CN110141634B - 一种理气散结颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种理气散结颗粒，它是由下述重量配比的原料制备而成：柴胡50～60份、香附50～60份、延胡索50～60份、甘草30～40份、青皮50～60份、蜂房30～40份、山慈菇30～40份、川芎30～40份、当归50～60份、白芍105～120份。本发明还提供了上述理气散结颗粒的制备方法。实验结果表明，本发明通过选择特定的原料配比以及制备方法，使得本发明制备的理气散结颗粒具有优异的治疗效果，并且质量稳定，服用量小，将能更好、更广地应用于临床，市场前景好。

Description

一种理气散结颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种理气散结颗粒及其制备方法。
背景技术
乳腺增生是育龄妇女最常见的乳房疾病，它的发病率居乳腺疾病的首位。近年在国内升高趋势明显，多发于30-50岁妇女，本病患者癌变危险为健康妇女的1.4-1.5倍，癌变率为10％左右。多发乳腺增生病可由不良精神刺激等因素导致女性内分泌功能紊乱，雌激素、孕激素比例失衡，刺激乳腺组织过度增生引起。
目前，西医对其多采用激素治疗，虽有一定疗效，但不良反应多、易复发；而中药复方在调节机体内分泌的同时治疗乳腺增生效果显著，已逐渐被临床认可。
例如，达州市中西医结合医院临床使用的理气散结丸(批准文号：川药制字Z20070503)具有理气调血，散结止痛的功效；但是，由于服用剂量大、口感差、辅料蜂蜜含雌激素促进乳腺增生，运输携带保存不便、起效缓慢、患者依从性不好及以原粉入药而微生物易超标等缺点，不仅给患者带来不便，还限制了该药的广泛推广。魏谭军等(魏谭军,王毅,李霞,等.正交设计优选理气散结颗粒提取工艺的研究[J].时珍国医国药, 2016(8):1894-1896.)对上述理气散结丸进行了剂型改进，研制出一种服用量小的新剂型- 理气散结颗粒，但是其有效成分含量偏低，对乳腺增生的效果并不显著。
因此，现在急需一种疗效好、服用剂量小的理气散结颗粒。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的理气散结颗粒，它是由下述重量配比的原料制备而成的：
柴胡50～60份、香附50～60份、延胡索50～60份、甘草30～40份、青皮50～60份、蜂房30～40份、山慈菇30～40份、川芎30～40份、当归50～60份、白芍105～120份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成：
柴胡55.7份、香附55.7份、延胡索55.7份、甘草37.1份、青皮55.7份、蜂房37.1 份、山慈菇37.1份、川芎37.1份、当归55.7份、白芍111.4份。
本发明还提供了上述颗粒剂的制备方法，它包括以下步骤：
①按重量配比称取香附、青皮、川芎、当归，粉碎，蒸馏提取挥发油；将蒸馏后的水溶液过滤，滤液备用；
②取步骤①过滤后的滤渣，加入其余原料药，水提，过滤，得滤液；
③将步骤①与步骤②所得滤液合并，离心，取上清液，浓缩后得稠膏；
④取步骤③所得稠膏，加入蔗糖、糊精，混匀，制成颗粒剂，干燥，整粒，喷洒步骤①所得挥发油，混匀，烘干即得。
进一步地，步骤①中，所述药材粉碎后的粒径为1～2mm。
进一步地，步骤①中，所述蒸馏提取的加水量为药材重量的6～10倍，优选8倍。
进一步地，步骤①中，蒸馏提取前将药材浸泡0～4小时，优选0.5小时。
进一步地，骤①中，所述蒸馏提取的时间为0～8小时，优选4小时。
进一步地，步骤②中，水提前将原料药粉碎至粒径为2～5mm，加10倍量的水，提取3次，每次1小时。
进一步地，步骤③中，所述离心的转速为1000～4000r/min，优选2000～4000r/min，更优选为4000r/min。
进一步地，步骤④中，所述稠膏与蔗糖、糊精的重量比为1:3:1，烘干温度为65～75℃，优选为70℃。
实验结果证明：本发明通过选择特定的原料配比以及制备方法，使得本发明制备的理气散结颗粒具有优异的治疗效果，并且质量稳定，服用量小，将能更好、更广地应用于临床，市场前景好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1、理气散结颗粒的制备
①处方：柴胡55.7g、香附55.7g、延胡索55.7g、甘草37.1g、青皮55.7g、蜂房37.1g、山慈菇37.1g、川芎37.1g、当归55.7g、白芍111.4g
