CN110139653A - 雄性激素增加促进用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种能够促进雄性激素增加的组合物。本发明的解决手段为：一种含有化合物K的雄性激素增加促进用组合物。一种雄性激素增加促进用组合物，其含有人参的发酵物和/或酶分解物作为有效成分。

Description

雄性激素增加促进用组合物
技术领域
本发明涉及雄性激素增加促进用组合物。
背景技术
通过实验和临床已确认性腺的功能降低由年龄增加和应激等引起。例如有报告称，已知属于雄性激素的睾酮大概从20多岁开始逐渐减少，在中高龄期(例如45岁以上)时伴随睾酮减少而容易发生性腺功能降低、进而骨和肌肉减弱、体脂肪量增加等，另外有报告称，雄性激素的减少与男性更年期障碍有紧密关联。现在，也有时将伴随由年龄增长导致的雄性激素的减少而表现出各种症状的状态称作迟发性性腺机能减退症(LOH(late-onsethypogonadism)综合征)等，期待针对各种症状的对策。
针对雄性激素量的降低，已知例如雄性激素(雄激素)补充疗法，但难以长期投予，另外还已知存在肝功能障碍等的副作用。
另一方面，化合物K是公知的物质，又被称为20(S)-原人参萜二醇20-O-β-d-吡喃葡萄糖苷(M1)等。至今为止，有报告称化合物K具有促进胰高血糖素样肽1(GLP-1)的分泌的作用(专利文献1)，但对于雄性激素量的降低的影响尚未被知晓。
另外，人参含有特有的皂苷类，已知对预防和改善贫血、糖尿病、动脉硬化为代表的各种各样的症状有用。另外有报告称，人参的乳酸菌发酵物、酶分解物具有促进GLP-1的分泌的作用(专利文献1)。然而，这样的人参、其发酵物和酶分解物对于雄性激素量降低的影响尚未被知晓。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2015-168614号公报
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于，提供一种能够促进雄性激素量增加的组合物。用于解决技术问题的技术方案
本发明的发明人为了解决上述技术问题，经过锐意探讨，结果发现利用化合物K、人参的发酵物、人参的酶分解物，能够促进雄性激素量的增加。本发明是基于这些见识，经过进一步探讨而完成的，如下所揭示。
项1.一种雄性激素增加促进用组合物，其含有化合物K。
项2.一种雄性激素增加促进用组合物，其含有人参的发酵物和/或酶分解物作为有效成分。
项3.如项1或2中所述的组合物，其中，雄性激素为睾酮。
项4.如项1～3中任一项所述的组合物，上述组合物中，化合物K的含量为0.05重量％以上。
项5.如项1～4中任一项所述的组合物，上述组合物中，人参皂苷Rb1的含量为10重量％以下。
项6.如项2～5中任一项所述的组合物，其中，上述发酵物为人参的微生物发酵物。
项7.如项2～5中任一项所述的组合物，其中，上述酶分解物为人参的糖苷酶分解物。
项8.如项1～7中任一项所述的组合物，其中，作为1天的摄取量，含有0.12～160mg/60kg体重的化合物K。
项9.如项2～8中任一项所述的组合物，其中，作为1天的摄取量，含有19.2～24000mg/60kg体重的人参的发酵物和/或酶分解物。
项10.如项1～9中任一项所述的组合物，其为食品组合物、医药组合物或饲料组合物。
项11.如项1～10中任一项所述的组合物，其为用于改善雄性激素量的减少引起的症状而使用的组合物。
发明效果
根据本发明，能够促进雄性激素的分泌。根据本发明，能够提高雄性激素的血中浓度。由此，根据本发明能够促进雄性激素量的增加。
附图说明
图1示出通过添加化合物K引起的睾酮分泌量的变化。
图2示出通过添加人参的发酵物引起的睾酮分泌量的变化。
具体实施方式
1.含有化合物K的雄性激素增加促进用组合物
本发明涉及含有化合物K的雄性激素增加促进用组合物。
化合物K是公知的物质，以化学式C36H62O8表示，其结构也是公知的。化合物K又被称为20(S)-原人参萜二醇20-O-β-d-吡喃葡萄糖苷(M1)等。
化合物K可以是来自天然物的，也可以是通过化学合成制造的，其来源不受限制。
例如，化合物K能够通过商业途径获得。并不限制本发明，例如作为市售品可以例示GINSENOSIDE CK(EXTRASYNTHASE公司生产)，Compound K(MATRIX SCIENTIFIC公司生产)，Ginsenoside compound K(P)(ChromaDex,Inc.公司生产)等。
在从天然物获取化合物K的情况下，依照现有公知的萃取步骤等，适当地从天然物获取化合物K即可。作为含有化合物K的天然物，可以例示植物，并不限制本发明，作为该植物，可以例示人参等。另外，从更高效率地获取化合物K的观点出发，优选例示植物的发酵物、植物的酶分解物等，更优选例示人参的发酵物、人参的酶分解物等。
所使用的这些植物的部位只要是含有化合物K的部位即可，没有特别限制，根、茎、叶、花、果实、花蕾、枝条、树皮、种子等均能够使用。在植物为人参的情况下，如后述，作为使用部位，优选为根等，更优选为侧根、主根等，进一步优选例示侧根等。
这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
本发明的含有化合物K的雄性激素增加促进用组合物中的化合物K的含量没有限制，例如在组合物中，化合物K的含量优选例示0.05重量％以上，更优选为0.05～20重量％，进一步优选为0.1～10重量％，特别优选为0.2～5重量％。
