CN110152353B - 一种连续色谱装置及三七总皂苷生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种连续色谱装置及三七总皂苷生产方法，连续色谱装置包括依次且循环设置的上样区、水洗区、低醇除杂区、中醇解析区、高醇再生区、反冲洗区、防穿透区和平衡区8个功能区；每个所述功能区内分别设置有功能工位；功能工位上分别设置有色谱柱；所有的所述色谱柱与逻辑控制阀连接，所述逻辑控制阀用于控制所有的所述色谱柱相对于8个功能区相对移动，进而使得每个色谱柱依次且循环经过8个功能区下的每一个所述功能工位，进而实现色谱柱功能的转变以及连续循环工作。所有工位上的树脂柱通过阀切换依次通过上述8个功能区，从而实现色谱分离时连续上料、连续分离和高纯度产品的连续收集，实现了色谱处理的连续自动化以及规模化。

Description

一种连续色谱装置及三七总皂苷生产方法
技术领域
本发明涉及中药分离技术领域，尤其是涉及一种连续色谱装置及三七总皂苷生产方法。
背景技术
三七是五加科多年生草本植物，三七主根和根茎中含有丰富的皂苷类化合物，具有活血祛瘀，通脉活络，增加脑血流量、抑制血小板聚集、改善微循环、降低血黏度等药理活性。三七总皂苷主要为三七皂苷R1，人参皂苷Rg1，人参皂苷Re，人参皂苷Rb1，人参皂苷Rd，高含量的三七总皂苷产品(五种皂苷含量为85％以上)已广泛应用于中药注射液，常见三七总皂苷注射液商品有血塞通和血栓通注射剂。获得高含量的三七总皂苷是基于该类化合物制备注射剂的关键。为了更好的提高三七总皂苷产品含量及其药品的安全性，需要将三七总皂苷产品生产设备及工艺进一步改进优化。
常规的生产三七总皂苷工艺多采用柱色谱以及其他多种方法相结合手段：CN200510014846.1将三七用水浸泡，加入纤维素酶解，阴离子交换树脂和大孔树脂处理后获得三七总皂苷含量在80％左右；CN201510396277.5提供了一种超滤和纳滤技术与传统提取相结合的方法，通过反复超滤和纳滤截留高分子和无机盐等低分子杂质的确能够提升三七总皂苷的含量，然而该方法由于膜通量不可控以及单次处理量少等问题制约其工业化应用；CN201410706818.5提供一种通过乙醇提取，大孔树脂分离将三七总皂苷含量提升到95％以上方法，该生产工艺虽然能够获得含量较高的三七总皂苷产品，但是仍然停留在实验室水平，无法实现工业化的连续性、规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种连续色谱装置及三七总皂苷生产方法，通过该装置与方法能够将原料药三七总皂苷(三七皂苷R1，人参皂苷Rg1，人参皂苷Re，人参皂苷Rb1，人参皂苷Rd)总含量提高到90％以上，并且实现了高含量三七总皂苷连续化、规模化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供的一种连续色谱装置，其包括：依次且循环设置的上样区、水洗区、低醇除杂区、中醇解析区、高醇再生区、反冲洗区、防穿透区和平衡区(或称套用区)8个功能区；
每个所述功能区内分别设置有功能工位；每个功能工位上分别设置有色谱柱；
所有的所述色谱柱与逻辑控制阀连接，所述逻辑控制阀用于控制所有的所述色谱柱相对于8个功能区相对移动，进而使得每个色谱柱依次且循环经过8个功能区下的每一个所述功能工位，进而实现色谱柱功能的转变以及连续循环工作。
其中本发明中的逻辑控制阀不限于单个的控制阀体，其可以为一个较为复杂的流体控制系统，例如：控制系统包括：上样流路、水洗流路、低醇除杂流路、中醇解析流路、高醇再生流路、反冲洗流路、防穿透流路和平衡流路8个功能流路；所有的所述色谱柱的入口和出口分别通过管路和控制阀接入上述8个功能流路中，通过控制阀同步的动作，可实现色谱柱接替且循环地接入8个功能流路中。
而更为优选地，所述逻辑控制阀为多流路逻辑控制阀，其包括可相对转动的阀体和阀芯；
所述多流路逻辑控制阀内设置有8组功能流路，8组功能流路包括：上样流路、水洗流路、低醇除杂流路、中醇解析流路、高醇再生流路、反冲洗流路、防穿透流路和平衡流路；
所有的所述色谱柱的入口和出口分别通过管路与所述阀体连接，并分别接入8组功能流路中；通过相对转动阀体和阀芯，使得每个所述色谱柱分别接替地接入8组功能流路，每个色谱柱依次且循环经过8个功能区下的每一个所述功能工位。
其中色谱柱接入功能流路中是指：其中色谱柱接入功能流路中是指：功能流路是通过设置在逻辑控制阀内的功能区通道实现，每个功能区内的若干个色谱柱通过逻辑控制阀内的通道实现功能区内色谱柱的串联，实现所述的所有色谱柱中的每个色谱柱进入该功能区时，即可接入功能区，实现色谱柱的串联洗脱。
进一步地，所述功能工位包括：所述上样区设置的上样工位、所述水洗区设置的水洗工位、低醇除杂区设置的低醇除杂工位、中醇解析区设置的中醇解析工位、高醇再生区设置的高醇再生工位、反冲洗区设置的反冲洗工位、防穿透区设置的防穿透工位和平衡区设置的平衡工位。
