CN1182144C - 1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺、制备方法和用途 - Google Patents

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CN1182144C CNB011054875A CN01105487A CN1182144C CN 1182144 C CN1182144 C CN 1182144C CN B011054875 A CNB011054875 A CN B011054875A CN 01105487 A CN01105487 A CN 01105487A CN 1182144 C CN1182144 C CN 1182144C
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Abstract

本发明是一种包括(2R，3R，Rs)、(2S，3R，Ss)、(2R，3R，Rs)、(2S，3R，Rs)、(2R，3S，Ss)、(2S，3S，Ss)、(2R，3S，Rs)和(2S，3S，Rs)-单一构型在内的1-取代-膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺。该化合物系由光学活性的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和亚膦酸酯负离子反应所得。1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺是一个具有生理活性的化合物，而且是合成其它光学活性的二氨基膦酸的中间体。

Description

1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺、制备方法和用途
本发明涉及一种含氮杂环丙烷取代基的α-磷酸酯亚磺酰胺胺化合物，具体的说是一种1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，系由1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和亚膦酸盐的负离子反应而得，这类化合物是一种α、β-二氨基膦酸酯，同时也是合成其它α、β-二氨基膦酸酯及α、β-二氨基膦酸的关键中间体。
作为α-氨基酸的类似物，α-氨基膦酸具有极其广泛的生理活性：如酶抑制剂、生物增长速率调节剂、除草剂及其抗癌剂等，其生理活性往往与α位氨基酸的绝对构型有关(Giannousis，P.P.；Bartlett，P.A.；J.Med.Chem.1987，30，1603)。所以不对称合成α-氨基膦酸的报道近几年有很多(Lefebvre，I.M.；Evans，S.A.Jr.J.Org.Chem.1997，62，7532)。关于、-二氨基酸的生理活性和合成的报道也很多(Luo，Y.；Blaskovich，M.A.；Lajoie，G.A.J.Org.Chem.1999，64，6106)，但作为它们的膦酸类似物一、-二氨基膦酸的不对称合成和生理活性却鲜有报道。显然、-二氨基膦酸肯定具有一些独特的生理活性。
本发明的目的是提供一种1-取代基-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺。该化合物是合成光学活性的、-二氨基膦酸的中间体，具体的是指1-取代基--磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺。
本发明的目的还提供一种1-取代基-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺的制备方法。
本发明另一目的是提供一种1-取代基-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺的用途。
本发明提供的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺分子式为：
Figure C0110548700071
其中，R1或R2＝C1-10的烷基或环烷基、芳基或芳烷基。所述的芳基是
或萘基，式中R3、R4＝C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯；所述的芳烷基具有C6H5CnH2n的分子式，其中n＝1-8。R5＝C1-10的烷基或环烷基、芳烷基或芳基、C1-10的伯胺或仲胺基、C1-10的烷氧基或烷巯基。
本发明所述的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺可以是(2S，3R，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺、(2S，3S，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺、(2S，3S，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺、(2R，3R，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺、(2S，3S，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺、(2S，3R，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺、(2R，3S，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺或(2R，3R，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺等。如：(2R，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺、(2R，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺、(2S，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺、(2S，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺、(2R，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺、(2R，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺、(2S，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺、(2S，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺等。
本发明的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺由本发明人发明的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料，与亚磷酸盐的负离子反应制得，二者的比例由所用的膦酸负离子决定。具体地说分子式为 的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料，与分子式为 的亚磷酸盐的负离子反应制得，在有机溶剂中和反应温度为-100℃至室温时，1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和亚磷酸负离子的摩尔比为1∶0.5-5，反应0.5-50小时。其中，亚磷酸盐负离子上的M是钾、钠、锂、锌、镁、钙，R1、R2和R5同上所述。
本发明方法中，上述的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺可以是不同的构型，得到不同的构型的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺。如(2S，3R，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺和(2S，3S，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺是采用以(2S，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料，与亚磷酸负离子反应制得，反应可用下式表示：
Figure C0110548700091
本发明所述的(2R，3R，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺胺和(2R，3S，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺是采用(2R，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料，与亚磷酸负离子反应制得，反应可用下式表示：
Figure C0110548700092
本发明所述的(2S，3R，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺和(2S，3S，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺是采用(2S，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料，与亚磷酸负离子反应制得，反应可用下式表示：
