CN114081926A - 一种用于卵巢储备功能降低的中药黎药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种用于卵巢储备功能降低的中药黎药组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用于卵巢储备功能降低的中药黎药组合物，包括：熟地18‑22份，过江龙13‑17份，当归13‑17份，白芍13‑17份，黄精18‑22份，山茱萸10‑14份，葛根18‑22份，鸡血藤18‑22份，菟丝子18‑22份，建曲8‑12份，沉香4‑6份，以及甘草2‑4份。本发明还提供了相应的中药黎药制剂及其应用。本发明可有效增加卵巢血供，改善卵巢和子宫局部微环境，并通过调节下丘脑‑垂体‑卵巢生殖轴，增加卵巢对促性腺激素的反应，调节内分泌，进而增加窦卵泡数目、从而提升临床治疗效果，改善患者的临床症状，改善DOR及不孕的结局。且毒副作用很低，价格低廉，具备地方特色和广阔的市场前景与开发价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种黎药制剂，尤其涉及一种用于卵巢储备功能降低的中药黎药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
随着人们生活方式和生育观念的改变，女性生育年龄不断后移，全球生育率呈逐年下降的趋势，而不孕不育的发病率呈逐年攀升的趋势。流行病学调查结果显示，在我国育龄人群中不孕不育的发病率高达15％-20％，患者累计超过6000万，尤其是在我国二孩、三孩政策开放后，高龄妇女成为不孕不育的主要就诊人群中，卵巢储备功能降低(Diminishedovarian reserve,DOR)是造成育龄女性发生不孕不育的重要致病因素，若未能及时干预则可在1-6年内进一步恶化并发展成为卵巢早衰。卵巢储备功能包括卵泡数量和卵子质量，反映女性的生育潜能。卵巢产生卵子的能力减弱，卵母细胞的质量下降，称为卵巢储备功能降低(Diminished ovarian reserve,DOR)。DOR患者的基础窦卵泡数量少，且对促排卵药物的反应性低，导致体外受精-胚胎移植过程(IVF－ET)中获得卵泡的数量及可利用的胚胎数量明显减少、周期取消率增高、累计妊娠率降低。有研究表明，DOR基础上“病欲发而有先兆”发展为早发性卵巢功能不全(POI)，“既病而尚未殃及之地”，卵巢储备功能进一步下降进展为卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)，严重影响着女性的生殖、心理健康及生活质量。
目前对DOR的诊治方法具有多样化的特点，而具体方案需根据患者进行个体化治疗，治疗方法有生活干预、补充性激素、免疫治疗、补充DHEA、补充生长激素等，较常用、有效的方法是激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)，其中又以雌孕激素序贯为主。雌孕激素治疗虽然可以使患者出现规律的月经，改善相关症状，降低性激素水平，但不能明显提高女性妊娠率，长期服用存在一定的副作用，易增加女性患乳腺癌、子宫内膜增生甚至癌变等疾病的发病风险，且其对子代的安全性、风险性亦存在争议。而DOR不孕患者多采用以体外受精-胚胎移植(IVF－ET)作为主要的辅助生育技术(ART)，但面临卵巢低反应率的风险，且获卵率、优胚率均比正常女性低，即使妊娠成功，但面临的流产率也高。而近年来中医因其独有的治病理论、诊疗方法和天然的药物特色，对DOR的治疗取得了一定进展，且避免使用西药时存在的诸多相对禁忌及潜在的致癌风险，具有安全有效且疗效稳定的优势，具有不可低估的广阔远景。