进一步地，所述上样区包括一个上样工位或若干个并列设置的上样工位；所述防穿透区包括一个防穿透工位或若干个并列设置的防穿透工位；
所述上样工位与所述防穿透工位一一对应设置，所述上样工位上的色谱柱通过所述逻辑控制阀与对应设置的防穿透工位上的色谱柱串联；
所述平衡区设置所述上样区和所述防穿透区之间，所述平衡区内包括至少一个平衡工位。
进一步地，所述上样流路的数量与所述上样工位的数量对应设置；所述上样流路包括(设置在阀芯上的)上样入口(J1、J2)，上样入口与上样泵连接，所述上样泵用于将上柱液泵入上样工位上的色谱柱内；
所述上样流路的出口与所述防穿透流路的入口连通(优选地上样流路与所述防穿透流路在阀芯内连通设置)；所述防穿透流路的出口与第一收集罐连接。
进一步地，所述平衡流路(设置在阀芯)的入口与平衡泵连接，所述平衡泵用于向所述平衡工位上的色谱柱注入水洗液；
通过所述逻辑控制阀控制平衡处理后的色谱柱回到所述上样工位，进而实现色谱柱的循环连续工作。
进一步地，所述平衡流路(设置在阀芯)的出口与第一收集罐连通。
进一步地，所述上样工位与所述防穿透工位数量为2-6个。其中，若干个防穿透工位通过所述多流路逻辑控制阀内的功能流路串联设置。
进一步地，所述水洗流路(设置在阀芯上)的入口与水洗泵连接，所述水洗泵用于向水洗工位上的色谱柱注入水洗液，对色谱柱内的树脂进行水洗。
进一步地，所述水洗区包括若干个水洗工位；若干个水洗工位上的色谱柱通过所述水洗流路串联设置，水洗泵注入的水洗液依次流过若干个水洗工位上的色谱柱。
进一步地，所述水洗工位数量为2-6个。
进一步地，所述水洗流路(设置在阀芯上)的出口与第二收集罐连接。
进一步地，还包括用于储存水洗液(优选地为超纯水)的第一储罐，所述水洗泵通过管路与第一储罐连通。
其中，所述平衡泵也可通过管路与第一储罐连通。
更为优选地，所述平衡流路的入口与通过平衡泵与所述水洗流路的出口连接。由此在对色谱柱进行平衡处理的同时再回收水洗区洗脱的皂苷成分。
进一步地，所述低醇除杂流路(设置在阀芯上)的入口与低醇除杂泵连接，所述低醇除杂泵用于向低醇除杂工位上的色谱柱注入低醇除杂液，对色谱柱内的树脂进行低醇除杂。
进一步地，所述低醇除杂流路(设置在阀芯上)的出口与第三收集罐连接。
进一步地，所述低醇除杂区包括若干个低醇除杂工位；若干个低醇除杂工位上的色谱柱通过所述低醇除杂流路串联设置，低醇除杂泵注入的低醇除杂液依次流过若干个低醇除杂工位上的色谱柱。
进一步地，所述低醇除杂工位数量为2-8个；还包括用于储存低醇除杂液的第二储罐，所述低醇除杂泵通过管路与第二储罐连通。
进一步地，所述中醇解析流路(设置在阀芯上)的入口与中醇解析泵连接，所述中醇解析泵用于向中醇解析工位上的色谱柱注入中醇解析液，进行中醇解析进而获得中醇解析液。
进一步地，所述中醇解析流路(设置在阀芯上)的出口与第四收集罐连接，第四收集罐用于收集中醇解析液。
进一步地，所述中醇解析区包括若干个中醇解析工位；若干个中醇解析工位上的色谱柱通过所述中醇解析流路串联设置，中醇解析泵注入的中醇解析液依次流过若干个中醇解析工位上的色谱柱。
进一步地，所述中醇解析工位数量为2-8个；
和/或，还包括用于储存中醇解析液的第三储罐，所述中醇解析泵通过管路与第三储罐连通。
进一步地，所述高醇再生流路(设置在阀芯上)的入口与高醇再生泵连接，所述高醇再生泵用于向高醇再生工位上的色谱柱注入高醇再生液，对色谱柱进行高醇再生处理；所述高醇再生流路(设置在阀芯上)的出口与第五收集罐连接。
进一步地，所述高醇再生区包括若干个高醇再生工位；若干个高醇再生工位上的色谱柱通过所述高醇再生流路串联设置，高醇再生泵注入的高醇再生液依次流过若干个高醇再生工位上的色谱柱。
进一步地，所述高醇再生工位数量为2-8个；
和/或，还包括用于储存高醇再生液的第四储罐，所述高醇再生泵通过管路与第四储罐连通。
在本申请中，所谓的低醇、中醇和高醇是为了三者彼此区分而根据三者醇液浓度相对的高低而定义的，不能理解为对本发明的具体限制，同时不能因为三者未给出具体浓度范围值而认定描述不清楚。
进一步地，所述反冲洗流路(设置在阀芯上)的入口与反冲洗泵连接，所述反冲洗泵用于向反冲洗工位上的色谱柱反向注入反冲洗液，对色谱柱进行反冲洗处理；所述反冲洗流路(设置在阀芯上)的出口与第六收集罐连接。
进一步地，所述反冲洗区包括若干个反冲洗工位；若干个反冲洗工位上的色谱柱通过所述反冲洗流路串联设置，反冲洗泵注入的反冲洗液依次流过若干个反冲洗工位上的色谱柱。
进一步地，所述反冲洗工位数量为1-6个；
和或，还包括用于储存反冲洗液的第五储罐，所述反冲洗泵通过管路与第五储罐连通。
进一步地，所述阀体为套筒型，所述阀芯为柱状，阀体上设置有多个用于与色谱柱上端入口连接的柱上进口(SK1-SK18)，多个用于与色谱柱下端出口连接的柱下进口(XK1-XK18)；所述阀芯上设置有多个用于进液的入口(J1-J8)和多个用于出液的出口(CY1-CY8)。