本发明所述的(2R，3R，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺和(2R，3S，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺是采用(2R，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料，与亚磷酸负离子反应制得，反应可用下式表示：
Figure C0110548700101
采用本发明方法时，反应温度过高产物不稳定，反应温度过低会使反应延长，推荐反应温度为-78℃至-40℃。反应溶剂推荐为乙醚、甲苯、四氢呋喃、正己烷、苯等。
本发明的1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺是一种二氨基膦酸酯，具有生理活性。并且该1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺还能用于合成其它生理活性的二氨基膦酸酯和二氨基膦酸。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明内容。
实施例1(2R，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2R，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺的制备。
往二(二乙氨基)亚膦酸(1-5mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入NaHMDS(1-5mmol)，搅拌1-60分钟后，加入(2R，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺(1mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液，搅拌1-10小时，加入1ml饱和NH4Cl，无水硫酸钠干燥，柱层析，得无色油状物460.5mg，产率为94％。31P NMR显示(2R，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2R，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺比例为38∶62。
(2R，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺分析如下：
[α]D 20＝+51.7(C 0.96，CHCl3)；IR(neat)2974，1216，1020，cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1，13)，91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O，300MHz)1.07-1.12(m，12 H)，1.56(d，J＝6.3 Hz，1H)，1.98-2.10(m，2H)，2.40(s，3H)，2.93-3.19(m，9H)，3.60(dd，JPH＝12.8Hz，JHaHb＝7.7Hz，1H)，3.96(d，J＝13.0Hz，1H)，7.32-7.50(m，9H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS：C，61.20；H，8.01，N，11.42，Found：C，61.31；H，7.81；N，11.56.
(2R，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺分析如下：
[α]D 20＝+182.4(C 1.1，CHCl3)；IR(neat)2972，1214，1020，cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1，16)，91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O，300MHz)1.12(t，J＝7.1Hz，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，6H)，1.31(d，J＝5.4Hz，1H)，1.81(d，J＝3.1Hz，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.38(s，3H)，2.76(d，J＝13.4Hz，1H)，3.05-3.23(m，8H)，3.52(dd，JPH＝11.1Hz，JHaHb＝8.1Hz，1H)，4.14(d，J＝13.4Hz，1H)，4.76(s，br，1H，NH)，7.21-7.33(m，7H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS：C，61.20；H，8.01，N，11.42，Found：C，61.01；H，7.88；N，11.66.
实施例2(2R，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2R，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺的制备。
往二(二乙氨基)亚膦酸(1-5mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入LiHMDS(1-5mmol)，搅拌1-60分钟后，加入(2R，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺(1mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液，搅拌1-10小时，加入1ml饱和NH4Cl，无水硫酸钠干燥，柱层析，得无色油状物465.6mg，产率为95％。31P NMR显示(2R，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2R，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺比例为16∶84。
数据分析如实施例1。
实施例3(2S，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2S，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺的制备。
往二(二乙氨基)亚膦酸(1-5mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入NaHMDS(1-5mmol)，搅拌1-60分钟后，加入(2S，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺(1mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液，搅拌1-10小时，加入1ml饱和NH4Cl，无水硫酸钠干燥，柱层析，得无色油状物455.3mg，产率为93％。31P NMR显示(2S，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2S，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺比例为22∶78。
(2S，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺分析如下：
[α]D 20＝+72.8(C 0.91，CHCl3)；IR(neat)3437，2974，1211，1019，cm-1；EI-MS m/z(％)491(M+1，9)，91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O，300MHz)1.06-1.16(m，12H)，1.53(d，J＝5.4Hz，1H)，1.96-2.00(m，2H)，2.40(s，3H)，2.99-3.18(m，9H)，3.76(dd，JPH＝12.2Hz，JHaHb＝5.7Hz，1H)，3.98(d，J＝13.3Hz，1H)，4.73(s，br，1H，NH)，7.26-7.36(m，7H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS：C，61.20；H，8.01，N，11.42，Found：C，61.02；H，7.80；N，11.64.
(2S，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺分析如下：
[α]D 20＝+24.9(C 0.86，CHCl3)；IR(neat)2972，1215，1020，cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1，6)，91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O，300MHz)1.12(t，J＝7.1Hz，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，6H)，1.31(d，J＝5.4Hz，1H)，1.81(d，J＝3.1Hz，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.38(s，3H)，2.76(d，J＝13.4Hz，1H)，3.05-3.23(m，8H)，3.52(dd，JPH＝11.1Hz，Jmmb＝8.1Hz，1H)，4.14(d，J＝13.4Hz，1H)，4.76(s，br，1H，NH)，7.21-7.33(m，7H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS：C，61.20；H，8.01，N，11.42，Found：C，61.01；H，7.88；N，11.66.
