CN110051822B - 一种缓解关节疼痛的组合物及其药品、应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种缓解关节疼痛的组合物及其药品、应用。该组合物包括：D‑氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、硫酸软骨素、II型胶原蛋白、非变性II型胶原蛋白、姜黄提取物、维生素K2粉、维生素D3粉。本发明经人体试食试验证明，各组分具有协同增效作用，可在短时间内缓解关节疼痛，促进关节活动改善，防止关节软骨进一步退变性改变，且安全有效，为缓解骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛提供了一种快速、有效的方案。

Description

一种缓解关节疼痛的组合物及其药品、应用

技术领域

本发明属于药品技术领域，具体涉及一种缓解关节疼痛的组合物及其药品、应用。

背景技术

关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的炎性疾病，临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾，影响患者生活质量。关节炎的病因复杂，主要与炎症、自身免疫反应、感染、代谢紊乱、创伤、退行性病变等因素有关。疼痛是关节炎最主要的表现，肿胀是关节炎症的常见表现，与关节疼痛的程度不一定相关，关节疼痛及炎症引起的关节周围组织水肿，可导致关节活动受限。关节炎的类型包括风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、感染性关节炎、创伤性关节炎、银屑病关节炎、肠病性关节炎等。

骨关节炎的患病率随着年龄增长而增加，女性比男性多见。世界卫生组织统计，50岁以上人群中，骨关节炎的发病率为50%，55岁以上的人群中，发病率为80%。我国骨关节炎的发病情况约占总人口的10%，为1亿人左右。1990年，我国只有4000多万骨关节炎患者，而2000年已达到8000万，患者人数达到了1亿多人，根据WHO预测，到2015年中国骨病患者将达到1.5亿，中国将成为世界骨关节炎患病人数最多的国家之一。

目前，对于关节炎的治疗主要采用药物治疗、外科疗法、骨髓移植、免疫及生物治疗及物理治疗等。治疗关节炎的药物主要有非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、细胞毒药物、肾上腺皮质激素、抗生素等。虽然这些西药的疗效较为显著，但副作用较大。例如非淄体抗炎药，在解热镇痛的同时，也可能损伤胃肠道粘膜，表现为点状出血，弥漫性浅表粘膜糜烂，也可导致局部溃疡、大出血甚至穿孔，此外，还会出现肝脏、神经系统、泌尿系统、血液系统、心血管系统等不良反应。

因此，提供一种可有效预防或治疗关节炎缓解疼痛的组合物及其制剂具有重要的现实意义。

发明内容

鉴于此，本发明的首要目的在于提供一种缓解关节疼痛的组合物，该组合物中各组分协同增效，具有快速有效缓解关节疼痛的作用，且安全无副作用。

本发明是通过以下技术方案实现；

一种缓解关节疼痛的组合物，包括：D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、硫酸软骨素、II型胶原蛋白、非变性II型胶原蛋白、姜黄提取物、维生素K2粉、维生素D3粉。

本发明中各原料的功效如下报述：

D-氨基葡萄糖硫酸钾盐，氨基葡萄糖为天然的氨基单糖，是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必须的重要成分。可改善关节软骨的代谢，提高关节软骨的修复能力，保护损伤的关节软骨，同时缓解OA的疼痛症状，改善关节功能，延缓OA的病理过程和疾病进程，因而兼具症状调控和结构调控效应。

硫酸软骨素，可通过竞争性抑制降解酶的活性，减少软骨基质和关节滑液成分的破坏；通过减少纤维蛋白血栓的形成，改善滑膜和软骨下骨的血液循环。能有效减轻OA的症状，减轻疼痛，改善关节功能，降低NSAIDs或其他止痛药的用量。

非变性II型胶原蛋白，提取自鸡胸软骨，是完整保留胶原蛋白三螺旋结构的Ⅱ型胶原蛋白，可通过口服免疫耐受机制，抑制风湿关节炎(RA)引起的自身免疫反应，通过抑制炎症的发生来改善并治疗关节炎。非变性Ⅱ型胶原蛋白经口服到达肠道派氏淋巴结(派氏淋巴结是由一群肠道上皮环绕的淋巴细胞组成，其主要功能是清除肠道病原微生物)并被其中的吞噬细胞吞噬进而转运至派氏淋巴结内层。位于派氏淋巴结的调节性T细胞特异识别非变性Ⅱ型胶原蛋白并活化，活化的调节性T细胞迁出肠道组织，进入血液和淋巴循环进而遍布全身，特别是炎症关节。非变性Ⅱ型胶原蛋白活化后能够调节免疫反应及发挥其他维持健康关节的生物作用，并且能抑制Killer T细胞被激活，从而降低患者病灶处的炎症细胞数，起到抑制炎症反应的作用。

II型胶原蛋白，作为胶原蛋白的一种，广泛存在于动物体的软骨中。II型胶原蛋白呈纤维状，与一些蛋白多糖结合，均匀分布于整个软骨，主要功能是为软骨组织提供张力和承受力，以防止软骨组织在受到外力时被撕碎，同时为软骨细胞的粘附提供基础，并参与软骨细胞表型分化的调节康复，能够促进软骨细胞的分化，调节骨骼健康。

