CN110376302A - 一种气相色谱-质谱联用检测间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛的方法 - Google Patents

一种气相色谱-质谱联用检测间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种GC‑MS联用测定间氟苯基类药物中的基因毒性杂质间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛的方法。使用以DB‑WAX或相似填料为固定相的气相色谱柱，直接进样，联合三重四极杆质谱联用仪，质谱检测采用EI离子源和正离子监测模式。该检测方法检测灵敏度高、专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，且适用性很广，可有效控制原料药的质量。

Description

一种气相色谱-质谱联用检测间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛的 方法
技术领域
本发明属于分析测试领域，特别涉及一种气相色谱-质谱(GC-MS)联用检测间氟苯基类药物中基因毒性杂质间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛的方法。
背景技术
间氟苯甲醛，中文别名为3-氟苯甲醛，为无色或淡黄色透明液体。用作农药、医药、染料和特种化学品的中间体，带有刺激性，避免直接接触，是一种化工中间体。间氟苯肉桂醛，是由间氟苯甲醛与乙醛在碱性条件下缩合而得，也是一种有机合成中间体。因此，在药物合成过程中，间氟苯甲醛、苯甲醛及卤代苯甲醛类物质的微量残留，可能与DNA发生烷基化反应，从而可能成为引发癌症的诱因。这些潜在基因毒性杂质的存在引起了管理机构的高度重视，按照ICH M7《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险行业指南》及EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》要求，规定原料药必须进行有关基因毒性物质的严格控制。
目前针对药物原料中间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛基因毒性杂质含量的分析方法几乎空白，而且药物原料本身基质复杂，溶解性差，同时基因毒性杂质含量低，因此需要建立一种高效灵敏，回收率高，检出限低的处理和分析方法，用于定性定量的检测药物原料中间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛的残留量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种气相色谱-质谱(GC-MS)联用测定药物中间氟苯甲醛类基因毒性杂质的含量，该方法具有专属性强、灵敏度高、准确度好、重复性好的特点。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
一种GC-MS联用检测药物中的间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛的方法，其中该方法采用的仪器可以是安捷伦7890A气相色谱仪-三重四级杆5975C质谱联用仪，或它们的等效仪器。
所述GC-MS的色谱条件为：
色谱柱：DB-WAX毛细管色谱柱(例如型号：30m×0.25mm×0.5μm)；
载气：氦气；
柱温：90～110℃，优选100℃；
进样口温度：240～260℃，优选250℃；
分流比：5:1～10:1，优选10:1；
流速：1.2～1.8mL/min，优选1.5mL/min；
程序升温：起始温度90～110℃，保持1～3min，以15～25℃/min速率升温至220～240℃，保持2～5min；优选地，起始温度110℃，保持2min，以20℃/min速率升温至230℃，保持2min；
所述GC-MS的质谱条件为：
离子源：EI离子源；
离子源温度：220～240℃，优选230℃；
四级杆温度：140～160℃，优选150℃；
传输线温度：230～250℃，优选240℃。
所述GC-MS方法中，质谱检测器采用的离子模式为：化合物采用正离子模式；其中定量离子对分别为：化合物间氟苯甲醛为5.00～7.00min，SIM m/z＝124.0；化合物间氟苯肉桂醛为7.00～10.50min，SIM m/z＝150.0。
所述药物选自间氟苯基类化合物，以及在合成工艺中用到间氟苯甲醛或间氟苯肉桂醛物料的化合物。例如，所述药物可以是(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮。
在一种具体的示范性实施方式中，所述方法包括步骤：
(1)样品配制
对照品溶液：精密称取约50mg间氟苯甲醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀；精密称取约50mg间氟苯肉桂醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀；精密移取上述两个溶液各50μL到10mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，作为对照品储备液；精密移取1.0mL该溶液，置100mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为对照品溶液；
供试品溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，标记为供试品溶液；
(2)检测分析
按照以上所述检测条件，精密量取甲醇溶液、对照品溶液、供试品溶液各1μL，注入气相色谱仪，记录离子流图，按外标法以峰面积计算间氟苯甲醛或间氟肉桂醛的含量。
优选地，检测条件如下：
色谱条件：色谱柱：DB-WAX毛细管色谱柱(例如型号：30m×0.25mm×0.5μm)；载气：氦气；柱温：100℃；进样口温度：250℃；分流比：10:1；流速：1.5mL/min；程序升温：起始温度100℃，保持2min，以20℃/min速率升温至230℃，保持2min；
质谱条件：离子源：EI离子源；离子源温度：230℃；四级杆温度：150℃；传输线温度：240℃。