另外，如此，本发明组合物中的化合物K的含量没有限制，依据对象者(对象动物)的体格、年龄、雄性激素量、症状、适用形态、使用目的等适当设定即可。并不限制本发明，组合物中的化合物K的含量以1天的摄取量计，以体重60kg的成人为基准，优选例示0.12～160mg，更优选为0.12～120mg，进一步优选为0.2～75mg，特别优选为0.4～20mg。本发明的组合物在每1天，可以单次摄取，也可以多次摄取。
另外，本发明的组合物只要能够得到本发明的效果就没有限制，优选的该组合物中的人参皂苷Rb1的含量可以例示为10重量％以下，更优选的该组合物中的人参皂苷Rb1的含量可以例示为2重量％以下，进一步优选例示0.4重量％以下，特别优选例示0.1重量％以下。人参皂苷Rb1是公知的物质。
本发明的组合物的形态也没有限制，依据目的适当设定即可。作为本发明的组合物的形态，可以例示液剂、乳剂、悬浊剂、糖浆剂、提取物剂、酒精剂、酏剂、洗剂、搽剂、注射剂、点滴剂、栓剂等的液状形态、散剂、颗粒剂、细粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊)、贴付剂、含片、咀嚼剂、凝胶状、霜状、膏状、摩斯状、软膏、液状形态的冻干物等的半固态或固态形态、以及气溶胶剂等的各种形态。另外，例如本发明的组合物为固态形态时，其可以与水等液体混合后使用，另外，本发明的组合物也可以为缓释性的剂形。
另外，本发明的组合物的使用方式也没有限制，依据目的适当设定即可。作为本发明的组合物的使用方式，能够用作食品组合物(包括饮料、保健功能食品(包括特定保健用食品、营养功能食品、功能性表示食品、补充剂等)、患者用食品)、医药组合物、饲料组合物，另外，能够用作对于食品组合物、医药组合物、饲料等的添加剂等。
例如，对于这些之中的食品组合物进行进一步例示时，可以列举零食类(例如片形零食、硬糖、巧克力、口香糖、焦糖糖果(caramel)、软糖、果冻、羊羹、馅馒头、膨化零食、饼干、仙贝等)、面类(例如拉面、荞麦面、乌冬面、拉面等)、乳制品(例如冰激凌、酸奶、奶(milk)等)、调味料(例如味增、酱油等)、汤类、饮料(例如咖啡、茶、碳酸饮料、运动饮料、红茶、果汁等)。
本发明的组合物依据上述各种形态、使用方式等中的现有公知的常规手段制造即可，根据需要，可以混合药学上可接受的成分、可食用成分这样的任意的成分等来制造。作为该任意的成分，可以例示赋形剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、香料、着色剂、甜味剂、矫味剂、悬浊剂、湿润剂、乳化剂、增溶剂、分散剂、缓冲剂、结合剂、浸透促进剂、稳定剂、增量剂、防腐剂、增粘剂、pH调节剂、表面活性剂、包覆剂、吸收促进剂、吸附剂、填充剂、抗氧化剂、助溶剂、调味料、酸味料、消炎剂、清凉剂、皮膜形成剂、胶凝剂、氨基酸、维生素、矿物质、酶、糖类、各种营养成分等。这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
本发明的组合物可以经口投予，也可以非经口(包括经皮)投予。作为非经口(包括经皮)的投予，可以例示对于皮肤、粘膜的适用(外用)，注射等。在这些之中优选经口投予。
对象者(对象动物)并没有限制，可以例示人、人以外的哺乳动物。作为人以外的哺乳动物，可以列举雄性激素发挥生物体功能的维持、改善作用的动物，可以例示小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猫、猴、猪、牛、马等的动物，优选例示小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猴等的动物。
利用本发明的组合物，能够以化合物K作为有效成分，增加雄性激素量。由此，利用本发明的组合物能够抑制雄性激素的减少。因此，根据本发明，能够谋求改善因雄性激素的减少引起的各种症状。
作为因雄性激素的减少引起的症状，并不限制本发明，可以例示例如身体的疲劳感、精神的疲劳感、忧郁、不安感、食欲降低、集中力降低、失眠、活力(生气、精力等)降低、紧张感上升、男性功能障碍(性欲降低、勃起障碍等)、认知力降低、男性功能障碍和/或认知力降低导致的积极性或记忆力降低、精神疾病(抑郁症等)、潮热、潮红、出汗、手脚冰凉、悸动、心跳过快、头痛、眩晕、耳鸣、手脚发麻、脂肪量增加、肥胖症、肌肉量降低、脂肪代谢降低、代谢综合征、骨量降低、骨质疏松症、骨折、运动能力的降低等与迟发性性腺机能减退症有关的各种症状等。
由此，本发明的组合物还优选适用于在意这些症状的对象者。
另外，本发明的组合物在该限度内没有限制，从抑制雄性激素的减少的观点出发，优选对雄性激素的减少有所发展的状态的男性使用，更优选对中高年期的男性、承受应激较多的男性使用。由此，本发明的组合物优选可以为了增加因年龄增长、应激而减少的雄性激素量而使用。雄性激素(雄激素)是类固醇激素的一种，在生物体中其大部分为睾酮。
本发明的组合物还包括以这些用途为目的使用的组合物。
另外，因此，可以说本发明提供含有化合物K的雄性激素增加促进用组合物的制造方法。另外，本发明提供以使用化合物K为特征的、雄性激素增加促进方法。
在这些方法中，化合物K、雄性激素增加促进用组合物、制造方法、利用该组合物的雄性激素增加促进效果等可以与上述同样地进行说明。
2.含有人参的发酵物和/或酶分解物作为有效成分的雄性激素增加促进用组合物
本发明涉及含有人参的发酵物和/或酶分解物作为有效成分的雄性激素增加促进用组合物。
