采用本申请中方案投入工业化生产，大幅度降低叶菌唑工业生产的危险性，同时还符合绿色生产的长期发展理念；且本申请中各组分原料的成本较低，也无需-50℃的低温要求，大幅度降低了原料成本和设备成本，因而采用本方案的叶菌唑的新合成方法不仅契合绿色环保，同时还均有安全、适合工业化生产的特点。
可选的，S1步骤中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、硝基苯和硝基甲烷中的一种。
通过采用上述技术方案，N，N-二甲基甲酰胺、硝基苯和硝基甲烷对反应物具有较好的溶解能力，降低溶解时间，节约生产的时间成本。其中硝基苯的溶解能力最佳，因而选用硝基苯做溶剂效果最理想。
可选的，S1步骤中，催化剂为氯化锡、氯化锌和氯化铝中的一种。
通过采用上述技术方案，氯化锡、氯化锌和氯化铝对S2步骤反应均具有较好的催化效果，其中氯化铝的催化效果较好，收率较高。
可选的，S2步骤中，甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯中的一种，甲基化试剂与2-甲基-1,3-环戊二酮的摩尔比为(1-1.5):1，溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷和氯仿中的一种。
可选的，S3步骤中，恶唑硼烷与2,2-二甲基环戊酮的摩尔比(1-4):1，反应温度为-20-10℃。
通过采用上述技术方案，恶唑硼烷的结构式为
，（R=Me），采用恶唑硼烷作为催化剂，使得2,2-二甲基环戊酮选择性将酮基还原成手性仲醇，从而得到2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮，且温度在-10-8℃下反应效果更佳，同时维持该反应温度的设备成本也较低，使投入工业化生产时能节约生产成本。恶唑硼烷溶液为BH3–THF，乙硼烷的四氢呋喃溶液。
可选的，S4步骤中，浓硫酸的浓度为65-85wt%。
通过采用上述技术方案，在该浓度下，使消去反应较好的进行，同时无需采用90%以上的高浓度硫酸，使得在保证反应进行的条件下，降低设备的腐蚀程度，延长设备的使用寿命，提高生产安全性。且S4体系中的两种物质均可催化加氢后得到2,2-二甲基-3-烯环戊酮进行后续反应，降低副产物杂质，提高收率。
可选的，S5步骤中，反应压强为10-30atm，催化剂为钯碳、雷尼镍和二氧化铂中的一种。
通过采用上述技术方案，甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜为溶剂，使得溶液可选性较高，在通过物价对比可选择交低成本的溶剂；催化剂可选用钯碳、雷尼镍和二氧化铂中的一种，钯碳催化效果较好，但是价格较高，雷尼镍价格适中，经实验可知雷尼镍催化效果与钯碳的催化效果接近，因而工业化生产时，选用雷尼镍作为催化剂，使得生产具有生产较好的安全性，同时催化剂成本也不会过高。
可选的，S6步骤中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠和叔丁基锂中的一种，碱与2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮的摩尔比为(1-3):1。
可选的，S7步骤中，硫叶立德为三甲基溴化亚砜、三甲基碘化亚砜中的一种，硫叶立德的量与7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷的摩尔比为(1-1.6):1。
通过采用上述技术方案，碱性条件下，有利于硫叶立德的稳定性，通过硫叶立德可以直接制备环氧乙烷类化合物，一步反应完成得到7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷，使工艺流程简单，且反应较为安全。
可选的，S7步骤和S8步骤中，溶剂为异丙醇、叔丁醇和氮甲基吡咯烷酮中的一种。
通过上述技术上方案，S7步骤和S8步骤中，溶剂相同，S7步骤无需进行产品的纯化，可直接投入原料进行S8步骤的反应，减少了生产工艺流程，方便叶菌唑的生产。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本身叶菌唑的合成路线无需使用氰化钠或甲基溴化镁等剧毒物料，且无需-50℃的反应条件，使生产安全性提高，降低了设备成本，符合绿色发展理念，同时各种原料价格适中，与相关工艺相比，本申请方案还使得原料成本降低，适用于工业长期发展；
2、选用恶唑硼烷作为催化剂，使2,2-二甲基环戊酮选择性将酮基还原成手性仲醇，反应温度条件为-20-10℃，反应条件并不高，使设备成本较低，同时还具有较好生产安全性；