以三七总皂苷生产为例，三七上柱药液按照0.4BV～0.6BV/h分别被泵入上样工位上的色谱柱A内，根据色谱柱A内树脂吸附情况，设置控制阀单次切换时间为90～120min，当色谱柱A切换至水洗区时自动开启水洗泵，按照1.5～2.0BV/h吸取超纯水进行水洗；当色谱柱A切换至低纯除杂区时自动开启低纯除杂泵，按照1.0～1.2BV/h吸取体积分数10％～20％乙醇进行低醇除杂；当色谱柱A切换至中醇解吸区时自动开启中解吸泵，按照0.8～1.0BV/h吸取体积分数55％～65％乙醇进行中醇解吸；当色谱柱A切换至高醇再生区时自动开启高醇再生泵，按照1.0～1.2BV/h吸取体积分数90％～95％乙醇进行高醇再生；当色谱柱A切换至反冲洗区时自动开启反冲洗泵，按照1.5～2.0BV/h吸取超纯水进行反冲洗；当色谱柱A切换至平衡区时自动开启平衡泵，按照2.0～3.0BV/h吸取超纯水进行平衡；然后被平衡好的色谱柱A再次回到上样工位，再重复进行上述步骤，依次循环；当最后一根色谱柱完成高醇再生后，关闭所有泵及设备，收集中醇解吸液作为后续样品待处理。由此形成三七总皂苷的分离真正实现连续进料、连续分离的自动化过程。
本发明公开的连续色谱装置将多个色谱工位分为上样区、水洗区、低醇除杂区、中醇解析区、高醇再生区、反冲洗区、防穿透区和平衡区等8个功能区。所有工位上的树脂柱通过阀切换依次通过上述8个功能区，实现从上样→水洗→除杂→解析→再生→反冲→防穿透→平衡/套用整个过程，从而实现色谱分离时连续上料、连续分离和高纯度产品的连续收集，实现了色谱处理的连续自动化以及规模化。
另外，连续色谱装置各功能区内色谱柱采用串联方式，这种串联洗脱方式可以降低溶剂使用量，提高设备效率。在减少溶剂用量过程同时缩减后续处理时间，从而提高生产的效率。
另外，本发明还公开了采用上述连续色谱装置的三七总皂苷生产方法，其工艺步骤包括：
S1.三七药材预处理与溶剂提取，获得三七皂苷上柱液；
S2.采用上述连续色谱装置对所述上柱液进行色谱分离处理，收集中醇解析液作为三七总皂苷馏分。
S3.脱色处理：对所述三七皂苷馏分进行脱色处理，得到三七总皂苷溶液；
S4.浓缩、干燥、粉碎：将所述三七皂苷溶液浓缩、干燥、粉碎，得到高含量的三七总皂苷产品。
在本申请中，步骤S4中的获得高含量三七总皂苷产品，其三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re，人参皂苷Rb1，人参皂苷Rd总含量不低于90％。
进一步地，所述脱色处理包括如下步骤：
S31.大孔树脂脱色：对所述三七皂苷馏分采用脱色树脂进行脱色处理，得到三七总皂苷初脱色溶液；
S32.精制脱色处理：采用活性炭对所述三七总皂苷脱色溶液做进一步脱色处理，得到三七总皂苷脱色溶液。
进一步地，步骤S1具体包括：对三七原料(根、根茎、叶)进行洗净、晾干、粉碎预处理后，采用提取溶剂对三七原料进行提取、浓缩得到三七浸膏，将所得的三七浸膏进行水沉、过滤得到所述上柱液。
进一步地，步骤S1中所述提取溶剂为70～90％的乙醇水溶液。
进一步地，步骤S1中，三七浸膏的水沉过程按照药材量与纯化水质量比1：4溶解后进行水沉8～12h，经陶瓷膜过滤得三七皂苷上柱液。
进一步地，所述色谱柱内装填有粒度为100-300微米的大孔树脂填料或硅胶基质填料；
所述大孔树脂填料为AB-8、HP100、HP200、D101、MCI、NM100、NM200、Super30、Super50或者LK1300S大孔树脂填料；
所述硅胶基质填料为NM100、NM200、Super30、LK1300S或硅胶基质的C18填料。
进一步地，步骤S2中，色谱柱在各功能区间的单次切换时间为50～150min。
其中，更为优选地为100min。
进一步地，在上样区，所述上柱液按照0.4BV～0.6BV/h速度被泵入上样区的色谱柱内；
在水洗区，水洗液按照1.5～2.0BV/h速度对水洗工位上的色谱柱进行水洗；
在低醇除杂区，低醇除杂液按照1.0～1.2BV/h速度对低醇除杂区的色谱柱进行除杂处理；
在中醇解析区，中醇解析液按照按照0.8～1.0BV/h的速度对中醇解析区的色谱柱进行解析处理；
在高醇再生区，高醇再生液按照1.0～1.2BV/h速度对高醇再生区的色谱柱进行再生处理；
在反冲洗区，反冲洗液按照1.5～2.0BV/h速度对反冲洗区的色谱柱进行反冲洗处理；
在平衡区，水洗液按照2.0～3.0BV/h速度对平衡区的色谱柱进行平衡处理。
进一步地，低醇除杂时的低醇除杂液为体积分数为10％～20％的乙醇；
和/或，中醇解析时的中醇解析液为55％～65％的乙醇；
和/或，高醇再生时的高醇再生液为90％～95％的乙醇。
进一步地，步骤S31脱色为阴离子树脂脱色处理，采用阴离子交换树脂柱色谱进行脱色处理，其中，脱色树脂为洗脱D941、XAD-7、D890、D900。
进一步，所述连续色谱装置洗脱下来的中醇解析液按1.0～1.5BV/h进行阴离子树脂脱色处理，再用1～2BV的85％乙醇以相同的流速冲洗树脂柱，合并流出液和冲洗液获得所述三七总皂苷初脱色溶液。