本发明中的人参没有特别限定，优选例示五加科的人参。作为五加科人参，可以例示高丽参(高丽人参，Korean ginseng：Panax ginseng C.A.Meyer)、三七(Panaxnotoginseng Burk.)、西洋参(Panax quinquefolium L.)、竹节参(Panax japonicusC.A.Meyer)、喜马拉雅人参(Panax pseudo-ginseng Wall.subsp.himalaicus Hara)、越南人参(Panax vietnamensis Ha et Grushv)等。这些之中，作为人参更优选可以例示高丽参。
人参的使用部位没有特别限制，能够使用例如根、茎、叶、花、果实、花蕾、全草、种子等的任意部位、优选例示根等、更优选例示侧根、主根等、进一步优选例示侧根等。
这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
在本发明中，人参的发酵物，是指将人参发酵而得到的生成物。
获得人参的发酵物时，人参可以直接(生鲜状态直接)使用，也可以是其干燥物、破碎物、裁断物、萃取物、膏、悬浊物等。干燥、破碎、裁断、萃取、膏化、悬浊等通过现有公知的方法进行即可。另外，这些也可以是市售品，还可以是对市售品进一步适当进行干燥等处理而得的。
这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
并不限制本发明，对作为一例的上述萃取物进行说明，在本发明中，萃取物的制造方法(萃取方法)和萃取条件等没有特别限定，按照现有公知的方法进行即可。
例如，将上述使用部位直接、或根据需要进行裁断、破碎或干燥等之后，通过溶剂萃取等能够得到萃取物。作为溶剂萃取的方法，采用现有公知的方法即可，能够利用例如水(包括温水、热水)萃取、醇萃取、超临界萃取等的现有公知的萃取方法。
进行溶剂萃取时，使用任意的溶剂即可，作为溶剂优选例示极性溶剂，更优选例示水、生理盐水等的水溶液、碳原子数1～4的醇、这些的任意的混合液等，进一步优选例示水、碳原子数1～4的醇、这些的混合液等。作为碳原子数1～4的醇，可以例示甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇等。这些溶剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
另外，人参与萃取溶剂的混合比例与并不限制本发明，相对于上述人参(干燥重量)100重量份，萃取溶剂优选例示300～5000重量份，更优选例示400～3000重量份。
另外，在萃取中进行加热时，只要能够得到本发明的效果，就没有限制，作为加热温度优选例示15～150℃左右，更优选例示20～121℃左右。另外，加热时间也没有限制，优选例示0.1～72小时左右，更优选例示0.3～24小时左右。
所得到的萃取物可以以原样的状态使用，也可以过滤后使用，还可以干燥后以粉末状或颗粒状等固态的状态使用。另外，根据需要，可以对所得到的萃取物进行精制、浓缩处理、高活性组分的分离处理等。并不限制本发明，作为精制处理，可以列举过滤、使用离子交换树脂或活性炭柱等的吸附这样的处理。另外，作为浓缩处理，能够利用蒸发器等的常规方法。另外，作为高活性组分的分离处理，能够利用凝胶过滤、吸附处理、硅胶柱层析、HPLC(高效液相层析，High performance liquid chromatography)等公知的分离处理。
另外，例如，也可以对这样得到的萃取物(或干燥物、精制处理物、浓缩处理物、高活性组分)，通过以供于冻干处理使其粉末化的方法为代表的、现有公知的方法进行粉末化，作为本发明所使用的萃取物。另外，还可以根据需要将该萃取物溶解于碳原子数1～4的醇等的溶剂中使用。
此外，对于上述的悬浊物也说明一个示例，在制备悬浊物时，也可以作为溶剂使用上述的萃取溶剂。另外，人参与溶剂的混合比例也参考上述溶剂萃取时的条件来适当混合即可，另外，在制备悬浊液时进行加热的情况下，考虑上述萃取时的加热温度和加热时间来适当进行加热即可。
在本发明中，人参的发酵物能够通过使上述人参发酵而得到。关于发酵，以能够使人参发酵为限度不受限制，使用任意的方法即可，优选使用微生物发酵。从该观点出发，在本发明中，作为人参的发酵物，优选为人参的利用微生物的发酵物(人参的微生物发酵物)。利用微生物进行发酵的方法已得到确立，例如能够参考上述的专利文献1或日本专利第520771号公报获得发酵物。另外，作为这样的发酵物可以使用市售品。
由此，作为得到人参的发酵物的方法，优选例示在微生物的存在下使人参发酵而得到人参的发酵物的方法，更优选例示将含有人参的培养基进行灭菌处理、混合所得到的培养基和微生物来使人参发酵从而得到人参的发酵物的方法。关于灭菌，在不妨碍本发明效果的限度内，依据加热灭菌、高压蒸气灭菌、过滤灭菌等现有公知的方法适当进行即可。
并不限制本发明，下面对将含有人参的培养基进行灭菌处理、混合所得到的培养基和微生物使人参发酵从而得到人参的微生物发酵物的步骤的一例进行说明。
作为本发明中的培养基，只要能够培养微生物即可，没有限制，可以例示根据需要含有氮源、矿物质源、pH缓冲剂、碳源、无机物、水等通常用于微生物的培养的各种成分的培养基。这样的培养基可以是液体培养基、固体培养基等的任意种，从更高效地得到人参的发酵物的观点出发，优选为液体培养基。
