CN110045034A - 一种高效液相色谱测定二芥酰磷脂酰胆碱含量的方法 - Google Patents

一种高效液相色谱测定二芥酰磷脂酰胆碱含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二芥酰磷脂酰胆碱的高效液相色谱检测方法，其色谱条件为：C18色谱柱；流动相：A相为体积比为9:1的甲醇与磷酸盐缓冲液的混合溶液，B相为体积比为15:10:1的三氯甲烷、甲醇与磷酸盐缓冲液的混合溶液，按一定梯度条件洗脱，使用ELSD检测器，进行高效液相色谱分析，测定二芥酰磷脂酰胆碱的含量。本发明通过一次高效液相检测，能够准确测出二芥酰磷脂酰胆碱的含量，且与其有关物质能够达到很好的分离效果，节省了人工、时间和溶剂成本。

Description

一种高效液相色谱测定二芥酰磷脂酰胆碱含量的方法
技术领域
本发明涉及一种利用高效液相色谱法测定二芥酰磷脂酰胆碱含量的方法，属于仪器分析技术领域。
背景技术
二芥酰磷脂酰胆碱是一种人工合成磷脂，是脂质体制剂——布比卡因脂质体中重要的药用辅料成分。合成磷脂的质量研究在脂质体制剂质量和工艺评价中发挥着重要作用，直接关系制剂的质量研究。二芥酰磷脂酰胆碱目前已收载于美国食品药品管理局非活性药用成分(辅料)数据库中，但其质量标准还未收载于中国药典(CH.p2015)、美国药典(USP4.0)、欧洲药典(EP 9.0)中。目前，尚无二芥酰磷脂酰胆碱的含量测定方法。
溶血磷脂酰胆碱是二芥酰磷脂酰胆碱在自然降解或者磷脂酶的作用下从1位或2位酯键断裂产生的单链脂肪酰衍生物，其来源于二芥酰磷脂酰胆碱的合成过程中反应不完全产生或目标物降解而成。溶血磷脂酰胆碱具有一定的溶血作用，从而改变细胞膜的渗透性，因此直接关系着产品的安全性。二芥酰磷脂酰胆碱的合成以芥酸和甘油磷酸胆碱为起始原料，经缩合、重复析晶精制得到，故芥酸为二芥酰磷脂酰胆碱的专有性游离脂肪酸，其来源于反应开始前的过量原料或目标物降解而成，过量的芥酸直接影响二芥酰磷脂酰胆碱的含量测定，故开发一种液相色谱方法分离二芥酰磷脂酰胆碱及其有关物质具有一定必要性。二芥酰磷脂酰胆碱及其有关物质在使用紫外检测器时，由于使用甲醇、乙腈等作为稀释剂，而检测波长也位于200～210nm处，溶剂会产生末端紫外吸收效应，因此干扰检测结果，另外溶血磷脂酰胆碱在以往的色谱条件下，响应值较低，需要较大的进样量，从而对色谱系统造成一定的负担，本发明开发出的液相色谱方法可有效解决上述问题，从而获得较好的分离度。
发明内容
针对目前尚无合成磷脂二芥酰磷脂酰胆碱的含量测定方法，本发明提供一种二芥酰磷脂酰胆碱的高效液相色谱检测方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种液相色谱测定二芥酰磷脂酰胆碱含量的方法，色谱条件为：
色谱柱：高效液相反相色谱柱，优选采用C18色谱柱；
流动相：A相为体积比为9:1的甲醇与磷酸盐缓冲液的混合溶液，优选磷酸盐缓冲液的浓度为0.5-0.8mol/L，pH值为4.0-4.5。B相为体积比为15:10:1的三氯甲烷、甲醇与磷酸盐缓冲液的混合溶液，优选磷酸盐缓冲液的浓度为1mol/L，pH值为4.0-4.5。优选梯度洗脱条件如下表所示：
时间(分钟) A相(％) B相(％)
0 70 30
30 0 100
30.1 70 30
40 70 30
优选流动相流速：1.0-1.3mL/min；
优选色谱柱柱温：30-40℃；
ELSD检测器：雾化室温度：40℃，蒸发室温度：40℃，气体流速：1.0-1.5mL/min，增益值：1-3；
进行高效液相色谱分析，测定二芥酰磷脂酰胆碱的含量。
本发明所述的二芥酰磷脂酰胆碱的高效液相色谱检测方法，方法建立过程包括以下步骤：
步骤a、配制二芥酰磷脂酰胆碱及其有关物质溶血磷脂酰胆碱、芥酸的系统适用性溶液；
步骤b、配制不同浓度的二芥酰磷脂酰胆碱线性标准溶液；
步骤c、采用液相色谱仪对二芥酰磷脂酰胆碱线性标准溶液进行液相色谱分析，记录得到的峰面积，以二芥酰磷脂酰胆碱线性系列溶液的峰面积的自然对数Y对浓度x(μg/mL)的自然对数进行线性回归，得到标准曲线回归方程。
步骤d、配制二芥酰磷脂酰胆碱供试品溶液，利用液相色谱仪进行液相色谱分析，采用与标准溶液完全相同的色谱条件，记录峰面积，根据步骤c得到的标准曲线回归方程计算出二芥酰磷脂酰胆碱的含量。
所述二芥酰磷脂酰胆碱的标准线性溶液浓度分别为100、150、200、250、300μg·mL-1。进样体积为10μL。
本发明优点：