进一步地，步骤S32中，利用活性炭对所述三七总皂苷初脱色溶液进行吸附处理：调整PH值为8.2～8.5，温度为40～45℃，加入药材量的4％的针用活性炭，保温吸附40～60min，然后过滤获得所述三七总皂苷脱色溶液。
进一步地，将所述三七总皂苷脱色溶液在60～70℃下减压浓缩成浸膏，然后采用微波干燥、粉碎获得高含量三七总皂苷产品。
另外，本发明还包括三七总皂苷含量检测(高效液相色谱检测分析)步骤：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：乙腈，流动相B：水，洗脱流速：1.5mL/min、检测波长203nm，柱温25℃，理论板数按人参皂苷Rg1峰计算应不低于6000，人参皂苷Rg1与Re分离度应不低于1.5，梯度洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～20 20→20 80→80
20～45 20→46 80→54
45～55 46→55 54→45
55～60 55→55 45→45
60～61 55→90 45→10
61～70 90→90 10→10
70～72 90→20 10→80
72～90 90→20 80→80
精密称量人参皂苷对照品50mg以及三七总皂苷样品250mg，用甲醇配置成浓度为5mg/mL的样品用于五种皂苷含量检测。
采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明公开了一种连续、稳定的工业化的三七总皂苷生产方法，在生产过程人为干扰因素少且稳定，与传统的单柱大孔树脂色谱梯度洗脱获得三七总皂苷的过程相比，在保证收得率不降低的情况下总皂苷含量提高8～10％；洗脱溶剂相对于传统单柱色谱方法节约50～70％。通过本发明方法能够将原料药三七总皂苷(三七皂苷R1，人参皂苷Rg1，人参皂苷Re，人参皂苷Rb1，人参皂苷Rd)总含量提高到90％以上，且实现高含量三七总皂苷连续化、规模化生产。并且，整个生产工艺没有使用对环境和人体有危害的有机溶剂，操作过程中所用的所有醇类物质都可以回收使用，降低对环境污染，节约成本，绿色环保。
附图说明
图1为本发明实施例提供的连续色谱装置的结构示意图以及多流路逻辑控制阀内部流路的布设结构图；
图2为实施例1中阀体阀芯相对转动后多流路逻辑控制阀内部流路的布设结构图；
图3为实施例1中阀体阀芯再次相对转动后多流路逻辑控制阀内部流路的布设结构图；
图4为图1中防穿透区、平衡区和上样区的逻辑控制阀局部结构图；
图5为图1中水洗区、低醇除杂区的逻辑控制阀局部结构图；
图6为图1中中醇解析区、高醇再生区和反冲洗区的逻辑控制阀局部结构图；
图7为实施例2-4中三七总皂苷生产方法的流程图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如图1-3所示，本实施例提供的一种连续色谱装置，其包括：依次且循环设置的上样区1、水洗区2、低醇除杂区3、中醇解析区4、高醇再生区5、反冲洗区6、防穿透区7和平衡区8(或称套用区)8个功能区；每个所述功能区内分别设置有功能工位；每个功能工位上分别设置有色谱柱C1-C18；所有的所述色谱柱与逻辑控制阀连接，所述逻辑控制阀用于控制所有的所述色谱柱相对于8个功能区相对移动，进而使得每个色谱柱依次且循环经过8个功能区下的每一个所述功能工位，进而实现色谱柱功能的转变以及连续循环工作。
其中本实施例中逻辑控制阀为多流路逻辑控制阀，图1公开了该控制阀的内部流路连接关系图，多流路逻辑控制阀包括可相对转动的阀芯FX和阀体FT；
其中阀芯内设置有8组功能流路，8组功能流路包括：上样流路、水洗流路、低醇除杂流路、中醇解析流路、高醇再生流路、反冲洗流路、防穿透流路和平衡流路；如图7所示，阀体FT为套筒型，阀芯FX为柱状，阀体FT上设置有多个用于与色谱柱上端入口连接的柱上进口(SK1-SK18)，多个用于与色谱柱下端出口连接的柱下进口(XK1-XK18)；阀芯FX上设置有多个用于进液的入口J1-J8和多个用于出液的出口CY1-CY8。
所有的色谱柱的入口和出口分别通过管路与阀体FT连接，并通过阀体FT内的通路分别接入8组功能流路中；通过相对转动阀体FT和阀芯FX，使得每个色谱柱分别接替地接入8组功能流路，从而实现每个色谱柱依次且循环经过8个功能区下的每一个功能工位。
其中色谱柱通过阀体FT内的通路接入功能流路中是指：功能流路是通过设置在逻辑控制阀阀芯FX内的功能通道实现，每个功能区内的若干个色谱柱通过逻辑控制阀阀芯FX的通道实现功能区内色谱柱的串联，在阀体FT和阀芯FX相对移动时，实现所述的所有色谱柱中的每个色谱柱进入该功能区时，即可接入功能区，实现色谱柱的串联洗脱。
如图1所示，功能工位包括：上样区1设置的上样工位、水洗区2设置的水洗工位、低醇除杂区3设置的低醇除杂工位、中醇解析区4设置的中醇解析工位、高醇再生区5设置的高醇再生工位、反冲洗区6设置的反冲洗工位、防穿透区7设置的防穿透工位和平衡区8设置的平衡工位。