在该限度内没有限制，对一部分成分进行说明，作为氮源，可以例示蛋白胨、聚胨、尿素、氨基酸、蛋白质、大豆肽等肽类所代表的有机态氮源、氨、铵盐所代表的的无机态氮源。作为氮源，优选例示蛋白胨、聚胨、肽类等。这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。培养基中的氮源的浓度只要是微生物能够生育的通常的浓度即可，没有特别限定，作为开始培养时的氮源的浓度，通常优选0.05～10重量％左右，更优选例示0.1～5重量％左右。
作为矿物质源，可以例示酵母提取物、肉提取物、钾、磷、镁、硫等(例如，磷酸一氢钾、硫酸镁等)。这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为pH缓冲剂，可以例示碳酸钙等。
作为无机物，可以例示硫酸铵、磷酸钾、氯化镁、食盐、铁、锰、钼、各种维生素类等。这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
培养基的pH只要能够培养微生物即可，没有限制，在室温(25℃)，优选例示pH3～7左右、更优选pH5～6.5左右。pH根据需要使用酸和碱进行调节即可。
并不限制本发明，作为这样的培养基的一例，可以例示含有大豆肽、酵母提取物、碳酸钙的培养基，还可以例示在后述实施例中使用的培养基。
对含有人参的培养基进行的灭菌处理，能够通过将上述培养基与人参混合并进行灭菌处理来进行。作为灭菌处理可以例示上述的方法，从高效率地得到所期望的发酵物的观点出发，优选例示高压蒸气灭菌。
与培养基混合的人参的使用量也没有特别限定，依据人参的种类、使用部位、培养条件等适当决定即可。作为一例，以人参/培养基总量的重量比计，优选例示1/100～50/100左右，更优选例示5/100～20/100左右，进一步优选例示10/100～15/100左右。其中，该重量比是将人参换算成以内温约100～180℃干燥1～6小时的人参的干燥物时的值中的一例。以该值作为参考，适当决定人参的使用量即可。另外，在不妨碍本发明效果的限度内，培养基可以根据需要含有人参和上述成分以外的添加剂等。
本发明中使用的微生物也只要能够得到本发明的效果就没有限制。作为这样的微生物，优选革兰氏阳性菌，更优选例示乳酸菌。从该观点出发，作为本发明的人参的微生物发酵物，优选例示人参的利用革兰氏阳性菌的发酵物(人参的革兰氏阳性菌发酵物)，更优选例示人参的利用乳酸菌的发酵物(人参的乳酸菌发酵物)。这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
这些微生物中，更优选例示能够生产选自β-葡糖苷酶，α-阿拉伯糖苷酶，α-鼠李糖苷酶中的至少1种酶且能够添加至食品的微生物。
本发明在该限度内并无限制，例如，作为能够生产这样的酶的微生物，可以例示嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidphilus)、加氏乳杆菌(L.gasseri)、马里乳杆菌(L.mali)、植物乳杆菌(L.plantarum)、布氏乳杆菌(L.buchneri)、干酪乳杆菌(L.casei)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、鸡乳杆菌(L.gallinarum)、食淀粉乳杆菌(L.amylovorus)、短乳杆菌(L.brevis)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、高加索酸奶乳杆菌(L.kefir)、类干酪乳杆菌(L.paracasei)、卷曲乳杆菌(L.crispatus)等的乳杆菌属的乳酸菌；嗜热链球菌(Streptcoccus thermophilus)等的链球菌属的乳酸菌；乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)等的乳球菌属的乳酸菌；双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(B.longum)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、短双歧杆菌(B.breve)、链状双歧杆菌(B.catenulatum)等的双歧杆菌属的乳酸菌；枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)等的芽孢杆菌属细菌；酿酒酵母(Saccharomyses cerevisiae)等的酵母属酵母；德氏孢圆酵母(Torulaspora delbrueckii)等的孢圆酵母属酵母；乳酒念珠菌等的念珠菌属酵母等。
这些中优选乳酸菌，更优选例示乳杆菌属的乳酸菌、链球菌属的乳酸菌、乳球菌属的乳酸菌、双歧杆菌属的乳酸菌、酵母属酵母等。
这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
并不限制本发明，作为乳杆菌属的乳酸菌，例如可以列举：干酪乳杆菌HASEGAWA菌株(保藏编号：FERMBP-10123、保藏日：平成15年8月11日)、加氏乳杆菌DSM20243株、植物乳杆菌ATCC14947株、同菌种的ATCC10241株、布氏乳杆菌ATCC4005株、干酪乳杆菌ATCC393株、马里乳杆菌ATCC27304株、鸡乳杆菌JCM2011株、食淀粉乳杆菌JCM1126株、短乳杆菌ATCC14869株、鼠李糖乳杆菌ATCC7469株、同菌种的ATCC53103株、高加索酸奶乳杆菌NRIC1693株、类干酪乳杆菌NCDO-151株等。