3、S7步骤和S8步骤中，溶剂相同，S7步骤无需进行产品的纯化，可直接投入原料进行S8步骤的反应，减少了生产工艺流程，方便叶菌唑的生产。
具体实施方式
实施例
实施例1
一种叶菌唑的新合成方法，具体如下：
叶菌唑的工艺流程如下：
S1，2-甲基-1,3-环戊二酮的制备：
在2L三口烧瓶中加入400g(3.0mol)无水氯化铝，再加入400mL硝基甲烷使无水氯化铝溶解，氮气保护下机械搅拌，待无水氯化铝全部溶解后，室温下缓慢分三批加入总量为118g(1.0mo1)的丁二酸，加毕，搅拌反应2h，滴加278g(3.0mol)丙酰氯，滴毕，100℃加热混合物A至回流2h，冷却后减压蒸馏蒸去溶剂，然后将产物倒入碎冰中搅拌，有红棕色固体沉淀出来，减压过滤，滤饼用100mL冷水(O℃)和100mL冷甲苯(O℃)交替冲洗三次。取出滤饼，置于2L三口烧瓶中，加入1L水和5g活性炭，加热回流0.5h，趁热过滤，析出白色针状晶体，过滤并烘干，得到白色固体产物2-甲基-1,3-环戊二酮105g，收率为92.9％，纯度为99.2％。
S2，2,2-二甲基-1,3-环戊二酮的制备：
在1L的三口烧瓶中加入100g（0.89mol）的2-甲基-1,3-环戊二酮,再加入400g甲苯，搅拌溶解，缓慢加入27.84g（1.16mol，1.3eq）氢化钠，加毕后室温条件下搅拌0.5h，通入109.85g（1.3eq）溴甲烷，溴甲烷的通入温度为47.5℃，通毕后保温搅拌4h，冷却至室温后抽滤。将滤饼用200g甲苯溶解，搅拌、过滤，重复两到三次，合并滤液，减压旋蒸，蒸除甲苯溶剂，得到102g淡黄色固体产物2,2-二甲基-1,3-环戊二酮，收率为87.2％，纯度为96％。
S3，2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮的制备：
将120ml的恶唑硼烷溶液置于2L烧瓶中,恶唑硼烷溶液溶质为
，（R=Me），溶剂是四氢呋喃，浓度为1mol/L；再冷却至0℃，并向其中加入100g（0.79mol）2,2-二甲基-1,3-环戊二酮、60mL（0.79mol）N,N-二乙基苯胺和120ml THF搅拌均匀，得到混合物B，在0℃下，45分钟内将660ml（8.69mol）BH3-THF复合物溶液(BH3-THF复合物溶液为硼烷的四氢呋喃溶液，硼烷的浓度为1mol/L)滴加到混合物B中。在室温条件下搅拌19h后，加入200ml 2mol/L的盐酸使反应猝灭，水洗后用四氢呋喃萃取两到三次，蒸干溶剂，然后在制备型薄层色谱上纯化（洗脱液：正己烷：乙酸乙酯=2:1），得到无色油状产物2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮93.5g，收率92％，纯度99.5％。
S4，2,2-二甲基-3-烯环戊酮的制备：
在1L的三口烧瓶中加入90g（0.70mol）2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮，加入大孔沸石三至五粒，用分液漏斗滴入270g 75wt％的浓硫酸，升温至130℃搅拌回流3h，馏出液为带水的浑浊液，至无液体蒸出时升温至140℃，当烧瓶内有白雾时，停止蒸馏，在馏出液中加入饱和氯化钠干燥，加入5ml 5％饱和碳酸钠中和余下的酸，再转入分液漏斗中分液，取下层液体加入10g无水氯化钙干燥，蒸馏，157℃馏分得到2,2-二甲基-3-烯环戊酮72g，收率86％，纯度92％。
S5，2,2-二甲基环戊酮的制备：
在1L的氢气反应釜中加入2,2-二甲基-3-烯环戊酮70g（0.64mol），加入300ml乙醇，氢气换气3次，加入雷尼镍（3.84g，0.06mol），N,N-二甲基甲酰胺（1.0ml），再充入氢气至压强为20atm，50℃下反应10h，过滤、蒸出溶剂，得到2,2-二甲基环戊酮68.9g（0.61mol），收率96％，纯度99％。
S6，2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮的制备：
在1L的三口烧瓶里加入300g 1wt％的氢氧化钠的水溶液，再加入67.3g（0.6mol）2,2-二甲基环戊酮，95℃条件下搅拌回流2h，再分三批加入对氯氯苄96.62g（0.6mol），保温搅拌2h后，TLC点板检测反应完全，降温至室温，过滤，水洗，40wt%的稀盐酸调pH至中性，得2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮湿品，干燥得到干品128g，收率85.6％，纯度95％。