②制备方法：按处方量称取香附、青皮、川芎、当归，粉碎至1～2mm，加入8倍量的水，浸泡0.5小时后，蒸馏提取4小时得挥发油，挥发油备用；蒸馏后的水溶液滤过，滤液备用，将药渣同其余六味药(粉碎至2～5mm)合并，加10倍量的水，浸泡0.5小时后，煎煮提取3次，每次1小时，提取液滤过，滤液合并，与上述提取挥发油后水提液合并，离心，取上清液，浓缩至相对密度为1.05～1.20(60℃)的稠膏。取稠膏1份，加蔗糖粉3份、糊精1份，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，喷洒挥发油，混匀，70℃低温烘干，制成1000g，分装，每袋15g，每g颗粒含0.5384g生药。
实施例2、理气散结颗粒的制备
①处方：柴胡50g、香附50g、延胡索50g、甘草30g、青皮50g、蜂房30g、山慈菇30g、川芎30g、当归50g、白芍105g
②制备方法：同实施例1。
实施例3、理气散结颗粒的制备
①处方：柴胡60g、香附60g、延胡索60g、甘草40g、青皮60g、蜂房40g、山慈菇 40g、川芎40g、当归60g、白芍120g
②制备方法：同实施例1。
实施例4、制备工艺筛选
1分离与纯化
按实施例1处方比例称取一定量药材，进行提取，趁热滤过，取一定体积滤液数份，分别以2000、3000、4000转/分钟的转速离心10分钟，再取各离心液分别测定芍药苷含量和干膏收率，结果见表1。
表1水提取液分离考查表
Figure BDA0001622820350000031
从表1可见，离心后芍药苷的含量几无变化，转速在2000/min以上时，收膏率相差不大，故选择水煎液以2000-4000r/min的转速离心。
2浓缩工艺研究
药液经高速离心后，需要进一步浓缩成一定相对密度的清膏，本方采用减压与常压的浓缩方法对比。控制真空度0.08～0.1Mpa，考虑到由于浸膏太浓稠，考虑误差较大，故将药液浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)的清膏备用。测定不同浓缩后芍药苷含量变化，结果如下：
表2不同浓缩方法对提取液芍药苷含量的影响
Figure BDA0001622820350000041
从表2可知，常压浓缩与减压浓缩对芍药苷的含量没有明显的影响，为方便控制浓缩条件和快速完成考虑，对药液进行减压浓缩。
3制剂成型工艺研究
3.1稠浸膏浓缩密度考查
理气散结颗粒选择湿法制粒，故为了更精确的确定制粒条件，对浓缩的密度进行相应的考查：以糊精为辅料，与不同密度的稠浸膏(糊精：稠浸膏＝3:1)混合制粒，考察不同密度的稠浸膏对制粒成型难易的影响，结果见表3。
表3不同密度稠浸膏制粒的情况表
Figure BDA0001622820350000042
从表3可以看出，理气散结浸膏浓缩至1.05到1.20时适宜制粒。
3.2辅料的筛选
水溶性颗粒的赋形剂主要有乳糖、蔗糖粉、糊精，其它还有可溶性淀粉、甘露醇、羟丙基淀粉，目前最常用的辅料为糖粉和糊精。蔗糖粉是经蔗糖粉碎后的细粉，是可溶颗粒的优良赋形剂，并有矫味及粘合的作用。糊精作为辅料，吸湿性低，在生产、运输、储存的过程中能有效防止吸潮、变质。此外还可以加入矫味剂和芳香剂，但是理气散结浸膏本身具有香甜气味，没有不良气味，不需添加矫味剂与芳香剂。因此选择蔗糖粉、糊精和可溶性淀粉暂做为理气散结颗粒剂成型辅料。
通过预实验，使用不同辅料单独与浸膏制粒，考察不同辅料的吸湿、制粒情况：
表4不同辅料与浸膏粉制粒的吸湿百分率表
Figure BDA0001622820350000051
表5不同辅料与浸膏制粒的情况表
Figure BDA0001622820350000052
由表5可知，使用可溶性淀粉作赋形剂所得到的颗粒外观较好但制粒较难，且吸湿性较大，所以不宜选作赋形剂。蔗糖单独作赋形剂所得到的颗粒外观好且成型性好，但蔗糖吸湿性大，不宜单独使用。而糊精价格低廉，易溶于温水，粘性较低，稳定性好，流动性强，不易潮解，用于颗粒剂，成型性好。综合降低生产成本及达到制粒要求考虑，选择用蔗糖粉与糊精组成的混合辅料作为赋形剂。
3.3辅料用量的筛选
由于中药浸膏，易吸潮，黏性较大，故对辅料的用量进行筛选，以外观、粒度合格率,24 h最大吸湿率和成品率为指标优选最佳辅料用量。
称取5份10g已浓缩好的稠浸膏，蔗糖粉和糊精用量按表6选择，得到下表5个处方，对此5个处方进行筛选。
(1)粒度合格率铡定方法
Figure BDA0001622820350000061
合格颗粒标准为能通过一号筛，不能通过五号筛的颗粒。
(2)外观形状标准以十分制为标准对颗粒均匀度、色泽、硬度进行外观评价。
(3)吸湿率测定方法将底部盛有NaCl过饱和溶液的玻璃干燥器，置于25度的恒温干燥箱内24小时。取颗粒剂2g,精密称定，于称量瓶中，置于上述干燥器内(称量瓶盖已打开)，于25度恒温箱保存48小时，称重。吸湿作用强弱用吸湿率表示，吸湿率大，表明吸湿作用强，辅料阻湿作用弱。按下式计算吸湿率。
Figure BDA0001622820350000062
表6不同辅料用量的情况表
Figure BDA0001622820350000063
从表6可知，优选辅料用量为浸膏：蔗糖粉：糊精＝1:3:1。