作为乳球菌属的乳酸菌，例如可以列举乳酸乳球菌ATCC15577株等。
作为双歧杆菌属的乳酸菌，例如可以列举双歧双歧杆菌JCM7002株、青春双歧杆菌ATCC15703株等。
作为酵母属酵母，例如可以列举酿酒酵母IFO-0309株、同菌种的IFO-2018株等。
这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
这些的微生物中，特别优选例示干酪乳杆菌HASEGAWA菌株。该菌株是从腌菜等的一般食品中分离出的微生物，经口摄取也是安全的。已知利用该菌株，例如能够从高丽人参高效地生成化合物K至高丽人参的发酵物中。
在本发明中，关于混合上述培养基与微生物的条件，只要能够使人参发酵即可，没有限制。例如，将含有上述的人参的培养基与在液体培养基中预先培养了微生物的培养液混合时，优选例示相对于含有上述的人参的培养基的重量100重量份，混合0.01～10左右重量份的该培养液，更优选例示混合0.1～5重量份左右。
预先培养微生物的液体培养基只要能够使微生物生育即可，没有限制，根据所使用的微生物的种类等适当决定即可。作为一例，可以举出在后述实施例中记载的培养基。
在本发明中，该混合后的培养基的pH只要能够使微生物生育、能够使人参发酵即可，没有限制，根据所使用的微生物的种类等适当决定即可，作为一例，优选将pH调节为4～7左右。
在本发明中，关于该混合后的人参的发酵温度，只要能够发酵即可，没有限制，根据上述培养基的组成、微生物的种类、混合量等适当决定即可，从更高效率地进行发酵的观点出发，优选例示25～37℃左右，更优选例示28～33℃左右。关于发酵时间，也只要能够发酵即可，没有限制，根据上述培养基的组成、微生物的种类、混合量、发酵温度等适当决定即可，优选例示2～21天左右，更优选例示7～14天左右。发酵既可以在有氧条件下进行，也可以在无氧条件下进行。优选在发酵后还通过常用方法进行加热减菌。
发酵后，可以将所得到的发酵液直接作为本发明组合物的一种成分使用，也可以经过浓缩、干燥、精制、萃取、稀释等的任意处理后作为本发明组合物的一种成分使用。例如，作为浓缩方法，可以例示：浓缩所得到的发酵液本身的方法；静置所得到的发酵液后回收上清液并浓缩所回收的上清液的方法；萃取、浓缩上清液的方法等。作为干燥方法，可以例示干燥发酵液本身、上述上清液、或者其萃取物或浓缩物的方法等。作为精制法，可以例示过滤、离心分离等。这些参考现有公知的方法适当进行即可。
本发明中，可以将这样得到的物质称为人参的微生物发酵物。
在本发明中，人参的酶分解物，意指对人参进行酶处理得到的生成物。
关于获得人参的酶分解物，酶分解依据现有公知的方法进行即可，酶分解方法现在已经充分地得到确立(例如J.Agric.Food.Chem.2012,60(14)：3776-81所记载的方法)。在该限度内并无限制，下面说明人参的酶分解物的制造方法的一例。
人参的酶分解能够通过使人参与酶接触来实施。
人参与上述相同。
作为用于人参的酶分解的酶，优选例示糖苷酶，更优选例示β-葡糖苷酶、α-阿拉伯糖苷酶、α-鼠李糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、木聚糖酶、乳糖酶、α-淀粉酶、β-淀粉酶、纤维素酶、半纤维素酶等。作为用于酶分解的酶，进一步可以优选例示β-葡糖苷酶、α-阿拉伯糖苷酶、α-鼠李糖苷酶等，特别优选例示β-葡糖苷酶等。这些可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。作为酶使用糖苷酶时，在本发明中，人参的酶分解物可以称作人参的糖苷酶分解物。
关于酶分解中人参与酶的接触时的温度(反应温度)，只要能够得到本发明的效果即可，没有限制，根据所使用的酶的种类、人参的种类、它们的使用量等适当决定即可。作为该反应温度，优选例示10～90℃左右，更优选例示30～50℃左右。
接触时的时间(反应时间)也只要能够得到本发明的效果就没有限制，根据所使用的酶的种类、人参的种类、它们的使用量、处理温度等适当决定即可。作为该反应时间，优选例示1小时～2周左右，更优选例示4小时～1周左右。
在这样的反应后，可以将所得到的反应物直接作为本发明组合物的一个成分使用，也可以在进行浓缩、干燥、精制、萃取、稀释等的任意处理之后作为本发明组合物的一个成分使用，对此可以与上述的人参的微生物发酵物同样地说明。
从使人参与酶的接触更有效地进行、更高效率地得到酶反应物的观点出发，所得到的反应物优选为反应液的状态。作为这样的反应液的浓缩方法，可以例示：将所得到的反应液本身浓缩的方法；静置所得到的发酵液后回收上清液，并浓缩所回收的上清液的方法；萃取、浓缩上清液的方法等。作为干燥方法，可以例示干燥反应液本身、上述上清液、或者其萃取物或浓缩物的方法等。作为精制法，可以例示过滤、离心分离等。这些参考现有公知的方法适当进行即可。
本发明中，可以将这样得到的物质称为人参的酶分解物。在该酶分解物中，也能够从高丽人参高效率地生成化合物K至高丽人参的酶分解物中。
化合物K是将从高丽人参所含人参皂苷Rb1进行糖的裁断等而生成的化合物，在本发明中，与上述发酵同样地，通过上述酶分解也可以促进从人参皂苷Rb1生成化合物K。因此在本发明中，作为人参的发酵物、酶分解物优选的是，相比于未处理的人参，化合物K的含有比例高的物质，更优选相比于未处理的人参，化合物K相对于人参皂苷Rb1的含有比例高的物质。因此，利用人参的发酵物、酶分解物能够促进雄性激素量的增加。