姜黄提取物，被称为“生物保护剂”，具有抗氧化功效，可以清除自由基并阻止自由基进一步生产。其具有抗炎功效，可抑制炎症因子，如肿瘤坏死因子TNF-α，白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)和前列腺素PGE2等。曾有学者研究了姜黄对关节炎炎症抑制的功效，研究表明，姜黄素抑制中性粒细胞活化，抑制滑膜细胞增殖和血管新生；姜黄素在低浓度下强烈抑制胶原蛋白酶和基质降解酶的表达。

苹果皮提取物，苹果皮中天然富含抗氧化物质，苹果皮中高水平的多酚类和抗氧化活性成分具有协同作用，酚类物质通过降低细胞因子（肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6）和前列腺素E2 的水平，同时通过降低炎性肠病中常见的炎症酶COX-2 和核转录因子-κB的活性来达到避免铁/抗坏血酸盐导致的脂质过氧化、抵消脂多糖导致的炎症的效果。

维生素矿物质（碳酸钙、维生素D3、维生素K2），有助于预防和缓解骨质疏松。钙是骨骼的主要成分，补充随着年龄增长导致的钙质流失。维生素K是谷氨酸γ-羧化酶的辅酶，参与骨钙素中谷氨酸的γ位羧基化；维生素K2促进骨形成，并有一定抑制骨吸收的作用。

本发明选用维持三股螺旋结构非变性II型胶原蛋白、II型胶原蛋白、姜黄提取物与D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、硫酸软骨素、维生素K2、维生素D3等多种物质协同作用，可在短时间内缓解关节疼痛，促进关节活动改善，防止关节软骨进一步退变性改变，且安全有效。

作为一种优选的实施方式，所述的组合物，按重量份数计，包括如下组分：D-氨基葡萄糖硫酸钾盐300-500份，碳酸钙 100-400份，硫酸软骨素80-300份，II型胶原蛋白20-200份，非变性II型胶原蛋白5-40份，姜黄提取物30-200份，维生素K2粉 5-40份，维生素D3粉1-20份。

作为进一步优选的实施方式，所述的组合物，按重量份数计，包括如下组分：D-氨基葡萄糖硫酸钾盐300-500份，碳酸钙 100-400份，硫酸软骨素80-300份，II型胶原蛋白20-200份，非变性II型胶原蛋白5-40份，姜黄提取物30-200份，苹果皮提取物50-100份，维生素K2粉5-40份，维生素D3粉1-20份。

在一个优选的实施方式中，所述的组合物，按重量份数计，各组分用量为：D-氨基葡萄糖硫酸钾盐400份，碳酸钙150份，硫酸软骨素100份，II型胶原蛋白50份，非变性II型胶原蛋白10份，姜黄提取物50份，维生素K2粉10份，维生素D3粉1份。

在另一个优选的实施方式中，所述的组合物，按重量份数计，各组分用量为：D-氨基葡萄糖硫酸钾盐400份，碳酸钙 150份，硫酸软骨素100份，水解II型胶原蛋白50份，非变性II型胶原蛋白10份，姜黄提取物50份，苹果皮提取物75份，维生素K2 粉10份，维生素D3粉 1份。

本发明还提供了上述的组合物在制备缓解骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛的药品中的应用。

本发明还提供了一种缓解骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛的药品，由本发明上述的组合物和药品中可接受的辅料按本领域常规方法制成。

药品的剂型可以为薄膜包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、丸剂或口服液等。

合适的辅料可以为交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、薄膜包衣预混剂、共聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉等。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明选用维持三股螺旋结构非变性II型胶原蛋白、II型胶原蛋白、姜黄提取物与D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、硫酸软骨素、维生素K2粉、维生素D3粉等多种物质组合应用，经人体试食试验证明，各组分具有协同作用，可在短时间内缓解关节疼痛，促进关节活动改善，防止关节软骨进一步退变性改变，且安全有效，为缓解骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛提供了一种快速、有效的方案。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。

本发明实施例所采用的原料均来源于市购产品。

实施例1：功效试验

1.1 试验组别如表1和表2所示：

表1：组合1~组合5配方

表2：试验组设置及干预方案

2.2效果试验：

2.2.1试验方法

选取门诊膝关节炎骨关节炎患者195例，随机为13组双盲干预，应用平均W0MAC关节炎指数评分和VAS疼痛评分量表评定各组干预前后临床症状改善情况以及关节软骨结构与功能的改变情况，并做统计学分析。

VAS疼痛评分量表：该方法采用一条10cm的直线或尺，在两端表明0和10的字样，让患者在直线或尺上标出自己疼痛或功能受限程度的相应位置。轻度疼痛平均值为2.57±1.04，中度疼痛平均值为5.18±1.41，中度疼痛平均值为8.41±1.35。