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1、理气散结颗粒对大鼠乳腺增生的影响
1主要材料
1.1主要试剂
苯甲酸雌二醇注射液(Estradiol Benzoate Injection)：规格：2mL:4mg，宁波第二激素厂生产，国药准字：兽药字(2016)110252511，生产批号：160623。
黄体酮注射液(Progesterone Injection)：规格：1mL:20mg，浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字：H33020828，生产批号：151216。
水合氯醛：规格：250g/瓶，成都市科龙化工试剂厂生产，生产批号：20100614。
组织标本固定液(4％多聚甲醛固定液)：多聚甲醛，批号：20161212、20160512，规格：500g/瓶，国药集团化学试剂有限公司生产。
PBS磷酸盐缓冲液(0.01M PH7.2-7.4)，批号：ZLI-9062，规格：2000ml/袋，北京中杉金桥生物技术有限公司生产。
脱水试剂：无水乙醇(AR级)，批号：20161219、20160519，规格：500m1/瓶，成都科龙化工试剂厂生产。
透明试剂：二甲苯(AR级)，批号：20161212、20160512，规格500ml/瓶，成都科龙化工试剂厂生产。
苏木素染液：苏木素(AR级)，批号：LM10N13，规格：25g/瓶，北京百灵威科技有限公司生产；硫酸铝钾(AR级)，批号：20170114、20160114，规格：500g/瓶，成都市科龙化工试剂厂生产；碘酸钠(AR级)，批号：20160104、20170104，规格：100g /瓶，成都市科龙化工试剂厂生产；甘油(丙三醇，AR级)，批号：20160514、20161214，规格：500ml/瓶，天津市富宇精细化工有限公司生产。
盐酸-乙醇分化液：盐酸(AR级)，批号：20160118、20170118，规格：500ml/瓶，成都市科龙化工试剂厂生产；无水乙醇(AR级)，批号：20160510、20161210，规格：500ml /瓶，成都科龙化工试剂厂生产。
封片试剂；中性树胶，规格：100g/瓶，批号：20160508、20161208，中国上海懿洋仪器有限公司。
盖玻片清洗液：重铬酸钾：(AR级)，批号：20160120、20170120，规格：500g/瓶，成都市科龙化工试剂厂生产；浓硫酸：(AR级)，批号：20160119、20170119，规格：500ml /瓶，成都市科龙化工试剂厂生产。
Rat E2 ELISA KIT：规格：96孔/盒，abcam生产，北京永辉生物科技有限公司进口分装，货号：XL-Er0478。
Rat PROG ELISA KIT：规格：96孔/盒，abcam生产，北京永辉生物科技有限公司进口分装，货号：XL-Er0477。
ER，兔多克隆抗体，浓度：1:20，批号：ab75635，英国abcam--艾博抗(上海)贸易有限公司。
PR，鼠多克隆抗体，浓度：1:20，批号：ab2765，英国abcam--艾博抗(上海)贸易有限公司。
抗原修复试剂：柠檬酸盐缓冲液(0.01M PH6.0)，批号：ZLI-9064，规格：1000ml/袋，北京中杉金桥生物技术有限公司。
生物素二抗：山羊抗兔工作液，批号：SP-9001，北京中山金桥生物有限公司。
封闭试剂：正常山羊血清，批号：ZLI-9021，北京中山金桥生物有限公司。
显色剂：浓缩型DAB试剂盒，批号：K135925C，北京中衫金桥生物有限公司。
伊红染液：伊红(AR级)，批号：GL01-GMPC，规格：25g/瓶，东京化成工业株式会社生产。
1.2主要器材及设备
电子天平：型号：BP-121S，赛多利斯仪器有限公司；
电子称：型号：BS-600L，上海有声衡器有限公司；
高速微量离心机：型号：LG15-W，由北京医用离心机生产；
低速离心机：型号：DD-5M，由湘仪离心机仪器有限公司生产；
全自动生化分析仪：型号：TC6010L，上海特康科技有限公司生产；
数显恒温水浴锅：型号：HH-4，由河南省巩义市祥和商贸有限公司生产；
显微镜和病理摄像系统：型号：PAS8000，由日本尼康公司生产；
计算机：型号：TFT185W80PS，冠捷显示科技有限公司生产；
酶标仪：型号：Multlskan Mk3，赛默飞世尔仪器有限公司生产；
优普超纯水制造系统：型号：UPH-Ⅱ-10T,成都超纯科技有限公司生产；
电子恒温水浴锅：型号：DZKW-4，北京中兴伟业仪器有限公司生产；
枪头：规格：1000μl、200μl、20μl，美国Axygen公司生产；
EP管：规格：1.5ml、0.2ml、100μl，美国Axygen公司生产；
刀片：型号：R35，规格：50张/盒，日本羽毛安全剃刀株式会社生产；
切片盒：规格：50片装/盒，襄樊徕卡生物电子仪器厂生产；
