CN110036017A - 使用再循环制造阿洛酮糖的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于通过有效利用从阿洛酮糖结晶工艺中所获得的阿洛酮糖结晶母液来制造阿洛酮糖的方法，并且更具体而言，涉及一种通过将从阿洛酮糖结晶工艺中所获得的阿洛酮糖结晶母液引入至并且再循环至选自由活性碳处理、离子纯化工艺、模拟移动床色谱分离工艺和浓缩阿洛酮糖分馏物的工艺所组成的组中的一种或多种工艺中来制造阿洛酮糖的方法。

Description

使用再循环制造阿洛酮糖的方法
技术领域
本发明涉及一种用于通过再循环阿洛酮糖结晶工艺中所获得的阿洛酮糖结晶母液来制造阿洛酮糖的方法，并且具体而言，涉及一种通过将在阿洛酮糖制造工艺中的阿洛酮糖结晶的步骤中所获得的阿洛酮糖结晶母液置于所利用的阿洛酮糖转化产物的分离工艺中来制造阿洛酮糖的方法，以及一种用于该方法的制造阿洛酮糖的设备。
背景技术
阿洛酮糖是果糖(D-果糖)的差向异构体并且是被称为稀有糖的一种功能性糖，并且因为它具有糖的约60至70％的甜味且几乎为零的卡路里，所以已知其具有预防及改良糖尿病的作用。另外，已知阿洛酮糖具有极佳的溶解性，并且它是在食品利用中引起关注的材料之一。
在用于制造阿洛酮糖的方法中存在化学方法及生物方法，且近年来，用生物方法制造阿洛酮糖的方法通过使含果糖的底物溶液与阿洛酮糖差向异构酶或产生该酶的微生物接触来进行阿洛酮糖转化反应。然而，由于包含D-阿洛酮糖的反应溶液是低纯度产物，因此需要以高纯度分离阿洛酮糖。
用于阿洛酮糖转化工艺的反应原料可以是通过使由淀粉等降解获得的葡萄糖发生异构化反应而获得的果糖异构化反应物。
由于由果糖产生的阿洛酮糖的酶反应的转化率为20％(w/w)至30％(w/w)，因此显示出其中所产生的母液量多于阿洛酮糖产物的量的工艺流程。因此，大量母液的产生显示出在工业生产中由于阿洛酮糖产量的下降而生产成本增加造成的不经济的问题。
因此，需要一种用于通过再循环阿洛酮糖结晶母液来提高阿洛酮糖的制造产率的方法，因为阿洛酮糖结晶母液是在阿洛酮糖结晶工艺中获得的，并且其包含高浓度的阿洛酮糖。
发明内容
[技术问题]
本发明的一个实例涉及一种用于通过将在阿洛酮糖制造工艺中获得的阿洛酮糖结晶母液再循环至阿洛酮糖分离工艺中来制备阿洛酮糖的方法和一种用于该方法的设备，以便通过利用阿洛酮糖制造工艺中所获得的阿洛酮糖结晶母液来提高作为目标产物的阿洛酮糖的产率并且增加原料的可用性。
[技术解决方案]
本发明涉及一种用于通过将在阿洛酮糖晶体制备工艺中获得的阿洛酮糖结晶母液再循环至阿洛酮糖分离工艺中来制备阿洛酮糖的方法以及一种用于该方法的设备。
它是一种通过再循环阿洛酮糖结晶母液来提高阿洛酮糖的纯度和产率并且增加原料的可用性的方法，因为阿洛酮糖以高浓度包含于在阿洛酮糖的结晶工艺中获得的阿洛酮糖结晶母液中。
本发明的一个实施方式涉及一种用于制造阿洛酮糖的方法，其中将阿洛酮糖晶体的制造中所获得的阿洛酮糖结晶母液置于阿洛酮糖分离工艺中并且用于制造阿洛酮糖。
阿洛酮糖结晶母液可以通过以下获得：在SMB色谱分离工艺中获得阿洛酮糖分馏物，并且通过离子纯化并且浓缩阿洛酮糖分馏物以获得阿洛酮糖浓缩物，并且由这些浓缩物制造阿洛酮糖晶体。
阿洛酮糖分离工艺可以包含选自由活性碳处理、离子纯化和模拟移动床(simulated moving bed；SMB)色谱分离工艺所组成的组中的一种或多种工艺，并且它可以通过将阿洛酮糖结晶母液置于分离工艺中来对其进行再循环。
根据本发明的阿洛酮糖结晶母液具有伴随在模拟移动床色谱分离工艺中通过将其置于分离工艺中而增加分离产率来增加高纯度阿洛酮糖的产量的优点，因为其阿洛酮糖含量要比阿洛酮糖转化反应物高，并且可以通过再循环阿洛酮糖结晶母液来增加原料的可用性。
在下文中，将更详细地描述本发明。
本发明的一个实施方式涉及一种制造阿洛酮糖的方法，其中，将阿洛酮糖结晶母液置于阿洛酮糖分离工艺中并且用于制造阿洛酮糖。
阿洛酮糖结晶母液是指在通过使用阿洛酮糖溶液制造阿洛酮糖晶体之后所剩余的溶液，并且可以还包含在洗涤阿洛酮糖晶体之后所获得的洗涤水。例如，它可以用在通过使阿洛酮糖溶液结晶并且用固液分离法，诸如离心等移除晶体来制造阿洛酮糖晶体之后所剩余的溶液来制造。在一个具体实施方式中，阿洛酮糖结晶母液可以通过以下获得：在阿洛酮糖的制造方法中的模拟移动床(SMB)色谱分离工艺中获得阿洛酮糖分馏物，并且通过离子纯化和浓缩阿洛酮糖分馏物获得阿洛酮糖浓缩物，并且由这些浓缩物制造阿洛酮糖晶体。
制造阿洛酮糖晶体的一个实施方式可以包括初级离子纯化、高纯度色谱分离、二级离子纯化、浓缩和结晶工艺，并且选择性地，可进行阿洛酮糖转化产物的活性碳处理工艺、离子纯化工艺或活性碳处理工艺和离子纯化工艺两者。