S7，7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷的制备：
在1L三口瓶中加入2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮125g（0.53mol），氮甲基吡咯烷酮300g，叔丁醇38g，叔丁醇钠66.21g，搅拌升温至100℃溶解，加入三甲基溴化亚砜86.54g（0.5mol），保温搅拌3h，TLC点板检测反应完全，得到反应体系，其中7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷收率为87.6%。
S8，叶菌唑成品的制备
由S7步骤得到反应体系中加入三氮唑钠62.8g，继续在100℃条件下保温搅拌3h，反应结束后冷却至室温，在反应液中加入50ml乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，残余物用20ml甲基环己烷重结晶（残余物加入20ml甲基环己烷中后加热到70℃至溶解完全，冷却至室温，再降温至0℃冷却结晶），过滤，用甲基环己烷洗涤，65℃真空干燥，得到叶菌唑成品138g，收率85％，纯度96％。
实施例2
与实施例1的区别在于，S1步骤中，以DMF为溶剂，DMF等量替换硝基甲烷，2-甲基-1,3-环戊二酮的收率为85.5%。
实施例3
与实施例1的区别在于，S1步骤中，以硝基甲苯为溶剂，硝基甲苯等量替换硝基甲烷，2-甲基-1,3-环戊二酮的收率为89.3%。
实施例4
与实施例1的区别在于，S1步骤中，以氯化锡为催化剂，氯化锡等量替换氯化铝，2-甲基-1,3-环戊二酮的收率为86.6%。
实施例5
与实施例1的区别在于，S1步骤中，以氯化锌为催化剂，氯化锌等量替换氯化铝，2-甲基-1,3-环戊二酮的收率为80.2%。
实施例6
与实施例1的区别在于，S2步骤中，以碘甲烷为甲基化试剂，碘甲烷等量替换溴甲烷，2,2-二甲基-1,3-环戊二酮的收率为81.8%。
实施例7
与实施例1的区别在于，S2步骤中，以硫酸二甲酯为甲基化试剂，硫酸二甲酯等量替换溴甲烷，2,2-二甲基-1,3-环戊二酮的收率为80.5%。
实施例8
与实施例1的区别在于，S2步骤中，溴甲烷添加84.5g（0.89mol，1.0eq），溴甲烷和2-甲基-1,3-环戊二酮的摩尔比为1:1，2,2-二甲基-1,3-环戊二酮的收率为79.7%。
实施例9
与实施例1的区别在于，S2步骤中，溴甲烷添加126.75g（1.335mol，1.5eq），溴甲烷和2-甲基-1,3-环戊二酮的摩尔比为1.5:1，2,2-二甲基-1,3-环戊二酮的收率为86.9%。
实施例10
与实施例1的区别在于，S2步骤中，溶剂为苯，苯等量替换甲苯，2,2-二甲基-1,3-环戊二酮的收率为83.4%。
实施例11
与实施例1的区别在于，S2步骤中，溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷等量替换甲苯，2,2-二甲基-1,3-环戊二酮的收率为78.5%。
实施例12
与实施例1的区别在于，S3步骤中，BH3-THF复合物溶液的滴加温度为5℃，2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮的收率为90%。
实施例13
与实施例1的区别在于，S3步骤中，BH3-THF复合物溶液的滴加温度为-5℃，2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮的收率为83%。
实施例14
与实施例1的区别在于，S4步骤中，浓硫酸浓度为65wt%，2,2-二甲基-3-烯环戊酮的收率为78%。
实施例15
与实施例1的区别在于，S4步骤中，浓硫酸浓度为85wt%，2,2-二甲基-3-烯环戊酮的收率为84%。
实施例16
与实施例1的区别在于，S5步骤中，充入氢气至压强为10atm，2,2-二甲基环戊酮的收率为85%。
实施例17
与实施例1的区别在于，S5步骤中，充入氢气至压强为30atm，2,2-二甲基环戊酮的收率为96%。
实施例18
与实施例1的区别在于，S5步骤中，采用钯碳作为催化剂，0.7g钯碳替换3.84g的雷尼镍，2,2-二甲基环戊酮收率为97%。
实施例19
与实施例1的区别在于，S5步骤中，采用二氧化铂作为催化剂，二氧化铂等量替换雷尼镍，2,2-二甲基环戊酮收率为92%。
实施例20
与实施例1的区别在于，S6步骤中，氢氧化钾等量替换氢氧化钠，2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮收率为83.5%。