所述GC-MS方法中，质谱检测器采用的离子模式为：化合物采用正离子模式；其中定量离子对分别为：化合物间氟苯甲醛为5.00～7.00min，SIM m/z＝124.0；化合物间氟苯肉桂醛为7.00～10.50min，SIM m/z＝150.0。
附图说明
图1是甲醇溶液的特征离子流图。
图2是间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛混合对照品的特征离子流图，其中保留时间5.385min为间氟苯甲醛，保留时间8.659min为间氟苯肉桂醛。
图3是供试品的特征离子流图，其中保留时间5.388min为间氟苯甲醛，保留时间8.657min为间氟苯肉桂醛。
图4是100％加标供试品的特征离子流图，其中保留时间5.385min为间氟苯甲醛，保留时间8.658min为间氟苯肉桂醛。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。应当理解的是，本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得得到的技术方案均属于本发明的保护范围。除非另有说明，实施例中提供的材料或试剂均为普通市售产品。
实验材料和仪器：
实验仪器：安捷伦7890A气相色谱仪，三重四级杆5975C质谱联用仪；分析天平，梅特勒-托利多XPE 26，标准实验室玻璃器皿
间氟苯甲醛：ALDRICH，批号：STBG0709V；
间氟苯肉桂醛：安庆博曼生物技术有限公司，批号：BM20170517
甲醇：默克，色谱级，批号：I0951907818；
供试品药物：原料药(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(下文用代号HW130表示)，自制，批号：20170901。
实施例1GC-MS联用检测HW130原料药中的间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛含量
1.样品配制
对照品溶液：精密称取约50mg间氟苯甲醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀。精密称取约50mg间氟苯肉桂醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀。精密移取上述两个溶液各50μL到10mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，作为对照品储备液。精密移取1.0mL该溶液，置100mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为对照品溶液。
供试品溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，标记为供试品溶液。
2.分析条件
色谱条件
色谱柱：DB-WAX毛细管色谱柱(30m×0.25mm×0.5μm)；载气：氦气；柱温：100℃；进样口温度：250℃；分流比：10:1；进样量：1μL；流速：1.5mL/min；程序升温：起始温度100℃，保持2min，以20℃/min速率升温至230℃，保持2min
质谱条件为：
离子源：EI离子源；离子源温度：230℃；四级杆温度：150℃；传输线温度：240℃；化合物采用正离子模式；其中定量离子对分别为：化合物间氟苯甲醛为5.00～7.00min，SIMm/z＝124.0；化合物间氟苯肉桂醛为7.00～10.50min，SIM m/z＝150.0
注：运行时间：10.5min；后运行时间：2min；后运行流速：2.5mL/min
3.分析结果
分别精密量取甲醇溶液、对照品溶液、供试品溶液各1μL，采用直接进样方式，注入气相色谱仪，记录离子流图(分别如图1至图3所示)，按外标法以峰面积计算间氟苯甲醛或间氟肉桂醛的残留量，计算公式为：
响应因子
式中：AR：间氟苯甲醛或间氟肉桂醛对照品的峰面积；CR：间氟苯甲醛或间氟肉桂醛对照品的浓度；As：样品色谱图中间氟苯甲醛或间氟肉桂醛的峰面积；Vs：样品溶液的稀释体积；Ws：样品称样量。
检测结果为：在HW130原料药中，间氟苯甲醛的含量为93ppm，间氟肉桂醛的含量为61ppm。
实施例2专属性考察
1.样品配制
对照品溶液：精密称取约50mg间氟苯甲醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀。精密称取约50mg间氟苯肉桂醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀。精密移取上述两个溶液各50μL到10mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，作为对照品储备液。精密移取1.0mL该溶液，置100mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为对照品溶液。
供试品溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，标记为供试品溶液。
100％加标供试品溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，精密移取0.1mL对照品溶液，置同一容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为加标供试品溶液。
2.检测条件
检测条件同实施例1。
3.分析结果
分别取甲醇溶液、对照品溶液、供试品溶液、加标供试品溶液各1μL进入气相色谱仪(分别如图1至图4所示)，记录离子流图。结果如表1所示。
表1间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛专属性测定结果
杂质 甲醇干扰 保留时间(min) 分离度
间氟苯甲醛 无 5.385 101.4
间氟肉桂醛 无 8.659 101.4
试验结果表明，空白溶剂色谱图中在目标峰处无明显干扰。加标供试品及对照品溶液中显示目标峰，且与相邻峰的分离度大于1.5。
实施例3检测限(LOD)和定量限(LOQ)考察
1.样品配制
检测限溶液：精密量取同实施例1的对照品溶液2.0mL，置于10mL容量瓶中，用甲醇溶液稀释定容至刻度，摇匀，作为检测限溶液。
定量限溶液：精密量取同实施例1的对照品溶液5.0mL，置于10mL容量瓶中，用甲醇溶液稀释定容至刻度，摇匀，作为定量限溶液。
2.检测条件
色谱条件同实施例1。
3.分析结果