在阿洛酮糖的制造方法中，为了从阿洛酮糖转化反应溶液中获得高纯度阿洛酮糖产物，可以进行高纯度分离工艺，并且此外，为了获得阿洛酮糖晶体，可以通过使用高纯度阿洛酮糖浆进行阿洛酮糖结晶工艺。由于由果糖产生的阿洛酮糖的酶反应的转化率为15％(w/w)至30％(w/w)，因此显示出其中所产生的母液量多于阿洛酮糖产物的量的工艺流程。因此，由于阿洛酮糖结晶工艺中所获得的阿洛酮糖结晶母液包含高浓度的阿洛酮糖，因此阿洛酮糖的制造产率可以通过对该母液进行再循环来提高。
以总固体含量为100重量％计，阿洛酮糖结晶母液可包含80重量％或更多的阿洛酮糖，并且例如，可包含80至99重量％，优选85至96重量％。
根据本发明的用于制造阿洛酮糖的方法包括将在阿洛酮糖结晶工艺中所获得的阿洛酮糖结晶母液置于阿洛酮糖分离工艺中，其中使用模拟移动床(SMB)色谱对转化反应物进行初级离子纯化和分离以获得阿洛酮糖分馏物和果糖萃余物。阿洛酮糖分离工艺可以由单独的单一工艺组成或者可以作为构成阿洛酮糖制造工艺的一个工艺包含在内。
例如，当其中置有阿洛酮糖结晶母液的阿洛酮糖分离工艺包含于阿洛酮糖制造工艺中时，本发明的用于制造阿洛酮糖的方法可以包括：(1)制造阿洛酮糖转化产物的阿洛酮糖转化工艺；(2)阿洛酮糖分离工艺，其使用模拟移动床(SMB)色谱法对阿洛酮糖转化产物进行初级离子纯化和分离，从而获得阿洛酮糖分馏物和果糖萃余物；(3)用于通过离子纯化并浓缩阿洛酮糖分馏物来获得浓缩物的工艺；(4)用于通过使用阿洛酮糖浓缩物来获得阿洛酮糖晶体和阿洛酮糖结晶母液的工艺；以及(5)用于通过将阿洛酮糖结晶母液置于步骤(2)的阿洛酮糖分离工艺中对其进行再循环的工艺。
本发明的制备阿洛酮糖的工艺可以使用连续工艺及分批工艺，优选使用连续工艺。
它可以还包括以下步骤：在SMB色谱分离工艺中获得果糖萃余物并且用选自由所组成的组中的一种或多种工艺来处理果糖萃余物，从而作为阿洛酮糖转化反应的原料对其进行再循环。
在本发明的一个实施方式中，当阿洛酮糖分离工艺由单独的单一工艺组成(其中阿洛酮糖结晶工艺中所获得的阿洛酮糖结晶母液置于阿洛酮糖分离工艺中，其中，在该阿洛酮糖分离工艺中使用模拟移动床(SMB)色谱对阿洛酮糖转化产物进行初级离子纯化和分离，从而获得阿洛酮糖分馏物和果糖萃余物)时，根据本发明的用于制造阿洛酮糖的方法可与仅包括以下(2)阿洛酮糖转化反应物的分离工艺，并且可以通过还包括(2)阿洛酮糖的纯化和浓缩工艺来制造阿洛酮糖。另外，阿洛酮糖分离工艺可以包括以下(2)和(3)两者，从而制造阿洛酮糖晶体。
当阿洛酮糖分离工艺作为构成阿洛酮糖制造工艺的一个工艺包含在内时，阿洛酮糖可经由以下(1)至(3)工艺来制造。另外，阿洛酮糖晶体可以经由以下(1)至(4)工艺来制造。
在下文中，将通过每个步骤来详细描述根据本发明的阿洛酮糖制备工艺，其包括使阿洛酮糖转化产物的高纯度分离工艺中所获得的果糖萃余物再循环。
(1)阿洛酮糖转化工艺
阿洛酮糖转化工艺是通过进行阿洛酮糖转化反应从含果糖原料中获得阿洛酮糖的工艺，并且产生包括作为果糖转化反应产物的阿洛酮糖的反应溶液。
在本发明的一个具体实施方式中，根据生物方法制备阿洛酮糖的方法可以培养产生阿洛酮糖差向异构酶的菌株或包含编码阿洛酮糖差向异构酶的基因的重组菌株，并且使由此获得的阿洛酮糖差向异构酶与含果糖原料反应以产生阿洛酮糖。阿洛酮糖差向异构酶反应可以在液相反应或使用固定酶的固相中进行。
另外，阿洛酮糖可以通过获得产生阿洛酮糖差向异构酶的菌株或包含编码阿洛酮糖差向异构酶的基因的重组菌株，并且使含果糖原料与用于阿洛酮糖制备的组合物反应来进行制备，该组合物包含选自由该菌株的微生物细胞、该菌株的培养物、该菌株的溶解产物和该溶解产物或培养物的提取物所组成的组中的一种或多种。当通过使用产生阿洛酮糖差向异构酶的菌株的微生物细胞来制备阿洛酮糖时，它可以通过液相反应或使用固定化微生物细胞的固相来进行。
在本发明的一个具体实施方式中，产生阿洛酮糖差向异构酶的菌株可以是具有高稳定性并且可以将果糖以高产率转化成阿洛酮糖或产生阿洛酮糖差向异构酶的菌株。该菌株可以是从自然界中分离的菌株或其突变菌株、非GMO菌株或引入编码阿洛酮糖差向异构酶的基因的重组菌株。在本发明的一个实施方式中，可以使用各种已知菌株作为非GMO菌株。重组菌株可通过使用各种宿主细胞来制备，例如大肠杆菌(E.coli)、芽孢杆菌属(Bacillus sp.)菌株、沙门氏菌属(Salmonella sp.)菌株及棒状杆菌属(Corynebacteriumsp.)菌株等，但优选为GRAS菌株，诸如棒状杆菌属菌株，并且可为谷氨酸棒状杆菌(Corynebacterium glutaricum)。