祖国医学并无卵巢储备功能下降的直接记载，根据临床表现其内容散见于“不孕”、“月经后期”、“月经过少”、“闭经”“郁证”等病证中。中医学普遍认为卵子是生殖之精，藏于肾，其发育成熟与肾精充盛密切相关，又与肝、脾、气血及冲任等关系密不可分。临床可分为肾虚、肝郁、痰湿、血瘀等证型。中医药辅助生育技术是当今生殖医学和生殖健康研究的一个热点，传统医学认为DOR的发病的基本病机集中在“肾阴亏虚，精血不足”。卵泡发育障碍与肾虚血亏病机的理论来源于“肾藏精，主生殖，为先天之本，肾既藏先天生殖之精，又藏后天水谷之精气，先后天之精合称肾精，精能生血，血能化精，精血同源而互相资生。”肾主一身之阴阳，肾阴是卵泡发育成熟的物质基础，肾阳是其生长的动力，为卵泡发育的物质条件，从而形成月经周期节律及生殖节律。若肾阴不足，卵泡缺乏物质基础而不能发育成熟，而肾阴的恢复和生成，有赖于肾阳的鼓动，阴阳互根，阴不可无阳，阳化气，非气无以化形；若肾阳虚，则不能鼓动肾阴的生化和滋长同样导致卵泡发育障碍。现代医家亦认为肾阴是卵泡发育及排卵的物质基础，肾阴肾阳的消长转化失常是卵泡发育异常的病机关键所在，肾精不足，不分肾之气、阴、阳，不足皆可导致生殖轴功能紊乱，从而影响卵子发育，甚至导致不孕。《傅青主女科》“经水出诸肾”，肾在月经的产生中起主导作用，肾虚是女性经水早断，卵泡发育障碍的主要病机。故卵泡发育障碍与肾虚血亏关系不可分割。目前市面上有一些用于治疗卵巢储备功能下降的中药组合物，但其成分大多以内地传统补肾健脾疏肝等中医药成分为主，传统经方用得少，并缺乏地方特点和创新性，而且其疗效有待进一步提高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种用于卵巢储备功能降低的中药黎药组合物及其制备方法和应用。
本发明的第一个方面是提供一种用于卵巢储备功能降低的中药黎药组合物，按照重量份数计，其组分包括：熟地18-22份，过江龙13-17份，当归13-17份，白芍13-17份，黄精18-22份，山茱萸10-14份，葛根18-22份，鸡血藤18-22份，菟丝子18-22份，建曲8-12份，沉香4-6份，以及甘草2-4份。
优选地，按照重量份数计，所述中药黎药组合物组分包括：熟地19-21份，过江龙14-16份，当归14-16份，白芍14-16份，黄精19-21份，山茱萸11-13份，葛根19-21份，鸡血藤19-21份，菟丝子19-21份，建曲9-11份，沉香4.5-5.5份，以及甘草2.5-3.5份。
进一步优选地，按照重量份数计，所述中药黎药组合物组分包括：熟地20份，过江龙15份，当归15份，白芍15份，黄精20份，山茱萸12份，葛根20份，鸡血藤20份，菟丝子20份，建曲10份，沉香5份，以及甘草3份。
本发明的第二个方面是提供一种用于卵巢储备功能降低的药物成分，以权利要求1-3中任意一项所述的中药黎药组合物为原料制备而成。
本发明的第三个方面是提供一种如第二个方面所述的药物成分的制备方法：取本发明第一个方面所述的中药黎药组合物，采用水提法进行提取，得到中药复方提取物。
其中，水提法为中药领域的制备浸出制剂最常用方法，本发明对此不作特别限制，本领域技术人员根据常规操作进行即可。水提法的一般过程为：取规定药物，切碎或粉碎成粗粉，置适宜煎器中，加水浸没药材，浸泡适宜时间后，加热至煮沸，保持微沸一定时间，分离煎出液，药渣依法煎出数次(一般为2-3次)，至煎液味淡为止，合并各次煎出液，浓缩。
本发明的第四个方面是提供一种用于卵巢储备功能降低的中药黎药制剂，其包括采用本发明第一个方面所述的中药黎药组合物为原料制备而成的药物成分，或本发明第二个方面所述的药物成分，或本发明第三个方面所述的制备方法制备的药物成分。
其中，所述中药黎药制剂还可以包括药学上可接受的辅料。本领域技术人员可根据实际制剂需求进行选择添加，本发明对此不作特别限定。
其中所述中药黎药制剂可以为颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂或合剂。本领域技术人员可根据实际需求进行制备，本发明对此不作特别限定。
本发明的第五个方面是提供本发明第一个方面所述的中药黎药组合物、或者本发明第二个方面所述的药物成分、或者本发明第三个方面所述的制备方法制备的药物成分、或者本发明第四个方面所述的中药黎药制剂在制备用于卵巢储备功能降低的药物中的应用。