具体而言，色谱柱C1-C18的入口分别通过管路与阀体FT的柱上进口SK1-SK18连接，色谱柱C1-C18的出口分别通过管路与阀体FT的柱下进口XK1-XK18连接。
如图1所示，在第一时间段时，阀体内柱上进口SK1-SK18与阀芯内的SX1-SX18分别一一对应连通，阀体内柱下进口XK1-XK18与阀芯内的XX1-XX18分别一一对应连通。此时，色谱柱C18和C1分别处于上样区的第一上样工位11和第二上样工位12；色谱柱C2和C3分别处于水洗区的第一水洗工位21和第二水洗工位22；色谱柱C4-C6分别处于低醇除杂区的第一低醇除杂工位31、第二低醇除杂工位32和第三低醇除杂工位33；色谱柱C7-C9分别处于中醇解析区的第一中醇解析工位41、第二中醇解析工位42和第三中醇解析工位43；色谱柱C10-C12分别处于高醇再生区的第一高醇再生工位51、第二高醇再生工位52和第三高醇再生工位53；色谱柱C13-C14分别处于反冲洗区的第一反冲洗工位61和第二反冲洗工位62；色谱柱C15-C16分别处于防穿透区的第一防穿透工位71和第二防穿透工位72；色谱柱C17处于平衡区的平衡工位81。
如图2所示，在第二时间段时，通过相对转动阀体FT和阀芯FX，使得阀体内的柱上进口与阀芯FX内功能流路接口发生变化，具体而言，阀体FT和阀芯FX相对转动一个功能工位角度，阀体内柱上进口SK1-SK18与阀芯内的SX2-SX18、SX1分别一一对应连通，阀体内柱下进口XK1-XK18与阀芯内的XX2-XX18、XX1分别一一对应连通。18个色谱柱均依次向右移动一个功能工位，以色谱柱C1为例，从第二上样工位12转到第一水洗工位21。其他色谱柱依次类推。
如图3所示，在第三时间段时，通过相对转动阀体FT和阀芯FX，使得阀体内的柱上进口与阀芯FX内功能流路接口再次发生变化，阀体FT和阀芯FX再次相对转动一个功能工位角度，阀体内柱上进口SK1-SK18与阀芯内的SX3-SX18、SX1、SX2分别一一对应连通，阀体内柱下进口XK1-XK18与阀芯内的XX3-XX18、XX1、XX2分别一一对应连通。18个色谱柱均依次再向右移动一个功能工位，以色谱柱C1为例，从第一水洗工位21转到第二水洗工位22。其他色谱柱依次类推。
如图4所示，上样区1包括2个并列设置的第一上样工位11和第二上样工位12；防穿透区7包括2个并列设置的第一防穿透工位71和第二防穿透工位72；上样工位与防穿透工位一一对应设置，上样工位上的色谱柱通过逻辑控制阀与对应设置的防穿透工位上的色谱柱串联；即，第一上样工位11上的色谱柱C18与第一防穿透工位71上的色谱柱C15串联设置，第二上样工位12上的色谱柱C1第二与防穿透工位72上的色谱柱C16串联设置。平衡区8设置上样区1和防穿透区7之间，平衡区8内包括一个平衡工位81。
上样流路的数量与上样工位的数量对应设置；上样流路包括设置在阀芯FX上的第一上样入口J1和第二上样入口J2，两个上样入口分别与上样泵B1和B2连接，上样泵用于将上柱液泵入上样工位上的色谱柱内。
上样流路的出口与防穿透流路的入口连通(优选地上样流路与防穿透流路在阀芯FX内连通设置)；防穿透流路在阀芯上的第一出口CY6和第二出口CY7通过管路与第一收集罐F1连接。
平衡流路设置在阀芯FX的入口J8与平衡泵B8连接，平衡泵B8用于向平衡工位81上的色谱柱注入水洗液；通过逻辑控制阀控制平衡处理后的色谱柱回到上样工位，进而实现色谱柱的循环连续工作。而平衡流路设置在阀芯FX上的出口CY8与第一收集罐F1连通。
上样工位与防穿透工位数量根据实际需要而设定，优选地为2-6个。
如图5所示，水洗流路设置在阀芯FX上的入口J3与水洗泵B3连接，水洗泵B3用于向水洗工位上的色谱柱注入水洗液(如超纯水)，对色谱柱内的树脂进行水洗。水洗区2包括第一水洗工位21和第二水洗工位22；2个水洗工位上的色谱柱通过水洗流路串联设置，水洗泵B3注入的水洗液依次流过2个水洗工位上的色谱柱。水洗流路设置在阀芯FX上的出口CY1与第二收集罐F2连接。
另外，本实施例还包括用于储存水洗液(优选地为超纯水)的第一储罐(未示出)，水洗泵通过管路与第一储罐连通。其中，平衡泵也可通过管路与第一储罐连通。
在上述方案的基础上更为优选地，平衡流路的入口与通过平衡泵B8、管路与水洗流路的出口CY1连接。由此在对色谱柱进行平衡处理的同时再回收水洗区2洗脱的皂苷成分。
如图5所示，低醇除杂流路设置在阀芯FX上的入口J4与低醇除杂泵B4连接，低醇除杂泵B4用于向低醇除杂工位上的色谱柱注入低醇除杂液，对色谱柱内的树脂进行低醇除杂。低醇除杂流路设置在阀芯FX上的出口CY2与第三收集罐F3连接。
低醇除杂区3包括3个低醇除杂工位；3个低醇除杂工位上的色谱柱通过低醇除杂流路串联设置，低醇除杂泵注入的低醇除杂液依次流过若干个低醇除杂工位上的色谱柱。本实施例还包括用于储存低醇除杂液的第二储罐(未示出)，低醇除杂泵B4通过管路与第二储罐连通。