根据本发明的一个实施方式的阿洛酮糖转化工艺通过生物方法进行。例如，在固相反应的情况下，它可以还包括将固定在支撑物上的阿洛酮糖差向异构酶或微生物细胞填充至柱子中的步骤和将果糖溶液提供至填充柱子中的步骤。柱子由支撑物固定化酶或微生物细胞填充，并且填充方法可以通过本领域技术人员根据所用酶或微生物细胞或固定载剂容易地选择适当的填充方法来进行。在本发明的一个具体实施方式中，填充床柱子可以通过将固定化酶或微生物细胞填充至柱子中来制备。酶反应，即果糖转化成阿洛酮糖可通过将果糖溶液的底物提供至填充床柱子来进行。
在阿洛酮糖的转化反应中，反应可以在pH 4.5至7.5的条件下进行，例如在pH 4.7至7.0或pH 5.0至6.0或pH 5.0至5.5条件下进行。另外，该反应可以在30℃或更高，例如40℃或更高的温度条件下进行。用于将果糖转化成阿洛酮糖的酶活性(例如差向异构酶)可以通过金属离子来控制，并且因此在阿洛酮糖的生产中，当添加金属离子时，可以提高阿洛酮糖的生产速率中果糖至阿洛酮糖的转化效率。因此，用于产生阿洛酮糖的组合物可以还包含选自由铜离子、锰离子、钙离子、镁离子、锌离子、镍离子、钴离子、铁离子、铝离子等所组成的组中的一种或多种金属离子。
关于阿洛酮糖及其制造方法的详细技术内容公开于韩国专利公开第2014-0021974号、韩国专利公开第2014-0054997号、韩国专利公开第2014-0080282号或韩国专利第10-1318422号中。
作为原料置于根据本发明的阿洛酮糖转化工艺中的果糖可以通过生物方法或化学方法，优选通过生物方法来制备。作为原料的果糖可以以液相原料或诸如果糖粉末等粉末原料形式提供，并且在果糖浆的情况下，它可以是在生物方法或化学制备方法中所获得的产物，或者通过将果糖粉末溶解于诸如水等溶剂中所制得的产物。
在用生物方法制备果糖原料的一个实施方式中，果糖可以通过进行果糖异构化工艺来获得，该果糖异构化工艺用果糖异构酶或产生该酶的微生物细胞使含葡萄糖的原料异构化，并且经由初级离子纯化、高纯度色谱分离工艺、果糖异构化工艺产物的二级离子纯化和浓缩来将它分离。
在用于制造阿洛酮糖的方法中，为了有效地制造阿洛酮糖，用作底物的果糖的浓度以总反应物计可以为85w/v％或更高、90w/v％或更高，或95w/v％或更高，例如为85w/v％至99w/v％、88w/v％至99w/v％、88w/v％至99w/v％、85％(w/v)至87％(w/v)、88％(w/v)至90％(w/v)、91％(w/v)至93％(w/v)、94％(w/v)至99％(w/v)或97％(w/v)至99％(w/v)。果糖的浓度可以通过考虑工艺的经济性和果糖的溶解性决定，并且果糖可以用作通过将果糖溶解于缓冲溶液或水(例如蒸馏水)中而制备的溶液。
为了说明根据本发明的实施例的果糖制备工艺，可以从糖或葡萄糖中获得果糖。因此，提供一种通过使用通用的廉价原料，诸如葡萄糖、果糖和糖，以高产率制备阿洛酮糖的方法，从而能够大量制造阿洛酮糖。
为了说明本发明的果糖制备工艺的一个实施方式，在将玉米淀粉与水混合达到30至35重量％之后，通过酶水解获得了葡萄糖含量为88重量％或更高的糖化溶液。接着，通过进行移除糖化溶液的杂质的步骤和果糖异构化步骤，获得果糖含量为40重量％至44重量％的果糖浆。接着，通过使用SMB色谱获得葡萄糖萃余物和果糖分馏物并使其通过二级离子纯化并且浓缩果糖分馏物，以产生果糖含量为85重量％或更高，例如85重量％至99重量％的含果糖溶液。SMB吸附分离法描述于以下第(2)项中。用于移除杂质的工艺可以通过移除不溶性材料的步骤、使用活性碳脱色的步骤和将溶液通入离子交换树脂柱子中以移除有色组分和离子组分杂质的步骤等进行。活性碳之处理可以包括通过用柱子中所填充的活性碳处理的方案或将活性碳添加至反应容器中进行添加的方案。
果糖分离工艺的具体实施方式可以包括初级离子纯化、高纯度色谱分离、二级离子纯化、浓缩和结晶，并且任选地进行转化产物的脱盐、脱色或脱色脱盐工艺。
本发明的果糖制备工艺中所包含的浓缩步骤可以用各种方法进行，以便得到85重量％或更高的果糖含量。例如，由SMB吸附分离方法获得的果糖分馏物(例如20-30％的固体浓度)可以经由浓缩工艺而浓缩至45重量％至55重量％的固体浓度。
(2)阿洛酮糖转化产物的分离工艺
根据本发明的阿洛酮糖制备工艺可以包括阿洛酮糖转化产物的分离工艺，其包括阿洛酮糖转化产物的离子纯化和SMB色谱分离。在一个具体实施方式中，通过SMB色谱分离进行阿洛酮糖转化产物，从而分离成阿洛酮糖含量比阿洛酮糖转化产物要高的阿洛酮糖分馏物和果糖萃余物，并且将该阿洛酮糖分馏物置于浓缩工艺或结晶工艺中。