转轮式切片机徕卡-2016：德国；
TSJ-Ⅱ型全自动封闭式组织脱水机：常州市中威电子仪器有限公司；
BMJ-Ⅲ型包埋机：常州郊区中威电子仪器厂；
载玻片：规格：26mm×76mm×1.2mm，盐都县晶辉玻璃器械厂生产；
PHY-Ⅲ型病理组织漂烘仪：常州市中威电子仪器有限公司；
数码三目摄像显微镜BA400Digital：麦克奥迪实业集团有限公司；
图像分析软件Image-Pro Plus 6.0：美国Media Cybernetics公司；
盖玻片：规格：24mm×24mm，海门世泰实验器材制造有限公司生产；
可调移液器：规格：5、10、20、500、1000ul，由芬兰Thermo Elect公司生产；
高效切片石蜡：规格：500g/盒，批号：20160926，国药集团化学试剂有限公司生产；
组织包埋盒：型号：31050102W，规格：250个/箱，江苏世泰实验器材有限公司生产；
手提式不锈钢压力蒸汽灭菌器：型号：SYQ-DSX-280B，上海申安医疗器械厂生产；
移液枪：规格：1000μl、200μl、20μl、10μl、2μl，大龙兴创实验仪器(北京)有限公司生产；
一次性使用真空采血管：规格：12*100(肝素管)，批号为：20160505，采血量5mL，由江苏宇力医疗器械有限公司生产；
全玻璃注射器：规格：0.25mL，国营上海医用激光仪器厂制造；大鼠笼(包括水壶)：16个；大鼠灌胃针：规格：16#；注射器：规格：5mL；量筒：规格：1000mL、500mL、 100mL、50mL；玻璃瓶(生理盐水瓶)：规格：500mL，8个；研钵、研棒；棉签；手术器械：眼科剪、眼科镊、手术剪、止血钳等。
1.3实验药物
①实施例1制备的理气散结颗粒，选择患病女性(平均以60kg计，下同)日服理气散结颗粒的剂量为23.4792g生药，即0.3914g生药/kg/d。
动物剂量：在本实验中，理气散结颗粒低、中、高剂量分别为成人日用剂量的2.5、5、 10倍，即分别为0.9785g生药/kg/d、1.9570g生药/kg/d和3.9140g生药/kg/d。
②理气散结丸，达州市中西医结合医院提供，每盒12丸，每丸重9g，每丸含3.9132g生药，一次2-3丸，一日3次。选择患病女性日服理气散结丸的剂量为23.4792g生药，即0.3914g生药/kg/d。
动物剂量：在本实验中，理气散结丸的剂量为1.9570g生药/kg/d，相当于成人日用剂量的5倍。
③枸橼酸他莫昔芬片，上海复旦复华药业有限公司提供，每片10mg，每次20mg，每天2次。
动物剂量：枸橼酸他莫昔芬片的成人(平均以60kg计)日用剂量为40mg，即0.6667mg/kg/d，进而大鼠的等效剂量为3.3335mg/kg/d，相当于成人日用剂量的5倍。
④小金丸，九寨沟天然药业集团有限责任公司提供，每100丸重3g，打碎后服用，一次1.2-3g，一日2次。
动物剂量：小金丸的成人(平均以60kg计)日用剂量为2400mg，即40mg/kg/d，进而大鼠的等效剂量为200mg/kg/d，相当于成人日用剂量的5倍。
⑤氯化钠注射液，四川科伦药业股份有限公司提供，浓度0.90％，
1.4实验动物
SD大鼠，SPF级，全雌，96只，体重200±20g，由成都达硕实验动物有限公司提供，实验动物生产许可证号：SCXK(川)2015-030，《实验动物质量合格证》号：№ 51203500001212。
2实验方法
分组：取96只雌性大鼠，按照体重分层后，随机分为8组，即空白对照组、模型对照组、他莫昔芬对照组、小金丸对照组、理气散结丸对照组、理气散结颗粒低剂量组、理气散结颗粒中剂量组、理气散结颗粒高剂量组；每组12只动物，2笼饲养。
造模：空白对照组动物肌肉注射给予生理盐水0.1ml/只；除空白对照组外，其余各组动物于大腿后肢左右交替肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5mg/kg.d-1，共25天，继而改用黄体酮肌注4mg/kg.d-1，共5天。
供试品配制：根据表7，直接取或称量原药物(丸子和片剂需要研碎)，用生理盐水定容到480或500mL，用玻棒搅匀后即可，放入冰箱冷藏室保存待用。
表7供试品配制一览表
Figure BDA0001622820350000101
给药方案：于造模当天开始灌胃给药，一般于给予饲料之前7:00～9:00期间进行，每次给药体积为20mL/kg/d(考虑到理气散结丸能配制的溶液浓度较稠，不易灌胃，故只能增加给药体积进而实现顺利灌胃)，所有动物被给药结束后随即给予饲料。每天给药一次，连续30天。
表8大鼠分组情况与给药方案一览表
Figure BDA0001622820350000111
注：理气散结丸和理气散结颗粒的成人日用剂量均为0.3914g生药/kg/d。