本发明的配方以《傅青主女科》治疗肾虚血亏的经方养精种玉方为基础方，熟地、当归、白芍、山茱萸配伍黄精、菟丝子、葛根、鸡血藤、建曲、甘草6种中药和具有地方特色药黎药沉香、过江龙组成。方中以熟地黄滋肾水、益真阴，被誉为补肾阴之要药，黄精、菟丝子益气补肾阴，过江龙补肾助阳活血，共为君药，共行“大补肾水”之力。山茱萸补肾益精，则熟地黄得山茱萸之酸则肾水得生，山茱萸得熟地黄之甘温则阴得阳生而泉源不竭，可针对DOR病机中肾阴亏虚进行有效治疗，当归归肝、脾、心经，于活血之中兼补养心脾、益养阴血；白芍归肝、脾经，于养血之中兼平肝涵木、敛阴柔肝，同为臣药。鸡血藤配伍白芍养血活血行气，合用共奏滋阴养血、滋水涵木之功，可针对精血不足进行有效治疗；建曲健脾益气；葛根清热生津，有类雌激素作用；海南沉香为道地药材，具有行气功效，可以促卵泡生长及排出；同为佐药。甘草健脾益气，调和诸药，为使药。此全方共奏滋肾阴，益精血之效。
本发明的有益效果：
(1)本发明是以《傅青主女科》治疗肾虚血亏的经方养精种玉方为基础方，熟地、当归、白芍、山茱萸配伍黄精、菟丝子、葛根、鸡血藤、建曲、甘草6种中药和具有地方特色药黎药沉香、过江龙组成；在有效治疗卵巢储备功能下降的基础上，选用经方与地方特色的中药材组方，不仅具有其他产品中所不具备的地方特色，还具有广阔的市场前景和开发价值。
(2)本发明的中药黎药组合物可有效增加卵巢血供，改善卵巢和子宫局部微环境，并通过调节下丘脑-垂体-卵巢生殖轴，增加卵巢对促性腺激素的反应，调节内分泌，进而增加窦卵泡数目、从而提升临床治疗效果，改善患者的临床症状，改善DOR及不孕的结局。且避免使用西药存在的诸多相对禁忌及潜在的致癌风险，并且毒副作用很低，具有安全有效且疗效稳定的优势。
(3)本发明的中药黎药制剂携带和服用方便，价格低廉，有利于临床推广应用。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
本实施例每1付的配伍为：
熟地20g，过江龙15g，当归15g，白芍15g，黄精20g，山茱萸12g，葛根20g，鸡血藤20g，菟丝子20g，建曲10g，沉香5g，以及甘草3g。
制备方法：(1)按重量份数取各原料药材置多功能提取罐中，加入总药材8～12倍量的水浸泡0.5～1.5小时；(2)煎煮1～2小时，过滤，取滤液备用；(3)再次加入总药材5～8倍量的水，煎煮1～1.5小时，过滤，取滤液备用；(4)合并两次滤液，减压浓缩、真空干燥后得中药复方提取物。此外，可以根据实际需求将得到中药复方提取物和药学上可接受的载体制备成颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂或合剂。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于配伍，制备方法同实施例1，本实施例的每1付的配伍为：
熟地19g，过江龙16g，当归14g，白芍16g，黄精19g，山茱萸13g，葛根19g，鸡血藤21g，菟丝子19g，建曲11g，沉香4.5g，以及甘草3.5g。
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于配伍，制备方法同实施例1，本实施例的每1付的配伍为：
熟地21g，过江龙14g，当归16g，白芍14g，黄精21g，山茱萸11g，葛根21g，鸡血藤19g，菟丝子21g，建曲9g，沉香5.5g，以及甘草2.5g。
实施例4
本实施例与实施例1的不同之处在于配伍，制备方法同实施例1，本实施例的每1付的配伍为：
熟地18g，过江龙13g，当归17g，白芍17g，黄精18g，山茱萸10g，葛根22g，鸡血藤22g，菟丝子18g，建曲8g，沉香6g，以及甘草4g。
实施例5
本实施例与实施例1的不同之处在于配伍，制备方法同实施例1，本实施例的每1付的配伍为：
熟地22g，过江龙17g，当归13g，白芍13g，黄精22g，山茱萸14g，葛根18g，鸡血藤18g，菟丝子22g，建曲12g，沉香4g，以及甘草2g。