它可以包括分离/纯化，以使得阿洛酮糖分馏物中的阿洛酮糖含量为85重量％或更高、90重量％或更高、91重量％或更高、92重量％或更高、93重量％或更高、94重量％或更高或者95重量％或更高，例如90至99重量％、95至98重量％或95重量％至99.3％(w/w)。高纯度分离工艺中所获得的果糖萃余物的果糖含量可以为85重量％或更高，例如85重量％至98重量％，并且优选地，阿洛酮糖含量为2重量％或更低。果糖萃余物中除果糖和葡萄糖外的包括二糖或更高聚合度的糖类的含量以总糖的总固体含量计可优选小于10重量％。杂质中的包括二糖或更高聚合度的糖类包括麦芽糖和异麦芽糖等，并且可以包括麦芽糖或异麦芽糖相关的寡糖。
阿洛酮糖制造工艺中的离子纯化工艺是移除反应物中所包含的离子的工艺，并且它可以在SMB色谱分离工艺之前和/或之后进行。在进行SMB色谱分离之前进行离子纯化工艺的初级离子纯化可以通过与以下阿洛酮糖分馏物的二级离子纯化相同或不同的方法来进行，并且例如，其它可以通过使用1、2个或更多个填充有相同种类或不同种类的离子交换树脂的分离柱子进行。考虑到用于离子纯化的树脂的物理特性和离子纯化效率，离子纯化工艺可以在35℃至50℃，例如38℃至58℃的温度下进行。
SMB层析分离工艺可在45℃至70℃，例如50℃至65℃的温度下进行。
在本发明的一个具体置于中，在进行阿洛酮糖转化产物的初级离子纯化工艺之前，可以选择性地进一步进行用活性碳处理阿洛酮糖转化产物的工艺。另外，选择性地，在进行SMB色谱分离工艺之前，进行初级离子纯化工艺之后，可以进一步进行浓缩工艺，通过进行浓缩工艺，将固体含量浓缩至45％至55％。因此，根据本发明的阿洛酮糖转化产物的分离工艺可以包括阿洛酮糖转化产物的初级离子纯化工艺和SMB色谱分离工艺；或阿洛酮糖转化产物的活性碳处理、初级离子纯化工艺和SMB色谱分离工艺，并且选择性地，可以在进行SMB色谱分离工艺之前，初级离子纯化工艺之后进一步进行浓缩工艺。
在本发明的一个实施方式中，由于分离工艺中不会发生相变，故使用SMB色谱的高纯度分离步骤是适用于确保材料的稳定性的分离方法。在这些吸附分离方法中，已经大量使用色谱分离方法作为液相吸附分离方法。其中，模拟移动床(SMB)吸附分离方法为1961年的美国专利第2,985,589号中提出的分离技术，并且相较于通过使用多个柱子进行的连续分离的常规分批色谱，其优点在于，纯度且产率极佳并且可以使用较少溶剂。模拟移动床(SMB)吸附分离工艺是连续实施分离目标混合物的注入和萃余物与萃取物的产生的工艺。
SMB的基本原理是模仿固定或移动的对流的流动并且通过以规则时间间隔移动柱子之间的位置来实现连续分离。由于与吸附剂的亲和力弱而快速移动的材料在液相的流动方向上移动并且汇集于萃取物中，而由于与吸附剂的亲和力强而缓慢移动的材料在固定相的流动方向上移动并且汇集于萃余物中。柱子是串联地连接的，并且进口由混合物和移动相组成，而出口由目标萃取物和萃余物组成。
在本说明书中，术语“萃余物(raffinate)”也被称为“残余溶液”。从进料材料提供的分离工艺获得的产物包括两份目标分馏物，其包括通过分离工艺增加含量的目标材料和包含待移除或降低含量的材料的残余溶液。在本发明的一个实施方式中，阿洛酮糖转化工艺中所获得的产物是作为原料的果糖与作为产物材料的阿洛酮糖的混合物。在阿洛酮糖转化产物通过SMB色谱分离的后，产生阿洛酮糖含量增加的阿洛酮糖分馏物和残余溶液。由于在残余溶液中包含大量用作反应原料的果糖，故可以获得果糖萃余物。
由于使用了在单糖分离工艺中广泛使用的添加有盐的强酸阳离子交换树脂作为SMB中的分离树脂，故在进行分离工艺之后获得的产物中包含金属离子。强酸阳离子交换树脂的实例可以是连接有钙活化基团的阳离子交换树脂。
图1示出了通用模拟移动床(SMB)吸附分离装置的流程图。通用模拟移动床(SMB)吸附分离装置由以下组成：安置在由一或多个柱子组成的4个区段中并且在各区段之间的吸附剂进入口、用于强吸附物的萃取物排出口、分离目标混合物(进料)进入口以及用于弱吸附物的萃余物排出口。使用类似模拟移动床(SMB)吸附分离装置分离混合物的方法可以用于芳香烃混合物的分离、乙苯的分离工艺、手性化合物的分离工艺等，并且它可以用于作为在药物制备工艺中的最终产物或中间物的外消旋混合物药物的分离工艺。
(3)阿洛酮糖离子纯化和浓缩
在本发明的阿洛酮糖制备工艺中使用SMB色谱的高纯度分离工艺中所获得的阿洛酮糖分馏物可以经由阿洛酮糖浓缩工艺而商业化为液相糖浆，或可以经由阿洛酮糖结晶工艺而商业化为阿洛酮糖晶体。它是制备通过离子纯化和浓缩在步骤(2)的SMB色谱分离中获得的阿洛酮糖分馏物而获得浓缩物的步骤。这些浓缩物可以作为阿洛酮糖浆产物使用，或通过置于结晶工艺中来制备阿洛酮糖晶体。