实施例4(2S，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2S，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺的制备。
往二(二乙氨基)亚膦酸(1-5mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入LiHMDS(1-5mmol)，搅拌1-60分钟后，加入(2S，Ss)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺(1mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液，搅拌1-10小时，加入1ml饱和NH4Cl，无水硫酸钠干燥，柱层析，得无色油状物470.5mg，产率为96％。31P NMR显示(2S，3S，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2S，3R，Ss)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺比例为＜1∶99。
实施例5(2R，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2R，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺的制备。
往二(二乙氨基)亚膦酸(1-5mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入NaHMDS(1-5mmol)，搅拌1-60分钟后，加入(2R，Rs)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺(1mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液，搅拌1-10小时，加入1ml饱和NH4Cl，无水硫酸钠干燥，柱层析，得无色油状物466.5mg，产率为95％。31P NMR显示(2R，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2R，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺比例为78∶22。
(2R，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺分析如下：
[α]D 20＝-25.1(C 1.0，CHCl3)；IR(neat)2972，1215，1020，cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1，9)，91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O，300MHz)1.12(t，J＝7.1Hz，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，6H)，1.31(d，J＝5.4Hz，1H)，1.81(d，J＝3.1Hz，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.38(s，3H)，2.76(d，J＝13.4Hz，1H)，3.05-3.23(m，8H)，3.52(dd，JPH＝11.1Hz，JHaHb＝8.1Hz，1H)，4.14(d，J＝13.4Hz，1H)，4.76(s，br，1H，NH)，7.21-7.33(m，7H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS：C，61.20；H，8.01，N，11.42，Found：C，61.11；H，7.84；N，11.61.
(2R，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺分析如下：
[α]D 20＝-72.8(C 1.01，CHCl3)；IR(neat)3437，2974，1211，1019，cm-1；EI-MS m/z(％)491(M+1，9)，91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O，300MHz)1.06-1.16(m，12 H)，1.53(d，J＝5.4Hz，1H)，1.96-2.00(m，2H)，2.40(s，3H)，2.99-3.18(m，9H)，3.76(dd，JPH＝12.2Hz，JHaHb＝5.7Hz，1H)，3.98(d，J＝13.3Hz，1H)，4.73(s，br，1H，NH)，7.26-7.36(m，7H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS：C，61.20；H，8.01，N，11.42，Found：C，61.11；H，7.75；N，11.68.
实施例6(2R，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2R，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺的制备。
往二(二乙氨基)亚膦酸(1-5mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入LiHMDS(1-5mmol)，搅拌1-60分钟后，加入(2R，Rs)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺(1mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液，搅拌1-10小时，加入1ml饱和NH4Cl，无水硫酸钠干燥，柱层析，得无色油状物460.5mg，产率为94％。31P NMR显示(2R，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2R，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺比例为＞99∶1。
数据分析如实施例5。
实施例7(2S，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2S，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺的制备。
往二(二乙氨基)亚膦酸(1-5mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入NaHMDS(1-5mmol)，搅拌1-60分钟后，加入(2S，Rs)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺(1mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液，搅拌1-10小时，加入1ml饱和NH4Cl，无水硫酸钠干燥，柱层析，得无色油状物460.5mg，产率为94％。31P NMR显示(2S，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2S，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺比例为62∶38。
(2S，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺分析如下：
[α]D 20＝-181.0(C 1.0，CHCl3)；IR(neat)2972，1214，1020，cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1，16)，91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O，300MHz)1.12(t，J＝7.1Hz，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，6H)，1.31(d，J＝5.4Hz，1H)，1.81(d，J＝3.1Hz，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.38(s，3H)，2.76(d，J＝13.4Hz，1H)，3.05-3.23(m，8H)，3.52(dd，JPH＝11.1Hz，JHaHb＝8.1Hz，1H)，4.14(d，J＝13.4Hz，1H)，4.76(s，br，1H，NH)，7.21-7.33(m，7H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS：C，61.20；H，8.01，N，11.42，Found：C，60.98；H，7.92；N，11.48.