一、临床药效试验
在2018年8月至2020年8月期间，收录80名于海南医学院第一附属医院和海南和京生殖医院就诊DOR患者，参照《实用妇科内分泌学》及《临床诊疗指南(妇产科学分册)》诊断标准，满足以下任意两项即诊断为ODR患者纳入治疗。月经来潮第3天测①基础促卵泡生成激素(FSH)：10mIU/L<FSH<40mIU/L；②基础雌二醇(E2)80pg/ml；③FSH/LH>3.6；④血清抗苗勒氏管激素(AMH)<8pmol/L(或1.1ng/ml)。80名患者随机分为中黎药组与对照组(西药治疗)，每组各40例。中黎药组中，年龄25.6±2.1岁；病程4.05±0.61y。对照组中，年龄25.8±1.9岁，病程4.1±0.5y。两组在年龄、病程相比P＞0.05差异无统计学意义，有可比性(两组年龄差异相比(X2＝0.28，P＝0.88)；两组病程差异相比(X2＝0.09，P＝0.77)。本研究经海南医学院伦理委员会批准并通过，且患者及其家属均签署了知情同意书。
治疗方法：①中药黎药组：采用实施例1的中药黎药制剂，遵循医嘱内服，每日1付，每付分两次服用。②对照组：口服芬吗通(荷雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装，生产企业：荷兰Abbott Biologicals B.V.，规格1mg+1mg：10mg/片，批号：国药准字H20150346)，1片/次，1次/d。两组分别于月经来潮第一天开始服用，连服三个月经周期，经期期间暂停用药。
疗效判定标准：
使用3个月经周期后，停药，于月经第3天空腹抽血，采用电化学发光法检测血清性激素E2、FSH、LH及AMH值。疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》并结合此次研究的具体情况制定。疗效指数＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％，具体如下：①治愈：中医肾阴虚证的证候积分减少≥95％，经期、经量恢复正常，基础性激素检查结果正常，或不孕患者妊娠；②显效：中医肾阴虚证的证候积分减少≥70％且<95％，经期、经量基本恢复正常，基础性激素检查结果基本恢复正常；③有效：中医肾阴虚证的证候积分减少≥30％且<70％，经期、经量有所改善，基础性激素检查结果有所改善；④无效：中医肾阴虚证的证候积分减少<30％，经期、经量无改善甚或闭经，基础性激素检查结果无变化或加剧。证候积分参照表1。疗效最终结果如表2。
表1中医DOR证候积分
表2临床药效试验结果(n＝80)
| 治愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 有效率(％) | 治愈率(％) | |
| 中药黎药组 | 30 | 4 | 3 | 3 | 92.5<sup>△</sup> | 75* |
| 对照组 | 26 | 6 | 4 | 4 | 90 | 65 |
△与对照组相比，P＞0.05(X2＝2.7,P＝0.096)；*与对照组相比，P＜0.05(X2＝2,P＝0.157)。
临床试验结果显示，本品在使用过程中与西药分吗通相比，二者对于患者DOR症状都能起到优势效果，差异无统计学意义(P＞0.05)；但是在治愈率上本品治愈率较对照组高，二者差异有统计学意义(P＜0.05)。基于治疗效果数据提示，在使用过程中，见效快、治愈率高，疗效好是本方案的潜在优势。
二、体外细胞实验
1、DOR颗粒细胞模型建立