动物处死：末次给药后禁食不禁水24h，动物腹腔注射水合氯醛(麻醉剂量为0.3g/kg，浓度为10g/100mL，给药体积为3mL/kg)麻醉后，经腹主动脉采血5mL，离心取血清。取下大鼠的第2对右侧乳头，用于做病理组织切片和免疫组化的检测。
3测试指标
3.1乳腺组织病理学
制作病理切片：取大鼠右侧第2对乳头，甲醛固定组织，经全自动脱水机脱水，石蜡包埋，切片后如下操作：切片脱蜡至水，苏木精染色10-20min，自来水冲洗1-3min，盐酸酒精分化5-10s，自来水冲洗1-3min，放入50℃的温水中或弱碱性水溶液返蓝，直到出现蓝色为止，自来水冲洗1-3min，放入85％的酒精3-5min，伊红染色3-5min，水洗3-5s，梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封固。
镜检：采用麦克奥迪实业集团有限公司生产的BA200Digital数码三目摄像显微摄像系统显微摄像系统对切片进行图像采集，每张切片先于40倍下观察全部组织，观察大体病变，选择要观察的区域采集100倍和400倍图片，观察具体病变。
在低倍镜观察各组乳腺小叶数、腺泡数(个/小叶)，并描述小叶导管和腺泡的分泌、上皮的增生脱落情况，腺泡结缔组织，并按表9的标准进行乳腺增生的评级标准。
表9大鼠乳腺增生的组织变化程度及评级
Figure BDA0001622820350000121
3.2乳腺组织中雌激素受体指标(免疫组化法)
应用免疫组化方法测试乳腺组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的表达情况。具体方法概述如下：固定组织经全自动脱水机脱水，包埋，切片后，再行如下操作：将脱蜡后的切片放入染色缸，3％甲醇双氧水室温10min，PBS洗3次，每次5min，将切片浸入0.01M柠檬酸盐缓冲液(pH 6.0)，微波炉中高火加热至沸腾后断电，间隔5分钟后，反复1次，冷却后，PBS洗2次，每次5min；滴加山羊血清封闭液，室温20分钟；滴加一抗，4℃过夜；滴加生物素化二抗，37℃30分钟；水洗同PBS洗3次，每次5min；使用DAB显色试剂盒，混匀试剂后滴加到切片上，室温显色，镜下控制反映时间，一般 2分钟左右，蒸馏水洗涤；苏木素轻度复染，脱水，透明，中性树胶封片；镜检：用麦克奥迪实业集团有限公司生产的BA200Digital数码三目摄像显微摄像系统显微摄像系统对切片进行图像采集，每张切片先于100倍下观察全部组织，再根据组织大小及表达情况分别选取1个区域400倍采集图像。采用Image-ProPlus 6.0图像分析系统测定所采集全部图像的光密度(integrated optical density，IOD)和面积(Area)，计算平均光密度(Mean density，MD)。
3.3血清中雌激素指标(ELISA法)
试剂盒采用生物素双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定样品中雌二醇、孕酮(E2、 PROG)的水平。向预先包被了雌二醇、孕酮(E2、PROG)单克隆抗体的酶标孔中加入雌二醇、孕酮(E2、PROG)，温育；温育后，加入生物素标记的抗E2、PROG抗体，再与链霉亲和素-HRP结合，形成免疫复合物，再经过温育和洗涤，去除未结合的酶，然后加入底物A、B，产生蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅与样品中雌二醇、孕酮(E2、PROG)的浓度呈正相关。以标准物的浓度为纵坐标，OD值为横坐标，在坐标纸上绘出标准曲线，根据样品的OD值由标准曲线查出相应的浓度；再乘以稀释倍数；或用标准物的浓度与OD值计算出标准曲线的线性回归方程式，将样品的OD值代入方程式，计算出样品浓度，再乘以稀释倍数，即为样品的实际浓度。
4实验结果
4.1乳腺组织病理学
表10雌二醇和黄体酮联用致大鼠乳腺增生模型乳腺组织病理学变化
Figure BDA0001622820350000131
注：“*或#P<0.05”表示均数间的差异有显著的统计学意义，“**或##P<0.01”表示均数间的差异有非常显著的统计学意义①与空白对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。②与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。③与理气散结丸对照组比较，^P<0.05，^^P<0.01。④实验期间因长期肌肉注射两种激素导致5只动物腿部感染而死亡，另外还有8只动物因体质虚弱，在处死麻醉及取血的过程中死亡，所以实验开始时设置的96只动物中共有 13只动物被淘汰，剩余83只动物，后同。
理气散结颗粒低剂量组：与空白对照组比较，乳腺组织增生明显(P<0.01)；具体表现为乳腺组织中乳腺小叶和腺泡数量增加，腺上皮细胞排列虽较正常，但腺上皮细胞有空泡变性(7/10)、增生(2/10)、脱落的表现，部分间质有增宽。