在本发明的一个实施方式中，可以对使用SMB色谱的高纯度分离工艺中获得的阿洛酮糖分馏物进行二级离子纯化，并且它可以通过与分离工艺中进行的初级离子纯化相同或不同的方法进行。
用于收集阿洛酮糖晶体的阿洛酮糖溶液中的阿洛酮糖含量应当在过饱和条件中以高浓度存在，但阿洛酮糖转化产物的阿洛酮糖含量低，因此使得无法进行阿洛酮糖转化产物的直接结晶，并且在结晶步骤之前，应当进行纯化和浓缩达到所需水平的工艺以增加阿洛酮糖含量。
在本发明的一个具体实施方式中，浓缩纯化的阿洛酮糖溶液的步骤可以在55℃至75℃下进行。当浓缩溶液的温度增加到超过75℃时，可能发生D-阿洛酮糖的热改性，并且当降低到低于55℃时，难以达到所需的浓缩程度。由于随着浓缩的进行，产物的温度因蒸发热而迅速地增加，故应当通过将浓缩溶液的温度维持在75℃或更低来迅速进行浓缩。
在本发明的一个具体实施方式中，为了达成阿洛酮糖的热改性和所需的浓缩程度，可以在55℃至75℃，优选为60℃至70℃的温度范围内进行浓缩。浓缩工艺可进行一次或两次或重复进行更多次，直至达到所需浓度水平。
具体而言的，SMB色谱分离工艺中获得的阿洛酮糖分馏物的浓缩工艺可以通过各种方法进行，并且浓缩物中的固体含量可以为70白利糖度或更高。例如，由SMB吸附分离方法获得的阿洛酮糖分馏物(例如固体含量为20-30重量％)可以经由浓缩工艺浓缩至70白利糖度或更高的固体含量。阿洛酮糖浓缩物中的固体含量可以为70白利糖度或更高，例如70白利糖度至85白利糖度。
阿洛酮糖制备工艺中的浓缩工艺可以包含在55℃至75℃的温度范围内浓缩10分钟至15分钟。浓缩可以通过使用降膜式蒸发器或薄膜蒸发器在减压或真空条件下进行浓缩。
阿洛酮糖浓缩物中包含的阿洛酮糖含量与SMB色谱分离工艺中获得的阿洛酮糖分馏物的阿洛酮糖含量几乎相同，并且固体含量增加，从而使结晶工艺能够进行。以固体总含量为100重量％计，阿洛酮糖浓缩物中包含的阿洛酮糖含量可以为94重量％或更高、95重量％或更高、96重量％或更高、97重量％或更高、98重量％或更高，或99重量％或更高。
(4)阿洛酮糖浓缩物的结晶
在本发明的一个具体实施方式中，用于制造阿洛酮糖晶体之方法可以包括：在SMB色谱分离工艺中所获得的阿洛酮糖分馏物的二级离子纯化步骤、浓缩经离子纯化的阿洛酮糖分馏物的步骤，和由浓缩物结晶阿洛酮糖以获得阿洛酮糖晶体和阿洛酮糖结晶母液的步骤，并且选择性地，可以还包括阿洛酮糖晶体的再循环工艺、洗涤工艺和干燥工艺。
制造阿洛酮糖晶体的具体实施方式可以包括初级离子纯化、SMB色谱分离、二级离子纯化、浓缩和结晶工艺，并且选择性地，可以进行阿洛酮糖转化产物的活化处理工艺、离子纯化工艺或者活化处理工艺和离子纯化工艺两者。
根据本发明的用于制造阿洛酮糖晶体的方法可以通过调节阿洛酮糖浓缩物溶液的温度和浓度来实施结晶，并且具体而言，可以通过降低阿洛酮糖溶液的温度或改变D-阿洛酮糖溶液中的D-阿洛酮糖浓度来维持过饱和状态。在本发明的一个具体实施方式中，可以通过用肉眼或显微镜观测结晶步骤中定期获得的样品或分析由样品的离心所收集的上清液中的糖浓度来监测结晶进展，并且根据结果，可以控制D-阿洛酮糖的温度或浓度。当冷却并且结晶经浓缩的阿洛酮糖溶液以制造阿洛酮糖晶体时，可以通过在经由热交换器在10℃至25℃温度范围内快速冷却之后，重复进行温度上升和冷却来诱导晶体成长。
根据本发明的用于制造阿洛酮糖晶体的方法可以还包括各种固液分离，例如通过离心进行再循环的步骤、用去离子水进行洗涤的步骤和干燥步骤。可以在流体化床干燥器或真空干燥器中进行干燥步骤，但不限于此。以固体总含量为100重量％计，阿洛酮糖晶体中包含的阿洛酮糖可以为94重量％或更高、95重量％或更高、96重量％或更高、97重量％或更高、98重量％或更高，或99重量％或更高。
根据本发明的阿洛酮糖结晶母液可以是在结晶工艺中移除阿洛酮糖晶体之后所获得的滤液，并且另外，可以还包括晶体洗涤步骤中所获得的洗涤水。以总固体含量为100重量％计，阿洛酮糖结晶母液的阿洛酮糖含量可以为80重量％或更高，例如80重量％至99重量％或85重量％至96重量％，并且固体含量可以小于70白利糖度，例如60白利糖度或更高至小于70白利糖度。
(5)阿洛酮糖结晶母液的再循环工艺
结晶步骤中所获得的阿洛酮糖结晶母液可以通过将其置于阿洛酮糖转化产物的分离工艺中来加以利用。具体而言，阿洛酮糖结晶母液可以通过置于选自由活性碳处理、离子纯化及模拟移动床(SMB)色谱分离工艺所组成的组中的一种或多种分离工艺中经再循环来制造阿洛酮糖。具体而言，分离工艺的一个实例可以对阿洛酮糖转化产物进行初级离子纯化工艺和SMB色谱分离工艺，或者对阿洛酮糖转化产物进行活性碳处理、离子纯化和模拟移动床(SMB)色谱分离工艺，并且在分离工艺中进行SMB色谱分离工艺之前，选择性地可进一步进行浓缩工艺。分离工艺与(2)阿洛酮糖转化反应物的分离工艺项中所述相同。