雌性成年SD大鼠，7-8周龄，健康，体重200-220g，适应性喂养3天，皮下注射孕马血清促性腺激素(Pregnant Mare Serum Gonadotropin,PMSG)40IU(厂家：PROSPEG；货号：hor-272；批号：714PFMSG20)。48h后将大鼠以颈椎脱臼法处死，迅速剖取卵巢放入PBS液中，用PBS液冲洗卵巢表面的红细胞，将冲洗后的卵巢放入无血清DMEM/F 12培养基中，用1ml空针针头刺破卵泡，使卵泡内颗粒细胞释放，吹打分散成单个悬浮细胞，用200目不锈钢细胞筛过滤。800r/min离心6min后弃上清液，收集细胞。向沉积在离心管底的颗粒团中加DMEM/F12/青链霉素/胎牛血清培养液，吹打后制成单个细胞悬液，将细胞接种于6孔板中。向细胞培养瓶中加入DMEM/F12/青链霉素/胎牛血清培养液，37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，换液去除未贴壁细胞，继续培养，24h后，向分离出来培养24h后的贴壁的大鼠卵巢颗粒细胞中加入环磷酰胺含药血清200μL，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养48h。
2、含药血清制备
SPF级SD雌性大鼠25只，按随机数字表法随机分为5组，每组5只，分为：原方组、(使用实施例1制得的中药黎药制剂，每付加100mL温水冲开制得药物原液)、加减方①组(使用实施例1配方配成中的熟地、当归、白芍、黄精、山茱萸、葛根、菟丝子、建曲、甘草，严格遵循实施例1配伍比例配置而成，每付加100mL温水冲开)、加减方②组(使用实施例1配方配成中的过江龙、鸡血藤、沉香、甘草，严格遵循实施例1配伍比例配置而成，每付加100mL温水冲开)、低剂量①组(将原方组的药物原液用温开水作1：2稀释)、低剂量②组(将原方组的药物原液用温开水作1：4稀释)。
将每只大鼠每次以1ml/100g灌胃。前7天每日灌胃2次，禁食12h后，最后一天一次灌胃全天量，1h后无菌条件下进行股动脉采血。采血后，将血液于4℃下放置lh，3000r/min离心10min，取上清液，经0.22μm微孔滤膜过滤，同组混匀，经56℃,30min灭活分装，-20℃保存备用。
3、CCK-8检测方法确定大鼠血清加入的浓度
用含10％胎牛血清的培养液将8×103个/mL的细胞悬液接种于96孔培养板，每孔100ul，待细胞贴壁达70％-80％后吸弃培养液，用无血清的DMEM同步化细胞24小时，然后分别加入含5％、10％、15％、20％空白大鼠血清和10％胎牛血清的培养液。继续培养48小时后，所有孔中加入10μL CCK-8测试液，培养箱中孵育3小时，使用酶标仪测定450nm光吸收值，以溶剂处理的细胞为对照组，不含细胞的培养基为空白组，按公式计算各组增殖率。增殖率％＝(对照组—实验组)/(对照组—空白组)*100％。选取与10％胎牛血清最接近的最高浓度为实验时大鼠血清加入浓度。
4、分组及给药
取细胞，胰酶消化后，加DMEM(含10％FBS)培养液于离心管中，吹打、混匀。当细胞密度接近70％时，更换无血清的培养基继续培养24h，使细胞同步化于G0期。每10孔细胞分为一组，共分为5组，各组及刺激方法如下：
表3各组颗粒细胞刺激方式
5、MTT法检测各组大鼠卵巢颗粒细胞的生长、增殖与凋亡
MTT法实验方法及主要步骤
①大鼠卵巢颗粒细胞调整为2.5x105/ml，接种于96孔培养板内，每孔体积为100μl，设5孔。四周加入100μlPBS以排除干扰，减小误差。
②24小时后细胞贴壁，吸去孔内培养上清液，每孔加入各组相应含药血清200μl，37℃，5％CO2饱和湿度下分别继续培养孵育4小时。
③小心吸出培养基弃去，每孔加入150μlDMSO，摇床上振荡10分钟，自动酶标仪上测定490nm处的吸光值，并以吸光值为纵坐标，时间为横坐标绘制细胞生长曲线，检测各组细胞培养过程中的生长情况。
各组大鼠颗粒细胞生长、增殖与凋亡情况如表4和表5。
表4各组大鼠卵巢颗粒细胞OD值
| 原方组 | 加减方①组 | 加减方②组 | 低剂量①组 | 低剂量②组 | |
| G0期 | 0.66 | 0.55 | 0.53 | 0.52 | 0.53 |
| 24h | 0.48 | 0.41 | 0.42 | 0.44 | 0.43 |
表5各组大鼠卵巢颗粒细胞增殖率(％)
| 原方组 | 加减方①组 | 加减方②组 | 低剂量①组 | 低剂量②组 | |