取检测限溶液1μL，连续进样3次，取定量限溶液1μL，连续进样6次，记录色谱图。结果如下表2～表3所示。
表2间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛LOD测定结果
表3间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛LOQ测定结果
实施例4线性考察
分别取对照品储备液适量，配制从LOQ到200％浓度的一系列线性测试溶液(25ng/mL，37.5ng/mL，50ng/mL，75ng/mL，100ng/mL)，每份溶液进样分析一次，记录色谱图。以浓度(ng/mL)为横坐标(X)，峰面积为纵坐标(Y)进行线性回归，计算方程和回归系数(r)。结果如下表4～表5所示。
表4间氟苯甲醛线性测定结果
表5间氟苯肉桂醛线性测定结果
实验结果表明，间氟苯甲醛、间氟苯肉桂醛在25～100ng/mL范围内，峰面积与浓度呈现良好的线性关系，回归方程分别为y＝61.8919x+86.0603，r＝0.996；y＝43.7454x+239.5603，r＝0.990。
实施例5准确度考察
1.样品配制
供试品溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，标记为供试品溶液。平行配制2份。
50％限度标准溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，精密移取50μL对照品溶液，置同一容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为50％限度标准溶液。
100％限度标准溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，精密移取100μL对照品溶液，置同一容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为100％限度标准溶液。
150％限度标准溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，精密移取150μL对照品溶液，置同一容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为150％限度标准溶液。
2.检测条件
检测条件同实施例1。
3.分析结果
精密量取上述各溶液各1μL分别进样，记录质谱图。用外标法以峰面积计算各溶液中各杂质的回收率。结果见下表6～表7。
表6间氟苯甲醛准确度测定结果
表7间氟苯肉桂醛准确度测定结果
根据检测结果可知，杂质间氟苯甲醛和间氟肉桂醛在50％、100％、150％限度浓度范围内平均回收率均在70～130％之间，各回收率RSD均小于10％，表明该分析方法准确度良好。
实施例6重复性考察
1.样品配制
对照品溶液：精密称取约50mg间氟苯甲醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀。精密称取约50mg间氟苯肉桂醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀。精密移取上述两个溶液各50μL到10mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，作为对照品储备液。精密移取1.0mL该溶液，置100mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为对照品溶液。
供试品溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，标记为供试品溶液。
100％加标供试品溶液的配制：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，精密移取0.1mL对照品溶液，置同一容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为加标供试品溶液。平行配制6份加标供试品溶液。
2.检测条件
检测条件同实施例1。
3.分析结果
精密量取对照品溶液及加标溶液各1μL分别进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算各溶液中各杂质的回收率。结果见下表8。
表8重复性实验测定结果
研究结果表明，重复性六份样品中间氟苯甲醛的平均回收率为86.75％，回收率RSD为4.0％；间氟苯肉桂醛的平均回收率为82.74％，回收率RSD为6.5％，说明该分析方法重复性良好。
实施例7中间精密度考察
1.样品配制
由另外一名研究员在不同时间配制，样品配制方法同实施例6的重复性考察。
2.检测条件
检测条件同实施例1。
3.分析结果
精密量取对照品溶液及加标溶液各1μL分别进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算各溶液中各杂质的回收率。结果见下表9。
表9中间精密度实验测定结果
研究结果表明，中间精密度六份样品中间氟苯甲醛的平均回收率为89.48％，回收率RSD为7.9％，间氟苯肉桂醛的平均回收率为86.76％，回收率RSD为6.2％；十二份样品中间氟苯甲醛的回收率RSD为6.2％，间氟苯肉桂醛的回收率RSD为6.6％，说明该分析方法中间精密度良好。
实施例8溶液稳定性考察
1.样品配制
对照品溶液：精密称取约50mg间氟苯甲醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀。精密称取约50mg间氟苯肉桂醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀。精密移取上述两个溶液各50μL到10mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，作为对照品储备液。精密移取1.0mL该溶液，置100mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为对照品溶液。
100％加标供试品溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，精密移取0.1mL对照品溶液，置同一容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为加标供试品溶液。
2.检测条件
检测条件同实施例1。