在一个实施方式中，当将阿洛酮糖结晶母液置于初级离子纯化工艺中并且用阿洛酮糖转化产物进行离子纯化工艺时，可以用离子纯化和SMB色谱分离工艺处理或依次用活性碳处理工艺、离子纯化和SMB色谱分离工艺对其加以处理。另外，选择性地，可以在SMB色谱分离工艺之前进一步进行浓缩工艺。
当将阿洛酮糖结晶母液置于初级离子纯化工艺或活性碳处理工艺中时，可以在进行活性碳处理工艺时将与阿洛酮糖转化产物混合的阿洛酮糖结晶母液置于阿洛酮糖分离工艺中，以使得以相应分离工艺的处理之前的输入溶液的总固体含量为100重量％计，阿洛酮糖含量为15重量％至50重量％，优选为20至45重量％。
优选选择性地进行纯化工艺以再循环阿洛酮糖制造工艺的阿洛酮糖结晶母液，但可以将它置于不含单独的纯化工艺的阿洛酮糖制造工艺中，因为母液本身包含高纯度的阿洛酮糖，并且因此含量可由于纯化工艺而减少。因此，为了确保工艺稳定性，由于阿洛酮糖转化产物具有相对较低含量的阿洛酮糖，因此优选通过将其与阿洛酮糖结晶母液混合来进行纯化工艺。因此，优选在初级离子纯化工艺处理之前置放阿洛酮糖结晶母液。
[本发明的效果]
根据本发明的用于通过将阿洛酮糖制造的分离工艺中所获得的阿洛酮糖结晶母液再循环至阿洛酮糖分离工艺来制造阿洛酮糖的方法和用于该方法的设备是提高阿洛酮糖的纯度和产率并且增加原料的可用性的方法，因为阿洛酮糖以高浓度包含于阿洛酮糖的结晶工艺中所获得的阿洛酮糖结晶母液中。
附图说明
图1是示出通用SMB工艺的一个实例的图式。
图2是制造阿洛酮糖的方法的示意图，其中将根据本发明的一个实例获得的全部量的果糖萃余物输入到阿洛酮糖转化反应中。
具体实施方式
在下文中，本发明将通过以下实施例进行更详细的描述。然而，这些实施例仅用于说明目的，并且本发明不受限于这些实施例。
制备例1.阿洛酮糖浆的制备
阿洛酮糖浆是通过与韩国特许公开专利公开第2014-0054997号中所公开的制备方法实质上相同的生物方法由果糖底物制备。
具体而言，将来源于闪烁梭菌(Clostridiuim scindens)(闪烁梭菌ATCC 35704)的阿洛酮糖差向异构酶的编码基因(DPE基因；Gene bank：EDS06411.1)引入重组载体(pCES_sodCDPE)中，并且通过使用所制备的重组载体(pCES_sodCDPE)质体，经电穿孔转化谷氨酸棒状杆菌。制备包括经转化的谷氨酸棒状杆菌细胞的珠粒并且将其填充于固定化反应柱子中，并由40白利糖度的88重量％果糖或95重量％果糖制备阿洛酮糖浆。也就是说，来自88重量％含果糖受质的葡萄糖:果糖:阿洛酮糖:寡糖的固体混合物重量比为41:39:15:5的21-23(w/w)％阿洛酮糖浆(阿洛酮糖浆A)，以及来自包含95重量％果糖含量的原料的葡萄糖:果糖:阿洛酮糖:寡糖＝6:67:25:2的24-26(w/w)％阿洛酮糖浆(阿洛酮糖浆B)。
制备例2.阿洛酮糖结晶母液的制备
为了移除制备例1中所获得的两种阿洛酮糖浆中的杂质，诸如有色组分及离子组分等，在通过以每小时两倍(1至2倍)体积的离子交换树脂的速率在室温下将溶液通入填充有阳离子交换树脂、阴离子交换树脂和其中阳离子交换树脂和阴离子交换树脂混合的树脂的管柱中进行脱盐之后，通过使用填充有钙(Ca2+)型的离子交换树脂的色谱来分离并且收集高纯度的阿洛酮糖溶液。阿洛酮糖分馏物包含95至98重量％阿洛酮糖含量并且果糖萃余物包含85至95重量％果糖、1至10重量％葡萄糖和1至5重量％还原糖，其收集自由果糖含量为88重量％的原料获得的阿洛酮糖浆(阿洛酮糖浆A)。阿洛酮糖分馏物包含95至98重量％阿洛酮糖含量并且果糖萃余物包含88至97重量％果糖、1至8重量％葡萄糖和1至4重量％还原糖，其收集自由果糖含量为95重量％的原料获得的阿洛酮糖浆(阿洛酮糖浆B)。
将阿洛酮糖分馏物浓缩至82Bx(w/w％)(80至83Bx)的浓度，并且自35℃(35℃至40℃)(在该温度下其会变得过饱和)的温度缓慢冷却直至10℃的温度(10℃至15℃)，从而生成晶体。随后不添加阿洛酮糖晶种，并且以离心方式对结晶步骤中所收集的阿洛酮糖晶体进行脱水，从而获得阿洛酮糖结晶母液和晶体。在用冷却水洗涤阿洛酮糖晶体之后，对其进行干燥和收集。阿洛酮糖结晶母液包含88至92重量％的阿洛酮糖含量。所获得的阿洛酮糖晶体粉末的平均粒度为237μm，并且其粒度范围分布于74至428μm中，并且其具有长矩形形状的晶体结构斜方晶系。
实施例1：使用阿洛酮糖结晶母液的再循环来制造阿洛酮糖