| 24h | 48.63 | 75.43<sup>△</sup> | 76.34<sup>△</sup> | 78.74<sup>△</sup> | 79.43<sup>△</sup> |
注：细胞相对增殖率＝(实验组OD值/G0期OD值)*100％
6、结果
对大鼠卵巢颗粒细胞荧光强度的影响中，含药血清对DOR大鼠卵巢颗粒细胞刺激24h的荧光强度的影响中，△与原方组比较P＜0.05，结果表明原方组的细胞相对增殖率低于其它各组，差异有统计学意义。
通过体外卵巢颗粒细胞降脂实验发现：原方组24h实验中，卵巢颗粒细胞增殖率最大，且与其他组差异明显(P＜0.05)；体外DOR大鼠卵巢颗粒细胞增殖实验结果提示本方案所选处方在对改善卵巢储备功能的作用最大，与其他实验组比较本方案为最优方案。
三、动物实验
1、实验动物：选用SPF级Wistar八周龄成年雌性大鼠，70只，体重250±20g(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，质量合格证编号：430727201101514646)。动物饲养于海南医学院动物实验中心，所有程序和动物实验均经海南医学院伦理委员会批准。动物在20-25℃和50±5％的湿度下饲养，可随意获取食物和水。本次实验共分为7组：分组方法参照“二、体外细胞实验”中的“2、含药血清制备”部分，增加空白组与实验对照组，每组10只大鼠。
2、主要试剂及仪器
试剂：大鼠FSH、LH、E2、AMH酶联免疫试剂盒(美国Thermo Fisher Scientific公司)；大鼠Rictor、mTORC2的Western blot抗体和PCR检测试剂盒(美国Thermo FisherScientific公司)；水合氯醛，液氮，OCT包埋剂，乙醇-乙酸-甲醛固定液，1％氨水，0.7％伊红染液，70％乙醇，80％乙醇，90％乙醇，二甲苯；生理盐水(深圳瑞沃德生命科技有限公司)。
仪器：台式高速冷冻离心机(德国Eppendorf公司)、电泳仪(美国CBS公司)凝胶图像分析仪(美国Bio-RAD公司)、7500型荧光定量PCR仪(美国ABI公司)、iMark酶标仪(美国Bio-RAD公司)、恒温冰冻切片机、定制高台。
3、造模
通过文献回顾发现，对于DOR模型国际上并没有统一的标准模型，给DOR的发病机制研究及治疗方法的探索带来了困难，造模选取雌性SD大鼠60只，9-10周龄，每只(250±10)g，环磷酰胺(CTX，生产厂家江苏恒瑞医药股份有限公司)。实验动物及给药方案：先适应性喂养7d，连续10d做阴道涂片，有正常动情周期的大鼠纳入实验。造模采用环磷酰胺给药方案：在给予首次负荷剂量50mg/kg后，以每天8mg/kg的剂量连续腹腔注射14d，对照组于动情间期取材。通过大鼠阴道脱落细胞学检查来确定动情周期。
大鼠的正常动情周期一般分为四期：动情前期、动情期、动情后期、动情间期。阴道脱落细胞涂片观察大鼠动情周期。用消毒棉签插入小鼠阴道约0.5cm，轻轻转动一圈，均匀涂于洁净的载玻片上，苏木素染色镜检，观察标准：①动情前期：绝大多数细胞为椭圆形的有核上皮细胞；②动情期：绝大多数细胞为片状无核角化细胞；③动情后期：主要为比例无明显差异的白细胞、有核上皮细胞、片状角化细胞；④动情间期：绝大多数细胞为白细胞。
4、刺激方法
空白组继续给予正常饮食，实验对照组改用正常饮食，其余各组均采用正常饮食，并按照对应药物刺激方法予以食后1h中药黎药药液灌胃刺激，将每只大鼠每次以1ml/100g灌胃，连续3个月经周期。
5、取材方法
在中药干预结束后，于次日早上8:00行阴道脱落细胞学检查，之后连续选取处于动情间期大鼠取材并称重。大鼠10％水合氯醛麻醉(4ml/kg)后断头取血、处死，于冰上迅速取下丘脑、垂体，解剖腹腔取子宫及双侧卵巢，各组织滤纸擦拭干净，液氮速冻后，然后移入-80℃冰箱待测。
6、检测方法
①一般情况
观察每日活动状况、皮毛、体重变化。
②动情周期变化
动情周期：原方组，低剂量①、②组，加减方①、②组中黎药组治疗前连续监测2个动情周期，观察记录大鼠的动情周期变化；治疗后观察3个动情周期，观察记录大鼠的动情周期变化。