WOMAC膝关节评分量表：此评分量表包含疼痛、僵硬和关节功能3大方面，共有24个项目，可以客观的评价OA的基本症状和体征。WOMAC指数越高标识OA越严重，根据总积分，按下列标准评估OA的轻重程度：轻度≤80，中度80~120，重度≥120。

2.2.2 试验结果如表3和表4所示：

表3受试者干预前后WOMAC膝关节评分比较

表4受试者干预前后VAS评分比较

备注：▲P＜0.05；*P＜0.01

2.2.3结果评价

由上述表3和表4结果可以看出，单药组氨基葡萄糖组及非变性II型胶原蛋白组有观察到显效性，但起效时间较长。组合用药组与单独用药组对比，均能明显缓解关节疼痛，其中试验组5（组合5）及试验组6（组合6）的起效时间比其他试验组短，试验组6的效果更明显。由此可以看出，本发明组合物中各组分具有协同作用，多种物质联合应用可在短时间内减轻患者关节疼痛，促进关节活动改善，防止关节软骨进一步退变性改变，且组合物为观察到胃肠不适，腹泻等不良反应，安全有效。

实施例2：薄膜包衣片剂的制备

1、 产品配方

2、 制备工艺如下：

2.1称量备料：

按配方量准确称取D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、硫酸软骨素、姜黄提取物、II型胶原蛋白、非变性II型胶原蛋白、维生素K2粉、维生素D3粉、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂备用。

2.2制粒干燥

①0.5%羧甲纤维素钠浆制备：将按一定比例加水将羧甲基纤维素钠配置成0.5%羧甲基纤维素钠浆，备用。

②将配方量的D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、部分交联羧甲基纤维素钠加入制粒机中混合，然后开启沸腾制粒机，通过真空吸料将需制粒物料转移至沸腾制粒机中，将制好的0.5%羧甲基纤维素钠浆通过蠕动泵抽入沸腾制粒机中，进行制粒。当喷液结束时，开始干燥，干燥至水分适宜后出料，整粒，备用。

2.3总混

①预混：维生素D3粉、维生素K2粉混合至色泽均匀，得物料①备用。

②将物料①、非变性II型胶原蛋白、姜黄提取物、II型胶原蛋白、硫酸软骨素、微晶纤维素、剩余交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮、二氧化硅和制粒后颗粒一起加入总混机中进行混合，再加入硬脂酸镁混合后出料。

2.4压片

使用模具压片，片重范围控制在927mg×（1±4.5%）以内。

2.5包衣

包薄膜衣，包衣后片重为960mg/片。

实施例3：胶囊剂的制备

1、产品配方

2、制备工艺：

2.1称量备料：

按配方量准确称取D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、硫酸软骨素、姜黄提取物、II型胶原蛋白、非变性II型胶原蛋白、维生素K2粉、维生素D3粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅备用。

2.2制粒干燥

①0.5%羧甲纤维素钠浆制备：将按一定比例加水将羧甲基纤维素钠配置成0.5%羧甲基纤维素钠浆，备用。

②将配方量的D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、部分交联羧甲基纤维素钠加入制粒机中混合，然后开启沸腾制粒机，通过真空吸料将需制粒物料转移至沸腾制粒机中，将制好的0.5%羧甲基纤维素钠浆通过蠕动泵抽入沸腾制粒机中，进行制粒。当喷液结束时，开始干燥，干燥至水分适宜后出料，整粒，备用。

2.3总混

①预混：维生素D3粉、维生素K2粉混合至色泽均匀，得物料①备用。

②将物料①、非变性II型胶原蛋白、姜黄提取物、苹果皮提取物、II型胶原蛋白、硫酸软骨素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅和制粒后颗粒一起加入总混机中进行混合，再加入硬脂酸镁混合后出料。

2.4填充

使用0#明胶空心胶囊填充，装量范围控制在450mg×（1±4.5%）以内。

Claims (5)

1.一种缓解关节疼痛的组合物，其特征在于，按重量份数计，各组分用量为：

D-氨基葡萄糖硫酸钾盐400份，碳酸钙 150份，硫酸软骨素100份，II型胶原蛋白50份，非变性II型胶原蛋白10份，姜黄提取物50份，维生素K2 粉10份，维生素D3 粉 1份。

2.一种缓解关节疼痛的组合物，其特征在于，按重量份数计，各组分用量为：

D-氨基葡萄糖硫酸钾盐400份，碳酸钙 150份，硫酸软骨素100份，II型胶原蛋白50份，非变性II型胶原蛋白10份，姜黄提取物50份，苹果皮提取物75份，维生素K2 粉10份，维生素D3 粉 1份。

3.根据权利要求1～2任一项所述的组合物在制备缓解骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛的药品中的应用。

4.一种缓解骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛的药品，其特征在于，由权利要求1～2任一项所述的组合物和药品中可接受的辅料制成。

5.根据权利要求4所述的药品，其特征在于，所述药品的剂型为薄膜包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、丸剂或口服液。