实施例21
与实施例1的区别在于，S6步骤中，氢化钠等量替换氢氧化钠，2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮收率为85.2%。
实施例22
与实施例1的区别在于，S7步骤中，三甲基碘化亚砜等摩尔量替代三甲基溴化亚砜，7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷收率为83.7%。
实施例23
与实施例1的区别在于，S7步骤中，异丙醇等量替换氮甲基吡咯烷酮，7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷收率为71.8%。
实施例1-23的数据如下：
表1 实施例1-3的S1步骤中溶剂种类对收率的影响
| 溶剂种类 | 产物收率% | |
| 实施例1 | 硝基甲烷 | 92.9 |
| 实施例2 | DMF | 85.5 |
| 实施例3 | 硝基甲苯 | 89.3 |
表2 实施例1、实施例4和实施例5的S1步骤中催化剂种类对收率的影响
| 催化剂种类 | 产物收率% | |
| 实施例1 | 氯化铝 | 92.9 |
| 实施例4 | 氯化锡 | 86.6 |
| 实施例5 | 氯化锌 | 80.2 |
表3 实施例1、实施例6和实施例7的S2步骤中甲基化试剂种类对收率的影响
| 甲基化试剂种类 | 产物收率% | |
| 实施例1 | 溴甲烷 | 87.2 |
| 实施例6 | 碘甲烷 | 81.8 |
| 实施例7 | 硫酸二甲酯 | 80.5 |
表4 实施例1、实施例8和实施例9的S2步骤中溴甲烷的添加量对收率的影响
| 溴甲烷的添加量 | 产物收率% | |
| 实施例1 | 109.85g | 87.2 |
| 实施例8 | 84.5g | 79.7 |
| 实施例9 | 126.75g | 86.9 |
表5 实施例1、实施例10和实施例11的S2步骤中溶剂种类对收率的影响
| 溶剂种类 | 产物收率% | |
| 实施例1 | 甲苯 | 87.2 |
| 实施例10 | 苯 | 83.4 |
| 实施例11 | 二氯甲烷 | 78.5 |
表6 实施例1、实施例12和实施例13的S3步骤中BH3-THF复合物溶液的滴加温度对收率的影响
| 滴加温度℃ | 产物收率% | |
| 实施例1 | 0 | 92 |
| 实施例12 | 5 | 90 |
| 实施例13 | -5 | 83 |
表7 实施例1、实施例14和实施例15的S4步骤中浓硫酸浓度对收率的影响
| 浓硫酸浓度wt% | 产物收率% | |
| 实施例1 | 75 | 86 |
| 实施例14 | 65 | 78 |
| 实施例15 | 85 | 84 |
表8 实施例1、实施例16和实施例17的S5步骤中压强对收率的影响
| 压强atm | 产物收率% | |
| 实施例1 | 20 | 96 |
| 实施例16 | 10 | 85 |
| 实施例17 | 30 | 96 |
表9 实施例1、实施例18和实施例19的S5步骤中催化剂种类对收率的影响
| 催化剂种类 | 产物收率% | |
| 实施例1 | 雷尼镍 | 96 |
| 实施例18 | 钯碳 | 97 |
| 实施例19 | 二氧化铂 | 92 |
表10 实施例1、实施例20和实施例21的S6步骤中碱种类对收率的影响
| 碱种类 | 产物收率% | |
| 实施例1 | 氢氧化钠 | 85.6 |
| 实施例20 | 氢氧化钾 | 83.5 |
| 实施例21 | 氢化钠 | 85.2 |
表11 实施例1、实施例22的S7步骤中硫叶立德种类对收率的影响
| 硫叶立德种类 | 产物收率% | |
| 实施例1 | 三甲基溴化亚砜 | 87.6 |
| 实施例22 | 三甲基碘化亚砜 | 83.7 |
表12 实施例1、实施例23的S7步骤中溶剂种类对收率的影响
| 溶剂种类 | 产物收率% | |
| 实施例1 | 氮甲基吡咯烷酮 | 87.6 |
| 实施例23 | 异丙醇 | 83.7 |
综上，本申请方案通过八步反应制备得到叶菌唑原药，其中第一步反应引入一个甲基，该步骤通过丁二酸和丙酰氯反应实现，纯化方便，且生产反应安全性高，后面生产过程中仅需要一次甲基化反应，且采用溴甲烷进行甲基化反应，提高了生产安全性。