③器官湿重
大鼠麻醉处死后取双侧卵巢、子宫，去除表面脂肪组织，电子天平秤称重，计算卵巢指数、子宫指数：
卵巢指数＝双侧卵巢湿重(mg)/处死前大鼠体重(g)×100％；
子宫指数＝子宫湿重(mg)/处死前大鼠体重(g)×100％
④窦卵泡数量
取大鼠左侧卵巢，HE染色后，显微镜下观察卵巢组织形态，计算各组大鼠左侧卵巢第5张切片上窦状卵泡数量。处死后立即取出卵巢，放于离心管内，然后将其缓缓平放于盛有液氮的小杯内，当管底部接触液氮时即开始气化沸腾，大约10-20秒组织即迅速冰结成块。用OCT包埋样品后，恒温冰冻切片机进行切片，机舱温度-20℃。切片为连续7μm，切片每间隔5张取一张切片。切好后42度烘片台放置10分钟，进行HE染色。窦卵泡计数以卵母细胞核及周围多层的颗粒细胞作为标记物。按照上述方法，计数每个标本连续切片卵泡数，每个卵巢约24张切片，计数各个切片中的窦卵泡，相加作为每个卵巢窦卵泡数目。采用单盲法独立观察所有切片。
⑤血清激素水平检测
大鼠麻醉后断头取血，4000rpm离心后取血清放入-80℃超低温冰箱保存待检，然后用酶联免疫吸附法(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA)检测血清中FSH、LH、E2和AMH水平。
7、结果
表6各组大鼠经黎药颗粒药液刺激后血清雌激素水平
| 组别 | FSH(mmol/L) | LH(mmol/L) | E2(mmol/L) | AMH(mmol/L) |
| 空白组 | 8.74±0.27 | 0.90±0.01 | 174.6±4.7 | 5.35±0.04 |
| 实验对照组 | 28.44±0.68<sup>△</sup> | 3.00±0.02<sup>△</sup> | 55.4±3.6<sup>°</sup> | 2.21±0.02<sup>°</sup> |
| 原方组 | 11.95±0.21<sup>▲</sup> | 1.46±0.01<sup>▲</sup> | 144.8±3.1<sup>●</sup> | 4.55±0.03<sup>●</sup> |
| 加减方①组 | 17.41±0.40<sup>*</sup> | 1.79±0.01<sup>*</sup> | 114.4±3.6<sup>*</sup> | 3.73±0.01<sup>*</sup> |
| 加减方②组 | 17.81±0.65<sup>*</sup> | 1.90±0.03<sup>*</sup> | 111.6±7.2<sup>*</sup> | 3.72±0.01<sup>*</sup> |
| 低剂量①组 | 22.17±1.07<sup>*</sup> | 2.25±0.02<sup>*</sup> | 96.6±3.1<sup>*</sup> | 3.16±0.01<sup>*</sup> |
| 低剂量②组 | 22.40±0.35<sup>*</sup> | 2.28±0.02<sup>*</sup> | 96.3±3.6<sup>*</sup> | 3.05±0.01<sup>*</sup> |
表7各组大鼠经黎药颗粒药液刺激后器官水平及动情周期结果
| 组别 | 卵巢指数 | 子宫指数 | 窦卵泡数量(个) | 动情周期(d) |
| 空白组 | 87.6±1.37 | 0.173±0.01 | 9.5±0.72 | 12.6±0.93 |
| 实验对照组 | 45.8±1.29<sup>○</sup> | 0.287±0.01<sup>△</sup> | 2.9±0.98<sup>○</sup> | 4.7±0.90<sup>○</sup> |
| 原方组 | 80.8±2.40<sup>●</sup> | 0.193±0.01<sup>▲</sup> | 7.4±0.49<sup>●</sup> | 10.9±0.54<sup>●</sup> |