与模型对照组比较，乳腺组织增生明显改善(P<0.05)；具体表现为3/10的乳腺组织无乳腺增生变化，乳腺小叶和腺泡数量减少，腺上皮细胞的空泡变性、增生和脱落的变化减少，无坏死变化。
与理气散结丸对照组比较，乳腺组织增生有改善的趋势，但不具有统计学意义 (P>0.05)。
理气散结颗粒中剂量组：与空白对照组比较，乳腺组织增生明显(P<0.01)；具体表现为乳腺组织中乳腺小叶和腺泡数量增加，腺上皮细胞排列虽较正常，但腺上皮细胞有空泡变性(8/10)、增生(5/10)的表现，导管轻度扩张，管腔壁变薄，少量腺小叶相互融合，腺腔大小不等。
与模型对照组比较，乳腺组织增生有改善的趋势(P>0.05)；具体表现为2/10的乳腺组织无乳腺增生变化，乳腺小叶和腺泡数量减少，腺上皮细胞的空泡变性和增生的变化程度相当，无脱落和坏死变化。
与理气散结丸对照组比较，乳腺组织增生有加重的趋势，但不具有统计学意义 (P>0.05)。
理气散结颗粒高剂量组：与空白对照组比较，乳腺组织增生明显(P<0.01)；具体表现为乳腺组织中乳腺小叶和腺泡数量增加，管腔内分泌物增多，小叶间界限不清，大多数腺上皮细胞出现空泡化变性(11/11)，排列紊乱且增生(3/11)，可见腺小叶萎缩(1/11)，脱落(2/11) 的上皮细胞聚集在管腔内，核深染。
与模型对照组比较，乳腺组织增生有改善的趋势(P>0.05)；具体表现为乳腺组织中乳腺小叶和腺泡数量减少，腺上皮细胞的增生变化程度减轻，无坏死变化，但空泡变性和脱落的变化程度相当。
与理气散结丸对照组比较，乳腺组织增生有改善的趋势，但不具有统计学意义 (P>0.05)。
4.2乳腺组织中雌激素受体指标(免疫组化法)
表11雌二醇和黄体酮联用致大鼠乳腺增生模型乳腺组织雌激素受体(ER)表达
Figure BDA0001622820350000151
注：①与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。②与理气散结丸对照组比较，^P <0.05，^^P<0.01。
与模型对照组比较，小金丸对照组、理气散结丸对照组、理气散结颗粒中剂量组和理气散结颗粒高剂量组大鼠乳腺组织中的ER蛋白含量明显降低(P<0.05)。但他莫昔芬对照组和理气散结颗粒低剂量组大鼠乳腺组织中的ER蛋白含量仅有降低的趋势(P>0.05)。
与理气散结丸对照组比较，理气散结颗粒低剂量组大鼠乳腺组织中的ER蛋白含量有升高的趋势(P>0.05)，理气散结颗粒中剂量组大鼠乳腺组织中的ER蛋白含量没有变化(P>0.05)，理气散结颗粒高剂量组大鼠乳腺组织中的ER蛋白含量有降低的趋势(P>0.05)。
4.3乳腺组织中孕激素受体(PR)
表12雌二醇和黄体酮联用致大鼠乳腺增生模型乳腺组织孕激素受体(PR)表达
Figure BDA0001622820350000152
注：①与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。②与理气散结丸对照组比较，^P <0.05，^^P<0.01。
与模型对照组比较，小金丸对照组、理气散结丸对照组和理气散结颗粒高剂量组大鼠乳腺组织中的PR蛋白含量明显降低(P<0.05或P<0.01)。但他莫昔芬对照组、理气散结颗粒低剂量组和理气散结颗粒中剂量组大鼠乳腺组织中的PR蛋白含量仅有减低的趋势 (P>0.05)。
与理气散结丸对照组比较，理气散结颗粒低、中、高剂量组大鼠乳腺组织中的PR蛋白含量均有降低的趋势(P>0.05)。
4.4血清中雌激素指标(ELISA法)
4.4.1雌二醇(E2)
表13雌二醇和黄体酮联用致大鼠乳腺增生模型血清中雌二醇(E2)浓度
Figure BDA0001622820350000161
注：①与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。②与理气散结丸对照组比较，^P <0.05，^^P<0.01。
与模型对照组比较，他莫昔芬对照组、小金丸对照组和理气散结颗粒高剂量组大鼠血清中雌二醇含量明显升高(P<0.05)。而理气散结丸对照组、理气散结颗粒低剂量组和理气散结高剂量组大鼠血清中雌二醇含量无明显变化(P>0.05)。
与理气散结丸对照组比较，理气散结颗粒低、中剂量组大鼠血清中雌二醇含量有降低的趋势(P>0.05)，理气散结颗粒高剂量组大鼠血清中雌二醇含量有升高的趋势(P>0.05)。
4.4.2孕酮(P)
表14雌二醇和黄体酮联用致大鼠乳腺增生模型血清中孕酮(P)浓度
Figure BDA0001622820350000162
注：①与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。②与理气散结丸对照组比较，^P <0.05，^^P<0.01。
与模型对照组比较，他莫昔芬对照组、小金丸对照组、理气散结丸对照组、理气散结颗粒低剂量组、理气散结颗粒中剂量组和理气散结颗粒高剂量组大鼠血清中孕酮含量亦无明显变化(P>0.05)。