本发明的组合物中的人参的发酵物和/或酶分解物的含量没有限制，依据对象者(对象动物)的体格、年龄、雄性激素量、症状、适用形态、使用目的等适当设定即可。如此并不限制本发明，作为组合物中的人参的发酵物和/或酶分解物的含量(这些的总量)，以1天的摄取量计，以体重60kg的成人为基准，优选为19.2～24000mg，更优选为30～8000mg，进一步优选为40～2000mg。本发明的组合物在每1天可以单次投予，也可以多次投予。
另外，并不限制本发明，本发明的含有人参的发酵物和/或酶分解物作为有效成分的雄性激素增加促进用组合物中，例如该组合物中，化合物K优选例示0.05重量％以上，更优选例示0.05～20重量％，进一步优选例示0.1～10重量％，特别优选例示0.2～5重量％。
另外，本发明的组合物只要能够得到本发明的效果就没有限制，优选例示该组合物中的人参皂苷Rb1的含量为10重量％以下，更优选例示该组合物中的人参皂苷Rb1的含量为2重量％以下，进一步优选例示0.4重量％以下，特别优选例示0.1重量％以下。人参皂苷Rb1是公知的物质。
本发明的组合物的形态也没有限制，依据目的适当设定即可。作为本发明的组合物的形态，与上述“1.含有化合物K的雄性激素增加促进用组合物”同样地说明，可以例示液剂、乳剂、悬浊剂、糖浆剂、提取物剂、酒精剂、酏剂、洗剂、搽剂、注射剂、点滴剂、栓剂等的液状形态、散剂、颗粒剂、细粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊)、贴付剂、含剂、咀嚼剂、凝胶状、霜状、膏状、摩斯状、软膏、液状形态的冻干物等的半固态或固态形态、以及气溶胶剂等的各种形态。另外，例如本发明的组合物为固态形态时，也可以将其与水等液体混合后使用，另外，本发明的组合物也可以是缓释性的剂形。
另外，本发明的组合物的使用方式也没有限制，依据目的适当设定即可，与上述“1.含有化合物K的雄性激素增加促进用组合物”同样地说明。即，作为本发明的组合物的使用方式，可以用作食品组合物(包括饮料、保健功能食品(包括特定保健用食品、营养功能食品、功能性表示食品、补充剂等)、患者用食品)、医药组合物、饲料组合物，还能够用作对于食品组合物、医药组合物、饲料等的添加剂等。
另外，本发明的组合物依据上述各种形态、使用方式等的现有公知的常规手段制造即可，根据需要，混合药学上可接受的成分、可食用性成分这样的任意的成分等来制造即可。作为该任意的成分，可以例示在上述“1.含有化合物K的雄性激素增加促进用组合物”中所列举的成分。
本发明的组合物既可以经口投予，也可以非经口(包括经皮)投予。作为非经口(包括经皮)方式，可以例示对皮肤、粘膜的使用(外用)、注射等。这些中优选为经口投予。
对象者(对象动物)也没有限制，与上面的对象者(对象动物)同样。
利用本发明的组合物，能够以人参的发酵物和/或酶分解物作为有效成分增加雄性激素量。由此，利用本发明的组合物能够抑制雄性激素的减少。由此，根据本发明，能够谋求改善由雄性激素减少引起的各种症状。由雄性激素减少引起的症状与上述同样。因此，本发明的组合物还能够优选地适用于在意这些症状的对象者。
另外，本发明的组合物在该限度内并无限制，从抑制雄性激素的减少的观点出发，优选对处于雄性激素的减少有所进展的状态的男性使用，更优选对中高年期的男性和承受较多应激的男性使用。由此，本发明的组合物能够优选地以增加因年龄增长或应激而减少的雄性激素量为目的使用。雄性激素(雄激素)如上述的是一种类固醇激素，在生物体中其大部分为睾酮。
这样，本发明的组合物还包括以这些用途为目的使用的组合物。
另外，因此可以说本发明提供含有人参的发酵物和/或酶分解物作为有效成分的雄性激素增加促进用组合物的制造方法。另外，可以说本发明提供以使用人参的发酵物和/或酶分解物为特征的雄性激素增加促进方法。
在这些方法中，人参的发酵物、酶分解物、雄性激素增加促进用组合物、制造方法、利用该组合物的雄性激素增加促进效果等与上述相同。
实施例
下面举出实施例来说明本发明，但本发明不受实施例的限定。
试验例1
按照如下步骤，评价化合物K对于雄性激素分泌的影响。
·试样(化合物K)
向化合物K(商品名GINSENOSIDE CK，0150S，Extrasynthese公司生产)4mg/瓶中添加2mL的50％乙醇溶解化合物K，将所得到的溶液使用添加有0.1％牛血清白蛋白(BSA)的DME/F-12培养基(nacalai tesque公司生产)(以下，0.1％BSA-DME/F-12)适当稀释，将其作为试样。
·评价步骤
从小鼠(ddY系，雄，7～8周龄)采集精巣，进行初代培养。具体而言，将精巣利用胶原酶进行处理(Worthington，Type2，0.05％，37℃，15分)，使细胞分散，在含有10％胎牛血清(FBS)的DME/F-12培养基中调制为3×105cell/0.5mL，接种在24孔板中，培养一夜。培养后，使用PBS(-)(Dulbecco’s PBS(氯化钾0.2g/L、磷酸一钾0.2g/L、氯化钠8g/L、无水磷酸二钠1.15g/L，pH 7.4，等张溶液。离子含量(mEq)Na+148、K+4、Cl-139)洗涤细胞，向其与0.1％BSA-DME/F-12培养基一同，以达到1/10容量的方式添加如上所述制备的试样，将孔中的化合物K的浓度设为1μg/mL、10μg/mL、100μg/mL。
代替上述试样，将除了未使用化合物K以外同样制备的50％乙醇与0.1％BSA-DME/F-12的混合液以与上述同样达到1/10容量的方式添加，将所得到的作为对照(化合物K的浓度为0μg/mL)。