本发明流动相的选择，二芥酰磷脂酰胆碱不溶于水，溶于甲醇、三氯甲烷等，采用甲醇与磷酸缓冲溶液的混合溶液及三氯甲烷、甲醇与磷酸缓冲液的混合溶液作为流动相，样品溶解更加充分，而且以十八烷基硅氧烷为填料的色谱柱是亲水性色谱柱，两者结合使检测结果更加准确且保留能力强。同时二芥酰磷脂酰胆碱不含有生色基团，因此无法使用常规的紫外检测器，选择蒸发光散射检测器(ELSD)能够适应多溶剂体系，在梯度条件下，可以实现快速分离，二芥酰磷脂酰胆碱的保留时间在20min左右，且分离效果好，分离度高。
针对目前尚无合成磷脂的含量检测方法，本发明提供二芥酰磷脂酰胆碱含量测定的高效液相色谱方法，具有准确度高，稳定性好的特点。在本发明提供的检测条件下，二芥酰磷脂酰胆碱及其有关物质溶血磷脂酰胆碱和芥酸之间的分离度均较好，出峰时间较为合适。因此本发明提供的方法能够较好的实现对二芥酰磷脂酰胆碱含量的测定。
本发明分析方法，线性好、回收率高，精密度高，重复性好，稳定性强；
本发明选定的色谱柱及色谱条件，各个组份能够较好地分离和出峰，采用二芥酰磷脂酰胆碱标准品做线性方程，r＝0.999；检测范围广，本发明方法在100～300μg/mL范围内线性良好；精密度高，对同一份样品进行6次平行测定，相对标准偏差为1.90％。
本发明分析方法，在行业上第一次将二芥酰磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、芥酸完全分离。
附图说明
图1是本发明实施例非缓冲液流动相体系洗脱的二芥酰磷脂酰胆碱高效液相色谱图。
图2是本发明实施例缓冲液流动相体系洗脱的含有溶血磷脂酰胆碱、芥酸和二芥酰磷脂酰胆碱溶液的高效液相色谱图。
图3是本发明实施例提供的二芥酰磷脂酰胆碱标准溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1非缓冲液流动相体系高效液相色谱检测
本发明提供一种测定二芥酰磷脂酰胆碱的高效液相色谱检测方法，色谱条件为：
色谱柱：采用Gemini C18色谱柱(250×4.6mm,5μm)
流动相：A相为体积比为9:1的甲醇与水的混合溶液。B相为体积比为15:10:1的三氯甲烷、甲醇与水的混合溶液；设置液相色谱仪的梯度洗脱，方法见下表：
时间(分钟) A(％) B(％)
0 70 30
30 0 100
30.1 70 30
40 70 30
流动相流速：1.0mL/min；
色谱柱柱温：40℃；
进样体积为：10μL；
检测器雾化室温度：40℃；
检测器蒸发室温度：40℃；
检测器气体流速：1.5mL/min；
包括以下步骤：
步骤a、配制流动相，调节pH，过滤，脱气；
步骤b、调节高效液相色谱仪，平衡色谱柱；
步骤c、制备测试品溶液：精密称取二芥酰磷脂酰胆碱20mg置于100mL容量瓶中，用甲醇溶解稀释至刻度，摇匀，制成二芥酰磷脂酰胆碱的浓度为200μg/mL，作为测试品溶液；
步骤d、按照上述检测条件，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，见说明书附图图1。
结果表明，当流动相中未使用缓冲盐体系时，色谱图基线不平稳，有上扬趋势，影响色谱峰峰高，从而影响二芥酰磷脂酰胆碱含量测定。
实施例2缓冲液流动相体系高效液相色谱检测
本发明提供一种测定二芥酰磷脂酰胆碱的高效液相色谱检测方法，色谱条件为：
色谱柱：采用Gemini C18色谱柱(250×4.6mm,5μm)
流动相：A相为体积比为9:1的甲醇与磷酸缓冲液的混合溶液，其中磷酸盐缓冲液的浓度为0.5-0.8mol/L，pH值为4.0-4.5。B相为体积比为15:10:1的三氯甲烷、甲醇与磷酸缓冲液的混合溶液，其中磷酸缓冲液的浓度为1mol/L，pH值为4.0-4.5；设置液相色谱仪的梯度洗脱，方法见下表：
时间(分钟) A(％) B(％)
0 70 30
30 0 100
30.1 70 30
40 70 30
流动相流速：1.0mL/min；
色谱柱柱温：40℃；
进样体积为：10μL；
检测器雾化室温度：40℃；
检测器蒸发室温度：40℃；
检测器气体流速：1.5mL/min；
包括以下步骤：
步骤a、配制流动相，调节pH，过滤，脱气；
步骤b、调节高效液相色谱仪，平衡色谱柱；
步骤c、制备系统适用性溶液：精密称取二芥酰磷脂酰胆碱及溶血磷脂酰胆碱和芥酸适量，用甲醇稀释二芥酰磷脂酰胆碱为200μg/mL，溶血磷脂酰胆碱为200μg/mL，芥酸为100μg/mL。
步骤d、制备供试品溶液：精密称取二芥酰磷脂酰胆碱20mg置于100mL容量瓶中，用甲醇溶解稀释至刻度，摇匀，制成二芥酰磷脂酰胆碱的浓度为200μg/mL，作为供试品溶液；
步骤e、按照上述检测条件，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。
二芥酰磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、芥酸的分离效果如表1所示。
