CN1102749A - 吡嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供对由各种抗酸性菌而引起的感染症
表现良好治疗效果的吡嗪衍生物。
本发明的吡嗪衍生物以通式(Ⅰ)
(式中，R1表示辛基或者三甲基乙酰羟甲基)表示。
Description
技术领域
本发明涉及新型吡嗪衍生物，更详细地说是涉及发现对由抗酸性菌，特别是结核分支杆菌（以下称为“M.tuberculosis”）、鸟结核分支杆菌（以下称为“M.Avium”）和胞内分支杆菌（以下称为“M.intracellulare”）而引起的感染症及这些抗酸性菌的二种以上而引起的混合感染症具有良好治疗效果的吡嗪衍生物。
先有技术
吡嗪酰胺（即吡嗪羧酰胺）是抗结核剂，尤其是对细胞内的结核菌（M.tuberculosis）具有杀菌作用。但是，吡嗪酰胺对M.avium和M.intracellulare等其他抗酸性菌不具有抗菌活性，由于这种原因对于随着AIDS的流行今后越发成为大问题的M.avium复合体没有发现效能。因而，在用齐一尼二氏染色法-显微镜检查吐出的痰时，即使检查出患者体内有抗酸性菌（分支杆菌）也不能直接开始治疗，因为需要鉴别其感染症是否由M.tuberculosis而引起的，或是否由M.avium复合体而引起等等，直至开始治疗前必须等待数周。
发明说明
本发明的一个目的在于提供不仅对M.tuberculosis而且对M.avium和M.intracellulare等其他抗酸性菌能表现良好的抗菌活性的吡嗪衍生物。
本发明的另一个目的在于提供对于由抗酸性菌，尤其是M.tuberculosis、M.avium或M.intracellulare而引起的感染症表现良好治疗效果的吡嗪衍生物。
本发明的又一个目的在于提供对于二种以上上述抗酸性菌而引起的混合感染症，例如由M.avium复合体而引起的感染症表现良好的治疗效果的吡嗪衍生物。
本发明的再一个目的在于提供这种吡嗪衍生物的制造方法。
本发明的其他特征从以下的描述可以得知。
本发明的吡嗪衍生物是文献中未记载的新型化合物，以下述通式（1）表示。
（式中，R1表示辛基或者三甲基乙酰羟甲基。）
发现上述通式（1）的吡嗪衍生物对于由抗酸性菌，尤其是M.tuberculosis、M.avium和M.intracellulare而引起的感染症和二种以上上述抗酸性菌引起的混合感染症，例如，由M.avium复合体而引起的感染症具有良好治疗效果。
其中R1是辛基的上述通式（1）化合物，即吡嗪羧酸辛酯是在强酸存在下通过加热吡嗪羧酸和1-辛醇而制备的。
吡嗪羧酸和1-辛醇的使用比例虽然没有特别限定，但是通常每1摩尔的吡嗪羧酸使用等摩尔-10摩尔的1-辛醇为好。使用过量的1-辛醇进行反应时，不需要溶剂，但是也可以在苯、甲苯等芳香族烃、四氢呋喃等脂环醚等溶剂中进行反应。作为在该反应中所用的强酸，可以广泛使用过去公知的强酸，例如硫酸、氯化氢等无机酸等。虽然对这样的酸的使用量没有特别限定，但是例如使用硫酸时，每1摩尔吡嗪羧酸，通常0.005-1摩尔，优选0.01-0.2摩尔是适当的。另外在使用氯化氢时，每1摩尔吡嗪羧酸，通过吹入管边将0.1-6摩尔氯化氢导入反应液中边进行反应为好。上述反应通常在50-150℃，优选在70-110℃能适宜地进行，一般3-10小时结束。即使不将在反应中生成的水清除到反应系统之外，也能够以60%的收率得到目的产物吡嗪羧酸辛酯，通过加入苯等与水共沸的成分而将生成的水馏出到反应系统之外，可以使目的产物吡嗪羧酸辛酯的收率更进一步提高。
上述反应后的后处理通常可按照一般进行的方法实施。例如，在反应液中加入二氯甲烷，接着加入碳酸钠水溶液进行混合。然后从分液的二氯甲烷层中首先馏去二氯甲烷，接着减压蒸馏残渣，借此能够离析、精制吡嗪羧酸辛酯。
R1是三甲基乙酰羟甲基的上述通式（1）化合物，即吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯，是通过将吡嗪羧酸首先制成吡嗪羧酸碱金属盐，接着使这种盐与容易购得的市售新戊酸氯甲酯反应而制备的。
下面以作为吡嗪羧酸碱金属盐而使用钠盐的例子说明吡嗪羧酸三甲基乙酰甲酯的制造方法。即将吡嗪羧酸溶解在含有与该酸相等摩尔的苛性钠的水溶液中，接着馏去水后进行干燥，得到吡嗪羧酸钠，接着向吡嗪羧酸钠中加入相对于吡嗪羧酸钠为1-2倍摩尔的新戊酸氯甲酯和相对于吡嗪羧酸钠为0.1-0.3倍摩尔的三乙胺等叔胺作为催化剂，在90-120℃进行3-10小时的反应，借此制成吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯。或者在不使用上述催化剂时，至少溶解一部分吡嗪羧酸钠且在反应中使用非活性的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等溶剂进行反应，借此也制成吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯。
上述反应后的后处理通常可按照一般进行的方法实施。例如，在反应终止后，在反应液中加入甲苯，然后滤出生成的氯化钠，接着从所得的滤液中馏去甲苯，再减压蒸馏残渣，借此能够离析、精制吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯。