如图6所示，中醇解析流路设置在阀芯FX上的入口J5与中醇解析泵B5连接，中醇解析泵B5用于向中醇解析工位上的色谱柱注入中醇解析液，进行中醇解析进而获得中醇解析液。中醇解析流路设置在阀芯FX上的出口CY3与第四收集罐F4连接，第四收集罐F4用于收集中醇解析液。
中醇解析区4包括3个中醇解析工位；3个中醇解析工位上的色谱柱通过中醇解析流路串联设置，中醇解析泵注入的中醇解析液依次流过若干个中醇解析工位上的色谱柱。另外，还包括用于储存中醇解析液的第三储罐(未示出)，中醇解析泵B5通过管路与第三储罐连通。
如图6所示，高醇再生流路设置在阀芯FX上的入口J6与高醇再生泵B6连接，高醇再生泵B6用于向高醇再生工位上的色谱柱注入高醇再生液，对色谱柱进行高醇再生处理；高醇再生流路设置在阀芯FX上的出口CY4与第五收集罐F5连接。
高醇再生区5包括3个高醇再生工位；3个高醇再生工位上的色谱柱通过高醇再生流路串联设置，高醇再生泵注入的高醇再生液依次流过若干个高醇再生工位上的色谱柱。高醇再生泵B6通过管路与用于储存高醇再生液的第四储罐(未示出)连通。
在本申请中，所谓的低醇、中醇和高醇是为了三者彼此区分而根据三者醇液浓度相对的高低而定义的，不能理解为对本发明的具体限制，同时不能因为三者未给出具体浓度范围值而认定描述不清楚。
反冲洗流路设置在阀芯FX上的入口J7与反冲洗泵B7连接，反冲洗泵B7用于向反冲洗工位上的色谱柱反向注入反冲洗液，对色谱柱进行反冲洗处理；反冲洗流路设置在阀芯FX上的出口CY5与第六收集罐F6连接。
反冲洗区6包括2个反冲洗工位；2个反冲洗工位上的色谱柱通过反冲洗流路串联设置，反冲洗泵注入的反冲洗液依次流过2个反冲洗工位上的色谱柱。反冲洗泵通过管路与用于储存反冲洗液的第五储罐(未示出)连通。
以三七总皂苷生产为例，三七上柱药液按照0.4BV～0.6BV/h分别被泵入上样工位上的色谱柱A内，根据色谱柱A内树脂吸附情况，设置控制阀单次切换时间为90～120min，当色谱柱A切换至水洗区2时自动开启水洗泵，按照1.5～2.0BV/h吸取超纯水进行水洗；当色谱柱A切换至低纯除杂区时自动开启低纯除杂泵，按照1.0～1.2BV/h吸取体积分数10％～20％乙醇进行低醇除杂；当色谱柱A切换至中醇解吸区时自动开启中解吸泵，按照0.8～1.0BV/h吸取体积分数55％～65％乙醇进行中醇解吸；当色谱柱A切换至高醇再生区5时自动开启高醇再生泵，按照1.0～1.2BV/h吸取体积分数90％～95％乙醇进行高醇再生；当色谱柱A切换至反冲洗区6时自动开启反冲洗泵，按照1.5～2.0BV/h吸取超纯水进行反冲洗；当色谱柱A切换至平衡区8时自动开启平衡泵，按照2.0～3.0BV/h吸取超纯水进行平衡；然后被平衡好的色谱柱A再次回到上样工位，再重复进行上述步骤，依次循环；当最后一根色谱柱完成高醇再生后，关闭所有泵及设备，收集中醇解吸液作为后续样品待处理。由此形成三七总皂苷的分离真正实现连续进料、连续分离的自动化过程。
本发明所有工位上的树脂柱通过阀切换依次通过上述8个功能区，实现从上样→水洗→除杂→解析→再生→反冲→防穿透→平衡/套用整个过程，从而实现色谱分离时连续上料、连续分离和高纯度产品的连续收集，实现了色谱处理的连续自动化以及规模化。
另外，连续色谱装置各功能区内色谱柱采用串联方式，这种串联洗脱方式可以降低溶剂使用量，提高设备效率。在减少溶剂用量过程同时缩减后续处理时间，从而提高生产的效率。
实施例2
如图7所示，本实施例公开了采用上述连续色谱装置的三七总皂苷生产方法，其工艺步骤包括：
(1)三七药材预处理
将0.8t三七药材(根、根茎、叶)用纯化水洗净、晾干、粉碎，按照料液比(g：mL)1：4加入95％乙醇3.2t回流提取4次，每次回流2h，提取液经过滤浓缩得一定量的三七浸膏，然后将三七浸膏按照药材量：纯化水(g/mL)1:4定容至3.2t，水沉8h后将水沉液过滤获得三七上柱液；
(2)连续色谱装置分离
将3.2t三七上柱液采用连续色谱设备分离，药液按照0.5BV/h的流速分别泵入上样工位上装有树脂填料的色谱柱(树脂柱规格为Φ37.7cm*100cm，1BV＝100L)内，设置控制阀单次切换时间为120min；当色谱柱C1切换至水洗区第一水洗工位时自动开启水洗泵，按照1.5BV/h流速进行水洗；当色谱柱C1切换至低醇除杂区第一低醇除杂工位时，自动开启低醇除杂泵，乙醇体积分数为20％，按照1.0BV/h进行低醇除杂；当色谱柱C1切换至中醇解析区时，自动开启中解析泵，乙醇体积分数为60％，按照1.0BV/h进行中醇解析；当色谱柱C1切换至高醇再生区时，自动开启高醇再生泵，乙醇体积分数为95％，按照1.0BV/h进行高醇再生；当色谱柱C1切换至反冲洗区第一返冲洗工位时自动开启反冲洗泵，按照1.5BV/h进行反冲洗；当色谱柱C1切换至平衡区时自动开启平衡泵，按照2.0BV/h进行平衡；然后被平衡好的色谱柱C1再次回到上样区，再重复进行上述步骤，依次循环；当最后一根上样后的色谱柱完成高醇再生后，关闭所有泵及设备，收集中醇解析液3.8t作为后续样品待处理。