以3.8m3/hr流动速率进行阿洛酮糖转化工艺和分离工艺，通过使用制备例1中获得的具有88重量％果糖含量的含果糖原料溶液来制造10吨具有95重量％阿洛酮糖含量的固体。经由阿洛酮糖转化工艺收集的反应物的阿洛酮糖含量为20重量％至24重量％，并且在离子纯化之后，使其以45重量％至50重量％的浓度通过分离工艺。通过使用Ca+型分离树脂对阿洛酮糖分馏物进行分离的所获得的阿洛酮糖分馏物的阿洛酮糖含量为95至98重量％，并且总固体量为5至9重量％。阿洛酮糖分馏物经由离子纯化和浓缩用于结晶工艺。置于结晶工艺中的阿洛酮糖溶液的阿洛酮糖含量为80至82重量％，并且经由通常用于结晶工艺的冷却结晶对其进行结晶。在结晶反应之后，通过脱水器分离晶体和未经结晶的母液。随后，结晶产率为45％至60％。通过与制备例1和制备例2实质上相同的方法进行阿洛酮糖转化反应和结晶方法。
再循环所产生的全部阿洛酮糖结晶母液并且与已通过阿洛酮糖转化工艺的阿洛酮糖含量为20至24重量％的阿洛酮糖转化反应物糖浆混合，从而将混合物的阿洛酮糖含量维持至30重量％。经由离子纯化使阿洛酮糖含量为30重量％的阿洛酮糖混合物通过SMB色谱分离工艺。分析每种工艺的混合物和果糖萃余物的糖类的组成且示于下表1中。
下表1中所示的产率表示以针对相应工艺所提供的进料的固体含量为100重量％计，在处理相应工艺之后所获得的呈重量％形式的结果中所包含的固体含量。在处理之前的原料含量和下表1的通过各种工艺处理后的结果表示以相应工艺的进料或结果中所包含的以总固体含量为100重量％计，呈重量％形式的各组成组分的含量。
[表1]
如表1所示，当通过按重量计使用以总固体含量为100重量％计，88wt％果糖含量的果糖原料操作阿洛酮糖制造工艺时，阿洛酮糖转化率展现为约23％。当通过混合结晶母液并且设定阿洛酮糖为30重量％来操作工艺时，在进行SMB高纯度分离之后所获得的阿洛酮糖分馏物的阿洛酮糖含量为95重量％或更高。已证明，高纯度阿洛酮糖的产量随根据通过再循环阿洛酮糖结晶母液提高处理之前的原料的阿洛酮糖含量增加分离产率而增加，其中该原料置于SMB高纯度工艺中。
实施例2：使用阿洛酮糖结晶母液的再循环来制造阿洛酮糖
以3.8m3/hr流动速率进行阿洛酮糖转化工艺和分离工艺，通过使用制备例1中获得的具有88重量％果糖含量的含果糖原料溶液来制造10吨具有95重量％阿洛酮糖含量的固体。经由阿洛酮糖转化工艺收集的反应物的阿洛酮糖含量为20重量％至24重量％，并且在离子纯化之后，使其以45重量％至50重量％的浓度通过分离工艺。通过使用Ca+型分离树脂对阿洛酮糖分馏物进行分离的所获得的阿洛酮糖分馏物的阿洛酮糖含量为95至98重量％，并且总固体量为5至9重量％。阿洛酮糖分馏物经由离子纯化和浓缩用于结晶工艺。置于结晶工艺中的阿洛酮糖溶液的阿洛酮糖含量为80至82重量％，并且经由通常用于结晶工艺的冷却结晶对其进行结晶。在结晶反应之后，通过脱水器分离晶体和未经结晶的母液。随后，结晶产率为45％至60％。通过与制备例1和制备例2实质上相同的方法进行阿洛酮糖转化反应和结晶方法。
再循环所产生的全部阿洛酮糖结晶母液并且与已通过阿洛酮糖转化工艺的阿洛酮糖含量为20至24重量％的阿洛酮糖转化产物糖浆混合，从而将混合物的阿洛酮糖含量维持至40重量％。在离子纯化之后，使阿洛酮糖含量为40重量％的阿洛酮糖混合物通过SMB色谱分离工艺。分析通过每种工艺获得的混合物和果糖萃余物的糖类组成并且示于下表2中。以下表2中的产率和含量示数标准与表1中所界定的那些相同。
[表2]
如表2所示，当通过按重量计使用以总固体含量为100重量％计，88wt％果糖含量的果糖原料操作阿洛酮糖制造工艺时，阿洛酮糖转化率展现为约23％，并且通过混合结晶母液并且设定阿洛酮糖为40重量％进行SMB高纯度分离之后所获得的阿洛酮糖分馏物的阿洛酮糖含量为95重量％或更高。已证明，高纯度阿洛酮糖的产量随根据通过再循环阿洛酮糖结晶母液提高处理之前的原料的阿洛酮糖含量增加分离产率而增加，其中该原料置于SMB高纯度工艺中。
实施例3：使用阿洛酮糖结晶母液的再循环来制造阿洛酮糖
以3.8m3/hr流动速率进行阿洛酮糖转化工艺和分离工艺，通过使用制备例1中获得的具有95重量％果糖含量的含果糖原料溶液来制造10吨具有95重量％阿洛酮糖含量的固体。经由阿洛酮糖转化工艺收集的反应物的阿洛酮糖含量为24重量％至27重量％，并且在离子纯化之后，使其以45重量％至50重量％的浓度通过分离工艺。通过使用Ca+型分离树脂对阿洛酮糖分馏物进行分离的所获得的阿洛酮糖分馏物的阿洛酮糖含量为95至98重量％，并且总固体量为5至9重量％。阿洛酮糖分馏物经由离子纯化和浓缩用于结晶工艺。置于结晶工艺中的阿洛酮糖溶液的阿洛酮糖含量为80至82重量％，并且经由通常用于结晶工艺的冷却结晶对其进行结晶。在结晶反应之后，通过脱水器分离晶体和未经结晶的母液。随后，结晶产率为45％至60％。通过与制备例1和制备例2实质上相同的方法进行阿洛酮糖转化反应和结晶方法。