接着，培养2小时后，采集培养基，通过EIA(enzyme immunoassay：酶免疫抗体法)测定培养基中的睾酮浓度。
具体而言，在96微孔板(Nunc，Denmark)中添加山羊抗家兔IgG抗体(2μg/well)，在常温覆盖1小时。洗涤后，添加封闭液(0.14M NaCl、0.02％硫柳汞、1％BSA，0.01M磷酸缓冲液，pH7.4)，在常温进行了15分钟的封闭。洗涤后，依次添加采集的培养基、睾酮(和光纯药工业公司生产)(标准抗原)、生物素化睾酮(标记抗原)、抗睾酮血清，反应2小时。洗涤后，添加HRP标记亲和素(稀释1万倍，Jackson Immuno Research公司生产)，搅拌后反应30分钟。洗涤后，加入0.002％邻苯二胺溶液(溶解于含有0.0012％过氧化氢的磷酸柠檬酸缓冲液中)，进行10分钟的呈色反应，使用2M硫酸停止反应，利用微孔板读取器测定490nm处的吸光度，求得睾酮分泌量。
·结果
将结果示于图1(平均值±标准误差，样本数各4)。由图1可以明确，与未添加化合物K的培养基(图中“0μg/mL”)中的睾酮浓度相比，添加了化合物K的培养基中的睾酮浓度提高了。具体而言，化合物K的添加量为10μg/mL或者100μg/mL时的培养基中的睾酮浓度都明显地提高了。另外，虽然图1中没有示出，但即使化合物K的添加量为1μg/mL时，培养基中的睾酮浓度也提高了。由此可以确认，利用化合物K能够明显地促进自细胞的睾酮分泌。
试验例2
按照如下步骤，评价人参对于雄性激素分泌的影响。
·试样(人参)
使用干酪乳杆菌HASEGAWA菌株(保藏编号：FERM BP-10123)获得人参的发酵物。具体而言，将1铂耳的干酪乳杆菌HASEGAWA菌株接种至20mL的培养基(葡萄糖30g/L、酵母提取物10g/L、大豆肽5g/L、K2HPO4 2g/L、MgSO4·7H2O 0.5g/L)中，在28℃静置培养48小时。接着，将所得到的培养液2mL添加至新的培养基(组成与上述相同)120mL中，在28℃静置培养48小时。将所得到的培养液20mL添加至经过高压蒸气灭菌处理(121℃，20分钟)的发酵用溶液(高丽人参(侧根)粉末130g/L、酵母提取物10g/L、大豆肽5g/L、碳酸钙10g/L)1L中，在28℃发酵10天。用氢氧化钠将所得到的发酵液调节为pH5.0，通过喷雾干燥，得到高丽人参发酵物。
将所得到的高丽人参发酵物1000mg与50％乙醇10mL或水10mL混合，在室温颠倒混和搅拌1小时，接着将溶液进行离心分离(4000rpm，15分钟)。将所得到的上清液作为萃取液，在-20℃保存至使用的时候。在使用前，用0.1％BSA-DME/F-12培养基将该萃取液适当稀释。其中，将用乙醇萃取的试样作为试样E，将用水萃取的试样作为试样W。
作为比较例，使用非发酵物的萃取液。具体而言，将高丽参(侧根)粉末1000mg与50％乙醇10mL或水10mL混合，在室温颠倒混和搅拌一夜，接着将溶液以与上述相同的方式进行离心分离，将所得到的上清液作为非发酵物的萃取液。萃取液与上述相同，在-20℃保存至使用的时候，在使用前，用0.1％BSA-DME/F-12培养基进行稀释。其中，将用乙醇萃取的比较试样作为比较试样E，将用水萃取的比较试样作为比较试样W。
·评价步骤
与上述试验例同样操作，对精巣进行胶原酶处理，使细胞分散，使用含有10％FBS的DME/F-12培养基，将所得到的细胞接种在孔板(1.5×105cells/well)中，培养一夜。培养后，使用PBS(-)洗涤细胞，与0.1％BSA-DME/F-12培养基一同，将如上述方式制备的试样E、试样W、比较试样E或比较试样W以高丽参发酵物或高丽参(侧根)粉末1mg相当量/mL(孔中最终浓度)的方式添加，培养2小时后，采集培养基，将各培养基中的睾酮浓度利用EIA与上述同样地进行测定。
·结果
将结果示于图2(平均值±标准误差，样本数各4)。其中，将除了没有使用试样E、W、比较试样E、W中的任一种以外，以同样方式得到的培养基中的睾酮浓度在图中以“无添加”表示。
由图2可以明确，与无添加的培养基中的睾酮浓度相比，添加了试样E或试样W的培养基中的睾酮浓度显著地提高。虽然在添加比较试样W时培养基中的睾酮浓度也提高，但与添加试样E、试样W的情况相比，其效果大大减弱。另外，比较试样E中并未确认到显著的增加。由此确认到了，利用人参的发酵物，能够显著地促进来自细胞的睾酮分泌。
试验例3
按照如下步骤，评价人参对于血中雄性激素浓度的影响。
·试样
与上述试验例2同样地得到高丽参发酵物。将这样得到的发酵物(粉末)与水混合，获得以2000mg/10mL、400mg/10mL、80mg/10mL、16mg/10mL含有该发酵物的液体试样(依次定为试样1～4)。需要说明的是，对照组中替代液体试样的使用了水。
·评价步骤
将大鼠(Wistar系，雄，13周龄)在大鼠用笼(不锈钢金属制盖，塑料笼，1只/笼)内，用市售固体饲料(商品名CE-2，日本CLEA公司生产)和水的自由给料饲养7天。基于试样投予前的体重，以使各试验之间没有差别的方式进行分组(每组4只)。对于大鼠的体重每100g设为1.0mL，投予试样时进行体重换算而计算出必要量，将所制备的试样1～4对于大鼠进行强制经口投予。强制投予以一天的上午和下午进行2次，作为投予间隔设置6小时以上的间隔。需要说明的是，作为对照投予水的组中，对于大鼠的体重每100g设为0.5mL，同样地进行强制投予。试样或水的投予连续进行21天。