表1
色谱峰 名称 保留时间(min) 理论塔板数 分离度
1 溶血磷脂酰胆碱 10.220 73375 N/A
2 芥酸 13.098 127231 19.35
3 二芥酰磷脂酰胆碱 20.794 279844 51.30
结果表明，本发明检测方法二芥酰磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、芥酸的分离度均为19.0以上，理论塔板数均大于70000，有效地避免了各组分之间的干扰影响检测结果的准确性；同时，本发明检测二芥酰磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、芥酸的保留时间均在25分钟以内，具有分析时间段、成本低等优点。
实施例3
为验证上述实施例2的可行性和准确性，进行线性关系试验、精密度试验、准确度试验、稳定性试验。
1、线性关系试验
(1)取二芥酰磷脂酰胆碱适量，用甲醇溶解稀释制成含二芥酰磷脂酰胆碱浓度为100、150、200、250、300μg·mL-1的系列线性溶液；
(2)按照实施例1的检测条件对上述线性溶液进行检测，记录色谱图。蒸发光散射检测器为通用型检测器，其响应值与粒子质量(浓度)成双对数关系，以二芥酰磷脂酰胆碱线性系列溶液的峰面积的自然对数Y对浓度x(μg/mL)的自然对数进行线性回归，线性方程为：Y＝1.4948X-0.0296，r＝0.999，线性范围为100～300μg·mL-1，检出限为50μg·mL-1，具有良好的线性关系。
2、精密度试验
精密吸取10μL二芥酰磷脂酰胆碱供试品溶液，按照实施例1的检测条件，分别连续进样6次，记录色谱图，供试品精密度试验结果见表2。
表2
试验结果表明，本发明检测方法测定二芥酰磷脂酰胆碱含量的精密度好，符合蒸发光散射检测器精密度的要求。
3、准确度试验
回收率：
精确配置80％、100％、120％三个不同浓度的供试品溶液，每个浓度平行配置三份，按照实施例1的检测条件，每一份溶液重复进样两次，记录色谱图，计算二芥酰磷脂酰胆碱的平均回收率和RSD值。供试品回收率试验结果见表3。
表3
4、稳定性试验
精密量取供试品溶液，按照实施例1色谱条件，分别在0、2、4、8h进样10μL，记录色谱图，稳定性试验结果见表4。
表4
时间(h) 峰面积 回收率(％)
0 2395.6 99.67
2 2374.9 99.43
4 2378.9 99.54
8 2350.8 98.77
本发明检测方法的检出限低，线性关系良好、稳定性好、精密度良好，重复性好检测结果准确可靠；同时，具有易操作、省时节能等优点。

Claims (9)

1.一种高效液相色谱测定二芥酰磷脂酰胆碱的含量方法，其特征在于：色谱条件为：
色谱柱：高效液相反相色谱柱；
流动相：A相为体积比为9:1的甲醇与磷酸盐缓冲液的混合溶液；B相为体积比为15:10:1的三氯甲烷、甲醇与磷酸盐缓冲液的混合溶液；ELSD检测器，梯度洗脱。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述流动相：A相磷酸盐缓冲液的浓度为0.5-0.8mol/L，pH值为4.0-4.5；B相磷酸盐缓冲液的浓度为1mol/L，pH值为4.0-4.5。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述高效液相反相色谱柱为C18柱。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述梯度洗脱条件如下表所示：
时间(分钟) A相(％) B相(％) 0 70 30 30 0 100 30.1 70 30 40 70 30
。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述ELSD检测器：雾化室温度：40℃，蒸发室温度：40℃，气体流速：1.0-1.5mL/min，增益值：1-3。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于流动相流速：1.0-1.3mL/min。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于色谱柱柱温：30-40℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于二芥酰磷脂酰胆碱线性检测范围为100～300μg/mL。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：进样体积为10μL。
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