(2S，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺分析如下：
[α]D 20＝-52.1(C 1.0，CHCl3)；IR(neat)2974，1216，1020，cm-1；EI-MSm/z(％)491(M+1，13)，91(100)；1H NMR(CDCl3-D2O，300MHz)1.07-1.12(m，12H)，1.56(d，J＝6.3Hz，1H)，1.98-2.10(m，2H)，2.40(s，3H)，2.93-3.19(m，9H)，3.60(dd，JPH＝12.8Hz，JHaHb＝7.7Hz，1H)，3.96(d，J＝13.0Hz，1H)，7.32-7.50(m，9H)；Anal.Caled.for C25H39N4O2PS：C，61.20；H，8.01，N，11.42，Found：C，61.00；H，8.10；N，11.66.
实施例8(2S，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2S，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺的制备。
往二(二乙氨基)亚膦酸(1-5mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液中，在-40℃至-78℃下，加入LiHMDS(1-5mmol)，搅拌1-60分钟后，加入(2S，Rs)-1-苄基-N-对甲苯亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺(1mmol)的15ml四氢呋喃或乙醚溶液，搅拌1-10小时，加入1ml饱和NH4Cl，无水硫酸钠干燥，柱层析，得无色油状物460.5mg，产率为94％。31P NMR显示(2S，3S，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺和(2S，3R，Rs)-1-苄基-α-[二(二乙氨基)膦酸酯]-2-氮杂环丙烷对甲苯亚磺酰胺比例为86∶14。
实施例9(2R，3S，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺和(2R，3R，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺的制备。
同实施例1或2操作，以(2R，Ss)-1-取代基(R1)-N-取代(R2)亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料和M-OPR5 2反应，结果如下：
    原料             产物
2R，Ss   亚膦酸负离子   总产率     2R，3S，Ss和2R，3R，Ss 元素分析
    R1     R2     R5   M   (％)     比例     计算值   实测值
A D L Na 92 40∶60     C：61.76H：7.97N：8.31     C：61.86H：7.80N：8.42
B F P K 95 45∶55     C：70.03H：9.99N：6.13     C：70.21H：9.89N：6.23
C H Q Ca 86 30∶70     C：63.67H：7.27N：8.91     C：63.88H：7.39N：8.79
D I R Li 96 10∶90     C：71.97H：6.66N：4.30     C：71.87H：6.75N：4.42
E K H Li 96 13∶87     C：64.10H：6.34N：5.34     C：64.22H：6.43N：5.44
实施例10(2S，3S，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺和(2S，3R，Ss)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺的制备。
同实施例3或4操作，以(2S，Ss)-1-取代基(R1)-N-取代(R2)亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料和M-OPR5 2反应，结果如下：
    原料     产物
     2S，Ss       亚膦酸负离子     总产率 2S，3S，Ss和2S，3R，Ss 元素分析
    R1     R2     R5     M     (％)     比例     计算值     实测值
F L S Zn 81 2∶98     C：52.83H：8.08N：14.50     C：52.78H：8.21N：14.49
G N T Li 93 4∶96     C：69.65H：11.31N：7.06     C：69.77H：11.43N：7.11
H B U Mg 88 10∶90     C：59.15H：7.55N：8.28     C：59.23H：7.47N：8.32
I N V Na 02 22∶78     C：63.80H：8.75N：4.96     C：63.69H：8.87N：4.88
J A W Li 92 10∶90     C：53.35H：7.79N：8.12     C：53.46H：7.88N：8.32
实施例11(2R，3S，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺和(2R，3R，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺的制备。
同实施例5或6操作，以(2R，Rs)-1-取代基(R1)-N-取代(R2)亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料和M-OPR5 2反应，结果如下：
    原料     产物
  2R，Rs   亚膦酸负离子     总产率     2R，3S，Rs和2R，3R，Rs 元素分析
    R1     R2     R5     M     (％)     比例     计算值     实测值
K C X Mg 83 78∶22     C：56.51H：8.43N：7.32     C：56.66H：8.35N：7.43
L E P Li 96 90∶10     C：59.96H：9.06N：5.59     C：59.88H：9.21N：5.67
M G Q Zn 83 98∶2     C：66.89H：9.48N：5.38     C：66.98H：9.41N：5.33
N I R Zn 82 98∶2     C：70.56H：6.85N：5.14     C：70.66H：6.76N：5.31
O K H Li 88 89∶11     C：67.67H：8.42N：5.44     C：67.55H：8.32N：5.33
实施例12(2S，3S，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺和(2S，3R，Rs)-1-取代基-α-磷酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺的制备。
同实施例7或8操作，以(2S，Rs)-1-取代基(R1)-N-取代(R2亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料和M-OPR5 2反应，结果如下：
    原料                                 产物
  2S，Rs   亚膦酸负离子     总产率     2S，3S，Rs和2S，3R，Rs 元素分析
    R1     R2     R5     M     (％)     比例     计算值     实测值
B M S Li 94 91∶9     C：58.45H：9.42N：13.63     C：58.56H：9.55N：13.53