3.分析结果
精密量取对照品溶液及加标溶液各1μL，分别在第0小时和第24小时或第23.5小时进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算各溶液中各杂质的回收率。结果见下表10～表11。
表10对照品溶液稳定性测定结果
表11 100％加标供试品溶液稳定性测定结果
研究结果表明，间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛对照品溶液及100％加标供试品溶液分别在24和23.5小时内保持稳定，稳定性良好。
实施例9耐用性考察
1.样品配制
100％加标供试品溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，精密移取0.1mL对照品溶液，置同一容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为加标供试品溶液。
2.检测条件
在实施例1的测定的色谱条件下，分别改变进样口温度、起始柱温和流速，改变参数见表12。其他色谱条件同实施例1。
3.分析结果
精密量取100％加标供试品溶液1μL进样分析，记录色谱图。按外标法以峰面积计算各溶液中各杂质的回收率。色谱条件变动范围见下表12，结果见下表13。
表12耐用性考察色谱条件变动范围
参数 标准条件 变动范围
进样口温度 250℃ 240℃～260℃
起始柱温 100℃ 90℃～110℃
流速 1.5mL/min 1.2mL/min～1.8mL/min
表13耐用性考察实验结果
色谱条件 间氟苯甲醛回收率 间氟肉桂醛回收率
标准条件 86.75％ 82.74％
进样口温度240℃ 89.78％ 76.60％
进样口温度260℃ 82.33％ 76.88％
起始柱温90℃ 90.85％ 88.05％
起始柱温110℃ 93.73％ 73.47％
流速1.2mL/min 104.85％ 98.58％
流速1.8mL/min 93.61％ 78.18％
上表的实验结果显示，在不同的色谱条件下，各杂质的检出与标准条件下的检出值相当，含加标样品的回收率在70％～110％之间，表明该分析方法耐用性良好。
通过上述实施例中的实验考察，可以看出本发明的检测方法灵敏度高、专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，且该方法的适用性很广，可有效控制原料药的质量。
本领域的技术人员可以理解，在本发明的发明内容和实施例的基础上可以作出修改和修饰，将本发明的方法用于检测其他的化合物或者用于其他领域，只要不脱离本发明的实质精神，都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种GC-MS联用检测药物中间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛的方法，其特征在于，所述GC-MS联用的检测条件为：
色谱条件：
色谱柱：DB-WAX毛细管色谱柱；
载气：氦气；
柱温：90～110℃；
进样口温度：240～260℃；
分流比：5:1～10:1；
流速：1.2～1.8mL/min；
程序升温：起始温度90～110℃，保持1～3min，以15～25℃/min速率升温至220～240℃，保持2～5min；
质谱条件为：
离子源：EI离子源；
离子源温度：220～240℃；
四级杆温度：140～160℃；
传输线温度：230～250℃。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述色谱条件中，柱温为100℃。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述色谱条件中，进样口温度为250℃。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述色谱条件中，流速为1.5mL/min。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述质谱条件中，离子源温度为230℃。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述质谱条件中，四级杆温度为150℃。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述质谱条件中，传输线温度为240℃。
8.如权利要求1所述的方法，其中质谱检测器采用正离子模式，其中定量离子对分别为：化合物间氟苯甲醛为5.00～7.00min，SIM m/z＝124.0；化合物间氟苯肉桂醛为7.00～10.50min，SIM m/z＝150.0。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述药物选自间氟苯基类药物和在合成工艺中用到间氟苯甲醛或间氟苯肉桂醛物料的药物，或者所述药物为(3Z,6Z)-3-((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基)-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮。
10.如权利要求1所述的方法，包括步骤：
(1)样品配制
对照品溶液：精密称取50mg间氟苯甲醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀；精密称取50mg间氟苯肉桂醛对照品到50mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀；精密移取上述两个溶液各50μL到10mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，作为对照品储备液；精密移取1.0mL该溶液，置100mL容量瓶中，用甲醇定容到刻度并混合均匀，标记为对照品溶液；
供试品溶液：精密称取供试品药物5mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，标记为供试品溶液；
(2)检测分析
按照权利要求1至9任一项所述的检测条件，精密量取甲醇溶液、对照品溶液、供试品溶液各1μL，注入气相色谱仪，记录离子流图，按外标法以峰面积计算间氟苯甲醛或间氟肉桂醛的含量。
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