| 加减方①组 | 67.9±0.76<sup>*</sup> | 0.233±0.01<sup>*</sup> | 5.9±0.54<sup>*</sup> | 6.7±0.90<sup>*</sup> |
| 加减方②组 | 66.4±1.15<sup>*</sup> | 0.239±0.01<sup>*</sup> | 6.4±0.71<sup>*</sup> | 6.5±1.16<sup>*</sup> |
| 低剂量①组 | 65.9±1.66<sup>*</sup> | 0.244±0.01<sup>*</sup> | 6.8±1.07<sup>*</sup> | 6.4±0.71<sup>*</sup> |
| 低剂量②组 | 65.9±1.21<sup>*</sup> | 0.245±0.01<sup>*</sup> | 6.5±0.72<sup>*</sup> | 6.9±0.99<sup>*</sup> |
本实验结果显示：与空白组比较，△P＜0.05，○P＜0.05，提示本实验造模成功。与实验对照组比较，▲P＜0.05，●P＜0.05；原方组血清雌激素水平及卵巢功能指数与实验对照组相比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示原方组药物能很好的改善卵巢功能。与原方组比较，*P＜0.05，提示其余药物治疗组改善卵巢功能幅度皆小于原方组且差异明显，有统计学意义(P＜0.05)。本实验结果提示本发明与其他实验组比较本方案为最优方案，对改善卵巢储备功能效果明显。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种用于卵巢储备功能降低的中药黎药组合物，其特征在于，按照重量份数计，其组分包括：熟地18-22份，过江龙13-17份，当归13-17份，白芍13-17份，黄精18-22份，山茱萸10-14份，葛根18-22份，鸡血藤18-22份，菟丝子18-22份，建曲8-12份，沉香4-6份，以及甘草2-4份。
2.根据权利要求1所述的中药黎药组合物，其特征在于，按照重量份数计，其组分包括：熟地19-21份，过江龙14-16份，当归14-16份，白芍14-16份，黄精19-21份，山茱萸11-13份，葛根19-21份，鸡血藤19-21份，菟丝子19-21份，建曲9-11份，沉香4.5-5.5份，以及甘草2.5-3.5份。
3.根据权利要求2所述的中药黎药组合物，其特征在于，按照重量份数计，其组分包括：熟地20份，过江龙15份，当归15份，白芍15份，黄精20份，山茱萸12份，葛根20份，鸡血藤20份，菟丝子20份，建曲10份，沉香5份，以及甘草3份。
4.一种用于卵巢储备功能降低的药物成分，其特征在于，以权利要求1-3中任意一项所述的中药黎药组合物为原料制备而成。
5.一种如权利要求4所述的药物成分的制备方法，其特征在于，取权利要求1-3中任意一项所述的中药黎药组合物，采用水提法进行提取，得到中药复方提取物。
6.一种用于卵巢储备功能降低的中药黎药制剂，其特征在于，其包括采用权利要求1-3中任意一项所述的中药黎药组合物为原料制备而成的药物成分，或权利要求4所述的药物成分，或权利要求5所述的制备方法制备的药物成分。
7.根据权利要求6所述的中药黎药制剂，其特征在于，其还包括药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求6或7所述的中药黎药制剂，其特征在于，所述中药黎药制剂为颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂或合剂。
9.权利要求1-3中任意一项所述的中药黎药组合物、或者权利要求4所述的药物成分、或者权利要求5所述的制备方法制备的药物成分、或权利要求6-8中任意一项所述的中药黎药制剂在制备用于卵巢储备功能降低的药物中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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