S7和S8步骤中都添加有碱用于维持碱性条件，使S7步骤可无需将产物提纯，而是直接S8步骤的反应，省去了提纯步骤，简化了生产流程。此外，整条制备工艺通过对单元反应顺序的筛选和优化，总结出最优的方案，降低生产成本和筛选出较佳催化剂和溶剂，每个步骤的收率均大于80%，进而提高了总收率，安全操作可控，且原料较为廉价易得，非常适合工业化生产。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
S1，丁二酸和丙酰氯在催化条件下，反应得到2-甲基-1,3-环戊二酮；
S2，由S1步骤得到的2-甲基-1,3-环戊二酮在碱性条件下与甲基化试剂反应生成2,2-二甲基-1,3-环戊二酮；
S3，由S2步骤得到的2，2-二甲基-1,3-环戊二酮，在不对称二乙胺作催化剂和恶唑硼烷的体系下反应生成2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮；
S4，由S3步骤得到的2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮在浓硫酸中发生消去反应生成2,2-二甲基-3-烯环戊酮；
S5，由S4生成的2,2-二甲基-3-烯环戊酮催化加氢生成2,2-二甲基环戊酮；
S6，由步骤5得到的2,2-二甲基环戊酮与对氯氯苄在碱溶剂中反应生成2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮；
S7，由步骤6得到的2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮和碱以及硫叶立德反应生成7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷；
S8，由步骤S7得到的7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷与三氮唑钠反应生成叶菌唑。
2.根据权利要求1所述的一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于：S1步骤中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、硝基苯和硝基甲烷中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于：S1步骤中，催化剂为氯化锡、氯化锌和氯化铝中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于：S2步骤中，甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯中的一种，甲基化试剂与2-甲基-1,3-环戊二酮的摩尔比为(1-1.5):1，溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷和氯仿中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于：S3步骤中，恶唑硼烷与2,2-二甲基环戊酮的反应温度为-20-10℃。
6.根据权利要求1所述的一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于：S4步骤中，浓硫酸的浓度为65-85wt%。
7.根据权利要求1所述的一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于：S5步骤中，反应压强为10-30atm，催化剂为钯碳、雷尼镍和二氧化铂中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于：S6步骤中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠和叔丁基锂中的一种，碱与2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)-环戊烷-1-酮的摩尔比为(1-3):1。
9.根据权利要求1所述的一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于：S7步骤中，硫叶立德为三甲基溴化亚砜、三甲基碘化亚砜中的一种，硫叶立德的量与7-(4-氯苄基)-4,4-二甲基-1-氧代螺[2,4]庚烷的摩尔比为(1-1.6):1。
10.根据权利要求1所述的一种叶菌唑的新合成方法，其特征在于：S7步骤和S8步骤中，溶剂为异丙醇、叔丁醇和氮甲基吡咯烷酮中的一种。
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