(3)D900阴离子树脂分离
取连续色谱设备洗脱下来3.8t中醇解吸液以1.5BV/h的流速通过D900阴离子树脂，再用1倍量的85％乙醇1.35t以相同的流速冲洗树脂柱，合并流出液和冲洗液共5.1t。
(4)针用活性炭吸附
取D900过柱液5.1t，调节PH值为8.5，吸附温度为45℃，加入药材量的4％的针用活性炭32kg，保温吸附60min，然后过滤脱碳，得三七总皂苷脱色液5.0t。
(5)三七总皂苷产品回收、干燥
将过滤后的药液5.0t于70℃减压浓缩成浸膏，然后采用微波干燥、粉碎得三七总皂苷产品100kg。三七总皂苷产品含量为90.0％，产品收率为12.5％。
实施例3：
如图7所示，本实施例公开了采用上述连续色谱装置的三七总皂苷生产方法，其工艺步骤包括：
(1)三七药材预处理
将1.0t三七药材(根、根茎、叶)用纯化水洗净、晾干、粉碎，按照料液比(g：mL)1：5加入60％乙醇5t回流提取3次，每次回流提取1.5h，提取液经过滤浓缩得三七浸膏。三七浸膏按照药材量：纯化水(g/mL)1:4定容至4t，水沉10h后水沉液过滤获得三七上柱液；
(2)连续色谱装置分离
将4.0t三七上柱液采用连续色谱设备分离，药液按照0.4BV/h分别泵入上样区装有树脂填料色谱柱C1和C2(树脂柱规格为Φ37.7cm*100cm，1BV＝100L)中，设置阀单次切换时间为100min；当色谱柱C1切换至水洗区时，自动开启水洗泵，按照1.75BV/h进行水洗；当色谱柱C1切换至低纯除杂区时，自动开启低纯除杂泵，乙醇体积分数为15％，按照1.1BV/h进行低醇除杂；当色谱柱C1切换至中醇解吸区时，自动开启中解析泵，乙醇体积分数为65％，按照0.8BV/h进行中醇解析；当色谱柱C1切换至高醇再生区时自动开启高醇再生泵，乙醇体积分数为95％，按照1.1BV/h进行高醇再生；当色谱柱C1切换至反冲洗区时自动开启反冲洗泵，按照1.75BV/h进行反冲洗；当色谱柱C1切换至平衡区时自动开启平衡泵，按照3.0BV/h进行平衡；然后被平衡好的色谱柱C1回到上样区上样，再重复进行上述步骤，依次循环；当最后一根色谱柱完成高醇再生后，关闭所有泵及设备，收集中醇解析液4.4t作为后续样品待处理。
(3)D900阴离子树脂分离
取连续色谱设备洗脱下来4.4t中醇解吸液以1.0BV/h的流速通过D900阴离子树脂，再用1.5BV的85％乙醇2.0t以相同的流速冲洗树脂柱，合并流出液和冲洗液共6.4t。
(4)针用活性炭吸附
取D900过柱液6.4t，控制PH值为8.2，吸附温度为40℃，加入药材量的4％的针用活性炭40kg，保温吸附50min，然后过滤脱碳，得三七总皂苷脱色液6.3t。
(5)三七总皂苷产品回收、干燥
将过滤后的药液6.3t于65℃减压浓缩成浸膏，采用微波干燥、粉碎得三七总皂苷产品120kg。三七总皂苷含量为92.4％，产品收率为12.0％。
实施例4
如图7所示，本实施例公开了采用上述连续色谱装置的三七总皂苷生产方法，其工艺步骤包括：
(1)三七药材预处理
将1t三七药材(根、根茎、叶)用纯化水洗净、晾干、粉碎，按照料液比(g：mL)1：3加入95％乙醇3t回流提取3次，每次回流提取1.0h，提取液经过滤浓缩得三七浸膏，然后三七浸膏按照药材量：纯化水(g/mL)1:4定容至4t，水沉12h后将水沉液过滤获得三七上柱液；
(2)连续色谱装置分离
将4.0t三七上柱液采用连续色谱设备分离，药液按照0.6BV/h分别泵入装有树脂填料色谱柱C1和C2(树脂柱规格为Φ37.7cm*100cm，1BV＝100L)中，设置阀单次切换时间为90min；当色谱柱C1切换至水洗区时，自动开启水洗泵，按照2.0BV/h进行水洗；当色谱柱C1切换至低纯除杂区时，自动开启低纯除杂泵，乙醇体积分数为10％，按照1.2BV/h进行低醇除杂；当色谱柱C1切换至中醇解析区时，自动开启中解析泵，乙醇体积分数为55％，按照0.9BV/h进行中醇解析；当色谱柱C1切换至高醇再生区时，自动开启高醇再生泵，乙醇体积分数为95％，按照1.2BV/h进行高醇再生；当色谱柱C1切换至反冲洗区时，自动开启反冲洗泵，按照2.0L/h进行反冲洗；当色谱柱C1切换至平衡区时，自动开启平衡泵，按照2.5L/h进行平衡；然后被平衡好的色谱柱C1再重复进行上述步骤，依次循环；当最后一根色谱柱完成高醇再生后，关闭所有泵及设备，收集中醇解吸液3.4t作为后续样品待处理。
(3)D900阴离子树脂分离
取连续色谱设备洗脱下来3.4t中醇解析液，以1.25BV/h的流速通过D900阴离子树脂，再用2倍量的85％乙醇2.7t以相同的流速冲洗色谱柱，合并流出液和冲洗液共6.1t。
(4)针用活性炭吸附
取D900过柱液6.1t，控制pH值为8.0，吸附温度为45℃，加入药材量的4％的针用活性炭40kg，保温吸附40min，然后过滤脱碳，得三七总皂苷脱色液6.0t。
(5)三七总皂苷产品回收、干燥