与理气散结丸比较，理气散结颗粒低剂量组大鼠血清中孕酮含量有降低的趋势(P>0.05)，理气散结颗粒中、高剂量组大鼠血清中孕酮含量明显降低(P<0.05)。
5总结
造模的同时，灌胃给予理气散结颗粒三个剂量(0.9785、1.957、3.914g生药/kg/d)连续30天，结果表明理气散结颗粒对雌二醇和黄体酮联用致大鼠乳腺增生模型中乳腺组织增生具有明显的治疗作用，具体表现为部分动物的乳腺组织无乳腺增生变化，其余部分动物的乳腺小叶和腺泡数量减少，腺上皮细胞的空泡变性、增生和脱落的变化减少，无坏死变化；其中低剂量(0.9785g生药/kg/d)作用最明显，其次为中剂量(1.957g生药/kg/d) 和高剂量(3.914g生药/kg/d)。
理气散结三个剂量对大鼠血清中雌二醇和孕酮含量均无明显影响；理气散结颗粒对大鼠血清中雌二醇的影响与理气散结丸相当，但理气散结颗粒降低大鼠血清中孕酮含量的作用强于理气散结丸。
试验例2、理气散结颗粒对小鼠扭体反应的影响
1实验材料
1.1主要试剂
冰醋酸(冰乙酸)：规格为500mL/瓶，浓度为99.5％，批号为2011082，由重庆茂业化学试剂有限公司生产；量取浓度为99.5％冰醋酸0.121mL，加生理盐水至20mL，稀释成浓度为0.6％的醋酸溶液，现配现用。
水合氯醛：规格为250g/瓶，批号为20111123，由成都市科龙化工试剂厂生产。
1.2实验药品
实施例1制备的理气散结颗粒；理气散结丸；阿司匹林肠溶片，拜耳医药保健有限公司提供；小金丸；氯化钠注射液。
1.3实验动物
昆明种小鼠，SPF级，全雌，70，体重20±2g，由成都达硕生物科技有限公司提供，实验动物生产许可证号：SCXK(川)2013-24，《实验动物质量合格证》号：№ 51203500000721。
2实验方法
分组：将70只动物按照体重分层后，再随机分为7组，即模型对照组、阿司匹林对照组、小金丸对照组、理气散结丸对照组、理气散结颗粒低剂量组、理气散结颗粒中剂量组、理气散结颗粒高剂量组；每组10只动物，1笼饲养。
供试品配制：每组药物配制的目标体积的理论值为52.5mL＝20mL/kg/d×0.025kg/只×15只×7d，但是实际配置60-120mL。
配制方法概述：根据表15，直接取或称量原药物(丸子需研碎)，用生理盐水定容到60mL或120mL，用玻棒摇匀后即可，放入冰箱冷藏室保存待用。
表15供试品配制一览表
Figure BDA0001622820350000181
给药方案：在每天早晨给予动物饲料之前灌胃给药，一般于上午7:00～9:00期间进行，每次给药体积为20ml/kg/d，所有动物被给药结束后随即给予饲料。每天给药一次，连续7天。给药方案详见表16 。
表16小鼠分组情况与给药方案一览表
Figure BDA0001622820350000182
Figure BDA0001622820350000191
注：理气散结颗粒的成人日用剂量为0.3914g生药/kg/d。
造模：在20℃的室温环境中(空调房)，于动物末次给药后30min，各鼠分别按10ml/kg 的给予体积标准腹腔注射0.6％醋酸；随即观察“首次出现扭体反应的时间”(扭体潜伏期， s，15min内未出现扭体反应者，其潜伏期计为900s)和15min内出现的“扭体反应次数”(次，15min内未出现扭体反应者，其扭体反应次数计为0次)，统计15min内各组出现“扭体反应”的动物数(只)，并计算药物对扭体反应的抑制率。
抑制率％＝(空白对照组扭体反应均数-给药组扭体反应均数)×100％/空白对照组扭体反应均数
体重：给药前(动物分组)和第7天(末次给药后，造模前)时，称量小鼠体重(g)。
动物处死：实验结束，动物腹腔注射水合氯醛(麻醉剂量为0.3g/kg，浓度为10g/100mL，给药体积为3mL/kg)麻醉后，脱颈椎处死。
3实验结果
表17理气散结颗粒对醋酸致小鼠扭体反应的影响
Figure BDA0001622820350000192
Figure BDA0001622820350000193
Figure BDA0001622820350000201
注：“*或#P<0.05”表示均数间的差异有显著的统计学意义，“**或##P<0.01”表示均数间的差异有非常显著的统计学意义。与模型对照组比较，*表示P<0.05，**表示 P<0.01。与理气散结丸对照组比较，^P<0.05，^^P<0.01。
扭体潜伏期：与模型对照组比较，阿司匹林对照组小鼠的扭体潜伏期十分明显地延长 (P<0.01)。与模型对照组比较，小金丸对照组小鼠的扭体潜伏期有缩短的趋势(P>0.05)。与模型对照组比较，理气散结丸对照组小鼠的扭体潜伏期有延长的趋势(P>0.05)。与模型对照组比较，理气散结颗粒低剂量组小鼠的扭体潜伏期有延长的趋势(P>0.05)。与模型对照组比较，理气散结颗粒中剂量组小鼠的扭体潜伏期明显地延长(P<0.05)。与模型对照组比较，理气散结颗粒高剂量组小鼠的扭体潜伏期十分明显地延长(P<0.01)。与理气散结丸比较，理气散结颗粒高剂量组小鼠的扭体潜伏期十分明显地延长(P<0.01)。