E 0 T Li 91 92∶8     C：66.94H：10.87N：6.79     C：66.88H：10.98N：6.69
F G P Zn 82 97∶3     C：70.99H：9.88N：4.36     C：70.89H：9.98N：4.54
N L H Na 91 78∶22     C：60.62H：6.69N：7.44     C：60.56H：6.78N：7.54
C E T K 96 66∶34     C：65.71H：9.78N：8.71     C：65.67H：9.68N：8.87
其中实施例9-12中R1，R2，R5如下所示：
A：m-C7H15NHC6H4               B：p-(C4H9)2NC6H4            C：o-NH2C6H4
D：m-EtOC6H4                     E：p-MeSC6H4                     F：p-C3H7C6H4
G：c6H5C6H12                  
Figure C0110548700211
Figure C0110548700212
                        L：CH3
M：C(CH3)3                       N：C3H7                          O：C8H17
P：C7H15                        
Figure C0110548700213
                         R：C6H4C3H7
S：NHEt                             T：N(C7H15)2                   U：CH3O
V：C7H15O                         W：EtS                             X：C6H13S

Claims (13)

1.一种具有多种手性中心的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其特征是具有如下分子式：
Figure C011054870002C1
其中R1，R2＝C1-10的烷基或环烷基、芳基或芳烷基，所述的芳基是
Figure C011054870002C2
或萘基，式中R3、R4＝C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯；所述的芳烷基具有C6H5CnH2n的分子式，其中n＝1-8，R5＝C1-10的烷基或环烷基、芳烷基或芳基、C1-10的伯胺或仲胺基、C1-10的烷氧基或烷巯基。
2.一种如权利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2S，3R，Rs)-1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其中R1、R2、R5同权利要求1所述。
3.一种如权利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其特征是具有如下分子式
Figure C011054870002C4
的(2S，3R，Ss)-1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其中R1、R2、R5同权利要求1所述。
4.一种如权利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其特征是具有如下分子式
Figure C011054870003C1
的(2S，3S，Rs)1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其中R1、R2、R5同权利要求1所述。
5.一种如权利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其特征是具有如下分子式
Figure C011054870003C2
的(2S，3S，Ss)1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其中R1、R2、R5同权利要求1所述。
6.一种如权利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其特征是具有如下分子式
Figure C011054870003C3
的(2R，3R，Rs)1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其中R1、R2、R5同权利要求1所述。
7.一种如权利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2R，3R，Ss)1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其中R1、R2、R5同权利要求1所述。
8.一种如权利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其特征是具有如下分子式 的(2R，3S，Rs)1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其中R1、R2、R5同权利要求1所述。
9.一种如权利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其特征是具有如下分子式
Figure C011054870004C2
的(2R，3S，Ss)1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺，其中R1、R2、R5同权利要求1所述。
10.一种如权利要求1所述的具有多种手性中心的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺类化合物的制备方法，其特征是分子式为
Figure C011054870004C3
的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺为原料，与分子式为
Figure C011054870004C4
的亚磷酸盐的负离子反应制得，在有机溶剂中和反应温度为-100℃至室温时，1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺和亚磷酸盐的负离子的摩尔比为1∶0.5-5，反应0.5-50小时，亚磷酸负离子上的M是钾、钠、锂、锌、镁、钙，其中R1、R2、R5同权利要求1所述。
11.如权利要求10所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺类化合物的制备方法，其特征是所述的1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺是(2S，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺、(2R，Rs)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺、(2S，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺或(2R，Ss)-1-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺。
12.如权利要求10所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺类化合物的制备方法，其特征是反应温度为-78℃至-40℃。
13.如权利要求1所述的1-取代--膦酸酯-2-氮杂环丙烷亚磺酰胺类化合物的用途，其特征是用于合成光学活性的α，β-二氨基膦酸或α，β-二氨基膦酸酯。
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