实施发明的最佳方式
虽然下面给出本发明化合物的制造例和试验例，但本发明不局限于此。另外，在下述制造例中，1H-NMR以TMS为基准，在溶剂中使用DMSO-d6进行测定。
制造例1
将100g（0.768mol）1-辛醇和10g（0.081mol）吡嗪羧酸装入四口烧瓶中，在搅拌下使内温保持在70-80℃，通过导入管将15g（0.411mol）氯化氢经3小时导入烧瓶中。氯化氢的导入结束后，冷却反应液。向反应液中加入100ml二氯甲烷，接着移到分液漏斗中，用少量的碳酸钠水溶液洗净。从分液的油层中首先馏去二氯甲烷，接着减压蒸馏残渣，得到11.5g吡嗪羧酸辛酯。收率是60%（以吡嗪羧酸为基准）。
沸点：139～140℃/2.5mmHg
1H-NMR（ppm）：
0.6～2.2（15H，m（CH2）6CH3）
4.2～4.6（2H，t，OCH2）
8.7（2H，S，吡嗪环的H）
9.22（1H，s，吡嗪环的H）
EIMS：m/e236（M+）
制造例2
将14.6g（0.10mol）吡嗪羧酸钠、15.1g（0.10mol）新戊酸氯甲酯和1.0g（0.01mol）三乙胺装入四口烧瓶中，在搅拌下在98-100℃保持6小时。然后冷却反应液，加入100ml甲苯，接着滤去结晶（氯化钠）。首先从所得的滤液中馏去甲苯，接着减压蒸馏残渣，得到17.2g吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯。收率是72%。
沸点：135～137℃/3.5mmHg
1H-NMR（ppm）：
1.2（9H，s，叔丁基）
6.03（2H，s，CH2）
8.7（2H，s，吡嗪环的H）
9.25（1H，s，吡嗪环的H）
CIMS（异丁烷）：m/e239（M++H）
制造例3
将426g（3.271mol）1-辛醇、100g（0.806mol）吡嗪羧酸和5.0g（0.05mol）浓硫酸装入四口烧瓶中，在搅拌下使内温在97-100℃保持8小时。此后冷却反应液，转移到分液漏斗中，使用总计300g的8%碳酸钠水溶液分两次进行洗净。再用水洗净分液的油层后，减压蒸馏油层，得到168g吡嗪羧酸辛酯。收率88%（以吡嗪羧酸为基准）。
制造例4
将127.5g（0.873mol）吡嗪羧酸钠、119.3g（0.792mol）新戊酸氯甲酯和146gN，N-二甲基甲酰胺装入四口烧瓶中，在搅拌下使内温在105-110℃保持8小时。此后冷却反应液，然后转移到分液漏斗中，加入500g甲苯，接着使用总计900g的水分3次进行洗净。从分液的油层中首先馏去甲苯，接着减压蒸馏残渣，得到147g吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯。收率是78%（以新戊酸氯甲酯为基准）。
试验例1
对M.avium和M.intracellulare的抗菌活性试验
将pH调节到6的Middlebrook 7H9液体培养基（Difco Laboratories公司制）分取出5.0ml放入试验管中，接着按200γ/ml浓度加入试验化合物。预先将试验化合物溶解在二甲亚砜供使用。接着将鲜菌数为107-108/ml、浊度（以下称做OD）为0.12的菌液0.1ml加入上述液体培养基中，在保持37℃的恒温箱中保持规定的时间。
试验化合物使用吡嗪羧酸辛酯、吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯及对照物质吡嗪酰胺。另外对比试验也按同样方式进行。
用比浊计测定波长640nm的吸光度求出OD值。在1个点的测定中使用2个管进行，OD值以平均值求出。
在表1和表2中列出对M.avium的抗菌活性试验的结果，另外在表3和表4中列出对M.intracellulare的抗菌活性试验的结果。
在上述表1-表4中，△OD值是表示与试验前的OD值相比增加的OD值。另外，%是以对比实验或者吡嗪酰胺的△OD作为100时的本发明化合物（吡嗪羧酸辛酯和吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯）的△OD值。
试验例2
对M.tuberculosis的抗菌活性试验
关于对M.tuberculosis H37RV的抗菌活性，与上述试验例1相同地进行测定。结果列于表5中。
从上述表1-表5可以看出，本发明化合物对由M.tuberculosis、M.avium和M.intracellulare而引起的感染症表现良好的治疗效果。
Claims (5)
1、以通式
(式中，R1表示辛基或者三甲基乙酰羟甲基)表示的吡嗪衍生物。
2、按权利要求1的吡嗪衍生物，其中R1是辛基。
3、按权利要求1的吡嗪衍生物，其中R1是三甲基乙酰羟甲基。
4、按权利要求2的吡嗪衍生物的制造方法，其特征是使吡嗪羧酸与1-辛醇反应而得到吡嗪羧酸辛酯。
5、按权利要求3的吡嗪衍生物的制造方法，其特征是使吡嗪羧酸碱金属盐与新戊酸氯甲酯反应而得到吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯。
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