扭体次数：与模型对照组比较，阿司匹林对照组小鼠的扭体次数十分明显地减少(P<0.01)。与模型对照组比较，小金丸对照组小鼠的扭体次数十分明显地减少(P<0.01)。与模型对照组比较，理气散结丸对照组小鼠的扭体次数十分明显地减少(P<0.01)。与模型对照组比较，理气散结颗粒低剂量组小鼠的扭体次数十分明显地减少(P<0.01)。与模型对照组比较，理气散结颗粒中剂量组小鼠的扭体次数十分明显地减少(P<0.01)。与模型对照组比较，理气散结颗粒高剂量组小鼠的扭体次数十分明显地减少(P<0.01)。与理气散结丸比较，理气散结颗粒高剂量组小鼠的扭体次数十分明显地减少(P<0.01)。
4总结
理气散结颗粒能减少醋酸致小鼠扭体反应的次数，并延长扭体潜伏期，作用强度由高到低依次为高剂量、中剂量、低剂量，且高剂量的作用比理气散结丸更强。
综上所述，本发明通过选择特定的原料配比以及制备方法，使得本发明制备得到的理气散结颗粒具有比理气散结丸更优异的散结止痛效果，并且本发明的颗粒剂质量稳定，服用量小，能够更好、更广地应用于临床，市场前景好。

Claims (14)

1.一种理气散结颗粒剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：
柴胡50～60份、香附50～60份、延胡索50～60份、甘草30～40份、青皮50～60份、蜂房30～40份、山慈菇30～40份、川芎30～40份、当归50～60份、白芍105～120份；所述颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
①按重量配比称取香附、青皮、川芎、当归，粉碎，蒸馏提取挥发油；将蒸馏后的水溶液过滤，滤液备用；
②取步骤①过滤后的滤渣，加入其余原料药，水提，过滤，得滤液；
③将步骤①与步骤②所得滤液合并，离心，取上清液，浓缩后得稠膏；
④取步骤③所得稠膏，加入蔗糖、糊精，混匀，制成颗粒剂，干燥，整粒，喷洒步骤①所得挥发油，混匀，烘干即得。
2.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：
柴胡55.7份、香附55.7份、延胡索55.7份、甘草37.1份、青皮55.7份、蜂房37.1份、山慈菇37.1份、川芎37.1份、当归55.7份、白芍111.4份。
3.权利要求1或2所述颗粒剂的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
①按重量配比称取香附、青皮、川芎、当归，粉碎，蒸馏提取挥发油；将蒸馏后的水溶液过滤，滤液备用；
②取步骤①过滤后的滤渣，加入其余原料药，水提，过滤，得滤液；
③将步骤①与步骤②所得滤液合并，离心，取上清液，浓缩后得稠膏；
④取步骤③所得稠膏，加入蔗糖、糊精，混匀，制成颗粒剂，干燥，整粒，喷洒步骤①所得挥发油，混匀，烘干即得。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：步骤①中，所述药材粉碎后的粒径为1～2mm。
5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：步骤①中，所述蒸馏提取的加水量为药材重量的6～10倍。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于：步骤①中，所述蒸馏提取的加水量为药材重量的8倍。
7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：步骤①中，蒸馏提取前将药材浸泡0.5～4小时。
8.根据权利要求3～7任一项所述制备方法，其特征在于：步骤①中，所述蒸馏提取的时间为4～8小时。
9.根据权利要求3～7任一项所述制备方法，其特征在于：步骤②中，水提前将原料药粉碎至粒径为2～5mm，加10倍量的水，提取3次，每次1小时。
10.根据权利要求3～7任一项所述制备方法，其特征在于：步骤③中，所述离心的转速为1000～4000r/min。
11.根据权利要求3～7任一项所述制备方法，其特征在于：步骤③中，所述离心的转速为2000～4000r/min。
12.根据权利要求3～7任一项所述制备方法，其特征在于：步骤③中，所述离心的转速为4000r/min。
13.根据权利要求3～7任一项所述制备方法，其特征在于：步骤④中，所述稠膏与蔗糖、糊精的重量比为1:3:1；烘干温度为65～75℃。
14.根据权利要求13所述制备方法，其特征在于：步骤④中，烘干温度为70℃。
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