将过滤后的药液6.0t于65℃减压浓缩成浸膏，然后采用微波干燥、粉碎得三七总皂苷产品123kg。三七总皂苷含量为91.5％，产品收率为12.3％。
表1：实施例2-4三七总皂苷产品中总皂苷含量
实施例2 实施例3 实施例4
三七皂苷R1 10.7％ 12.1％ 12.1％
人参皂苷Rg1 34.4％ 38.6％ 36.2％
人参皂苷Re 4.6％ 5.0％ 4.9％
人参皂苷Rb1 34.3％ 33.0％ 33.9％
人参皂苷Rd 6.0％ 3.7％ 4.4％
总皂苷含量 90.0％ 92.4％ 91.5％
本发明公开的一种连续、稳定的工业化的三七总皂苷生产方法，在生产过程人为干扰因素少且稳定，与传统的单柱大孔树脂色谱梯度洗脱获得三七总皂苷的过程相比，在保证收得率不降低的情况下总皂苷含量提高8～10％；洗脱溶剂相对于传统单柱色谱方法节约50～70％。通过本发明方法能够将原料药三七总皂苷(三七皂苷R1，人参皂苷Rg1，人参皂苷Re，人参皂苷Rb1，人参皂苷Rd)总含量提高到90％以上，且实现高含量三七总皂苷连续化、规模化生产。并且，整个生产工艺没有使用对环境和人体有危害的有机溶剂，操作过程中所用的所有醇类物质都可以回收使用，降低对环境污染，节约成本，绿色环保。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种连续色谱装置，其特征在于，其包括：依次且循环设置的上样区、水洗区、低醇除杂区、中醇解析区、高醇再生区、反冲洗区、防穿透区和平衡区8个功能区；
每个所述功能区内分别设置有功能工位；每个功能工位上分别设置有色谱柱；
所有的所述色谱柱与逻辑控制阀连接，所述逻辑控制阀用于控制所有的所述色谱柱相对于8个功能区相对移动，进而使得每个色谱柱依次且循环经过8个功能区下的每一个所述功能工位，进而实现色谱柱功能的转变以及连续循环工作;
所述逻辑控制阀为多流路逻辑控制阀，其包括可相对转动的阀体和阀芯；
所述多流路逻辑控制阀内设置有8组功能流路，8组功能流路包括：上样流路、水洗流路、低醇除杂流路、中醇解析流路、高醇再生流路、反冲洗流路、防穿透流路和平衡流路；
所有的所述色谱柱的入口和出口分别通过管路与所述阀体连接，并分别接入8组功能流路中；通过相对转动阀体和阀芯，使得每个所述色谱柱分别接替地接入8组功能流路，每个色谱柱依次且循环经过8个功能区下的每一个所述功能工位;
每个功能区内的若干个色谱柱通过逻辑控制阀内的通道实现功能区内色谱柱的串联；
所述阀体为套筒型，所述阀芯为柱状，阀体上设置有多个用于与色谱柱上端入口连接的柱上进口，多个用于与色谱柱下端出口连接的柱下进口；所述阀芯上设置有多个用于进液的入口和多个用于出液的出口;
所有功能工位上的色谱柱通过阀切换依次通过上述8个功能区。
2.根据权利要求1所述的连续色谱装置，其特征在于，所述功能工位包括：所述上样区设置的上样工位、所述水洗区设置的水洗工位、低醇除杂区设置的低醇除杂工位、中醇解析区设置的中醇解析工位、高醇再生区设置的高醇再生工位、反冲洗区设置的反冲洗工位、防穿透区设置的防穿透工位和平衡区设置的平衡工位。
3.根据权利要求2所述的连续色谱装置，其特征在于，所述上样区包括一个上样工位或若干个并列设置的上样工位；所述防穿透区包括一个防穿透工位或若干个并列设置的防穿透工位；
所述上样工位与所述防穿透工位一一对应设置，所述上样工位上的色谱柱通过所述逻辑控制阀与对应设置的防穿透工位上的色谱柱串联；
所述平衡区设置所述上样区和所述防穿透区之间，所述平衡区内包括至少一个平衡工位。
4.根据权利要求3所述的连续色谱装置，其特征在于，所述上样流路的数量与所述上样工位的数量对应设置；所述上样流路包括上样入口，上样入口与上样泵连接，所述上样泵用于将上柱液泵入上样工位上的色谱柱内；
所述上样流路的出口与所述防穿透流路的入口连通；所述防穿透流路的出口与第一收集罐连接。
5.根据权利要求3所述的连续色谱装置，其特征在于，所述平衡流路的入口与平衡泵连接，所述平衡泵用于向所述平衡工位上的色谱柱注入水洗液；
通过所述逻辑控制阀控制平衡处理后的色谱柱回到所述上样工位，进而实现色谱柱的循环连续工作。
6.根据权利要求5所述的连续色谱装置，其特征在于，所述平衡流路的出口与第一收集罐连通；所述上样工位与所述防穿透工位数量为2-6个。
7.根据权利要求1所述的连续色谱装置，其特征在于，所述水洗流路的入口与水洗泵连接，所述水洗泵用于向水洗工位上的色谱柱注入水洗液，对色谱柱内的树脂进行水洗。
8.根据权利要求7所述的连续色谱装置，其特征在于，所述水洗区包括若干个水洗工位；若干个水洗工位上的色谱柱通过所述水洗流路串联设置，水洗泵注入的水洗液依次流过若干个水洗工位上的色谱柱。
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Citations (13)

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