另外，在开始经口投予试样后的第11天～第16天的5天的期间，对各大鼠施加束缚应激。具体而言，在波尔曼笼(KN-326-2-A型，夏目制作所生产)内，一边给予试样或水等，一边饲养5天，对大鼠施加了束缚应激负荷。施加5天的束缚应激负荷后，解除束缚应激负荷，再次恢复施加束缚应激负荷前的饲养条件(无束缚应激负荷的上述试样或水的经口投予条件)。
在即将把大鼠放入波尔曼笼前(开始经口投予试样后第11天)和解除束缚应激负荷的5天后(开始经口投予试样后第21天目)进行采血，测定血中的睾酮浓度。具体而言，采血从尾动脉或颈静脉进行采血(约0.7ml)，放入样品管中，经过离心分离后采集血清，使用ELISA法分析游离睾酮浓度。
具体而言，使用Free Testosterone ELISA(DB52181,IBL INTERNATIONAL)试剂盒，分析了游离睾酮浓度。步骤按照试剂盒的操作说明进行，在预先固化有抗睾酮单克隆抗体的孔板中，添加采集的血清、标准抗原(睾酮)、对照抗原(睾酮)，接着加入HRP标记睾酮，反应1小时。清洗后，加入基质溶液(四甲基联苯胺)进行呈色反应，加入1M硫酸停止反应，利用微孔板读取器测定在450nm处的吸光度，求得血清中的游离睾酮量。
·结果
将结果示于表1。在表1中，将施加应激负荷前的各组的血中的游离睾酮浓度作为1表示。从表1明确可知，在对照组中，通过向大鼠施加应激，血中的游离睾酮浓度大大降低至0.36。与此相对地，投予了上述试样1～4的组中，应激负荷后的值均高于对照组的施加应激负荷后的值，因应激负荷造成的血中游离睾酮浓度的降低显著地被抑制。
由此可知，利用人参的发酵物能够抑制血中游离睾酮浓度的降低。
[表1]
游离睾酮量的相对值 对照 试样1 试样2 试样3 试样4
负荷前 1 1 1 1 1
负荷开始起10天后 0.36 0.56 0.63 0.67 0.40
将该结果基于《CRC教科书日本临床药理学会认定用于CRC的研修指南》换算成对于人类的投予量时，作为1天的摄取量，人参的发酵物可以为19.2mg～24000mg/bodV(60kg)/day。另外，基于人参的发酵物中的化合物K的含量进行换算时，作为1天的摄取量，化合物K可以为0.123～154mg/bodV(60kg)/day。
试验例4
·步骤
按照如下步骤，评价人参对于雄性激素浓度的影响。
将小鼠(ddY，雄性，7周龄，日本SLC，浜松)12只分成3组(无应激通常食摄取组(以下，称为无应激通常食组)、有应激通常食摄取组(以下，称为有应激通常食组)、有应激人参的发酵物摄取组(以下，称为有应激发酵人参食组)。
使无应激通常食组和有应激通常食组自由摄取标准粉末饲料(MF，Oriental酵母公司生产)2周，使有应激发酵人参食组自由摄取向该粉末饲料中以成为5重量％的方式混合了与上述试验例2同样获得的高丽参发酵物(粉末)的饵料2周。在每笼1只、自由摄取饮水、12小时明暗循环(明期8:00-20:00，暗期20:00-8:00)、调节温度(23±1℃)和湿度(55±5％)的环境下，饲养小鼠。对于有应激的小鼠在试验开始第11天、第12天、第13天总共3次，在20点～第二天8点将小鼠放入塑料制试验管中进行束缚，施加应激。在第14天的8点解除应激，在其3小时后进行解剖，采集精巢，分各组合并小鼠的精巢，进行初代培养。
关于初代培养方法，通过试验例1所示的方法(每孔的细胞数为3×105cells)进行，将培养2小时后得到的培养液中的睾酮分泌量以与试验例1同样的方式通过EIA进行测定。
·结果
与无应激通常食组相比，有应激通常食组中的睾酮分泌量显著降低，与此相对地，在有应激发酵人参食组中分泌量的降低得到抑制。这显示，人参的发酵物的摄取有助于应激环境下的睾酮分泌的增加。
由此可以理解，利用化合物K、人参发酵物，通过将其进行投予，能够抑制雄性激素量的降低。另外也可以理解，利用促进了化合物K的产生的人参的酶分解物也能够抑制雄性激素量的降低。

Claims (11)

1.一种雄性激素增加促进用组合物，其特征在于：
含有化合物K。
2.一种雄性激素增加促进用组合物，其特征在于：
含有人参的发酵物和/或酶分解物作为有效成分。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：
雄性激素为睾酮。
4.如权利要求1～3中任一项所述的组合物，其特征在于：
所述组合物中，化合物K的含量为0.05重量％以上。
5.如权利要求1～4中任一项所述的组合物，其特征在于：
所述组合物中，人参皂苷Rb1的含量为10重量％以下。
6.如权利要求2～5中任一项所述的组合物，其特征在于：
所述发酵物为人参的微生物发酵物。
7.如权利要求2～5中任一项所述的组合物，其特征在于：
所述酶分解物为人参的糖苷酶分解物。
8.如权利要求1～7中任一项所述的组合物，其特征在于：
作为1天的摄取量，含有0.12～160mg/60kg体重的化合物K。
9.如权利要求2～8中任一项所述的组合物，其特征在于：
作为1天的摄取量，含有19.2mg～24000mg/60kg体重的人参的发酵物和/或酶分解物。
10.如权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于：
其为食品组合物、医药组合物或饲料组合物。
11.如权利要求1～10中任一项所述的组合物，其特征在于：
其为用于改善雄性激素量的减少引起的症状而使用的组合物。
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