再循环所产生的全部阿洛酮糖结晶母液并且与已通过阿洛酮糖转化工艺的阿洛酮糖含量为24至27重量％的阿洛酮糖转化反应物糖浆混合，从而将混合物的阿洛酮糖含量维持至30重量％。经由离子纯化使阿洛酮糖含量为30重量％的阿洛酮糖混合物通过SMB色谱分离工艺。分析通过每种工艺获得的混合物和果糖萃余物的糖类组成并且示于下表3中。以下表3中的产率和含量示数标准与表1中所界定的那些相同。
[表3]
如表3所示，当通过按重量计使用以总固体含量为100重量％计，95.2wt％果糖含量的果糖原料操作阿洛酮糖制造工艺时，阿洛酮糖转化率展现为约26.4％，并且通过混合结晶母液并且设定阿洛酮糖为30重量％进行SMB高纯度分离之后所获得的阿洛酮糖分馏物的阿洛酮糖含量为95重量％或更高。已证明，高纯度阿洛酮糖的产量随根据通过再循环阿洛酮糖结晶母液提高处理之前的原料的阿洛酮糖含量增加分离产率而增加，其中该原料置于SMB高纯度工艺中。
实施例4：使用阿洛酮糖结晶母液的再循环来制造阿洛酮糖
以3.8m3/hr流动速率进行阿洛酮糖转化工艺和分离工艺，通过使用制备例1中获得的具有95重量％果糖含量的含果糖原料溶液来制造10吨具有95重量％阿洛酮糖含量的固体。经由阿洛酮糖转化工艺收集的反应物的阿洛酮糖含量为24重量％至27重量％，并且在离子纯化之后，使其以45重量％至50重量％的浓度通过分离工艺。通过使用Ca+型分离树脂对阿洛酮糖分馏物进行分离的所获得的阿洛酮糖分馏物的阿洛酮糖含量为95至98重量％，并且总固体量为5至9重量％。阿洛酮糖分馏物经由离子纯化和浓缩用于结晶工艺。置于结晶工艺中的阿洛酮糖溶液的阿洛酮糖含量为80至82重量％，并且经由通常用于结晶工艺的冷却结晶对其进行结晶。在结晶反应之后，通过脱水器分离晶体和未经结晶的母液。随后，结晶产率为45％至60％。通过与制备例1和制备例2实质上相同的方法进行阿洛酮糖转化反应和结晶方法。
再循环所产生的全部阿洛酮糖结晶母液并且与已通过阿洛酮糖转化工艺的阿洛酮糖含量为24至27重量％的阿洛酮糖转化反应物糖浆混合，从而将混合物的阿洛酮糖含量维持至40重量％。经由离子纯化使阿洛酮糖含量为40重量％的阿洛酮糖混合物通过SMB色谱分离工艺。分析通过每种工艺获得的混合物和果糖萃余物的糖类组成并且示于下表2中。以下表3中的产率和含量示数标准与表1中所界定的那些相同。
[表4]
如表4所示，当通过按重量计使用以总固体含量为100重量％计，95.2wt％果糖含量的果糖原料操作阿洛酮糖制造工艺时，阿洛酮糖转化率展现为约26.4％，并且通过混合结晶母液并且设定阿洛酮糖为40重量％进行SMB高纯度分离之后所获得的阿洛酮糖分馏物的阿洛酮糖含量为95重量％或更高。已证明，高纯度阿洛酮糖的产量随根据通过再循环阿洛酮糖结晶母液提高处理之前的原料的阿洛酮糖含量增加分离产率而增加，其中该原料置于SMB高纯度工艺中。

Claims (16)

1.一种阿洛酮糖的制造方法，包括将阿洛酮糖结晶母液提供至阿洛酮糖分离工艺中以获得阿洛酮糖。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述阿洛酮糖结晶母液是通过以下获得：进行模拟移动床(SMB)色谱分离而产生阿洛酮糖分馏物，对所述阿洛酮糖分馏物进行离子纯化和浓缩以产生阿洛酮糖浓缩物，并且使所述浓缩物结晶以制造阿洛酮糖晶体。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述阿洛酮糖分离工艺包括选自由阿洛酮糖转化产物的活性碳处理、离子纯化和模拟移动床(SMB)色谱分离所组成的组中的一个或多个步骤。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其中，通过置于选自由阿洛酮糖转化产物的活性碳处理、离子纯化和SMB色谱分离所组成的组的一个或多个步骤中来处理所述阿洛酮糖结晶母液。
5.根据权利要求3所述的制造方法，其中，通过依次进行所述离子纯化和SMB色谱分离工艺来处理所述阿洛酮糖结晶母液，其中将所述阿洛酮糖结晶母液置于所述离子纯化步骤中。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，在所述离子纯化步骤之前进行所述活性碳处理步骤。
7.根据权利要求3所述的制造方法，其中，通过依次进行所述活性碳处理、离子纯化和模拟移动床(SMB)色谱分离工艺来处理所述阿洛酮糖结晶母液，其中将所述阿洛酮糖结晶母液置于所述活性碳处理步骤中。
8.根据权利要求1所述的制造方法，其中，将所述阿洛酮糖结晶母液以在阿洛酮糖分离工艺的处理之前，以总固体含量为100重量％计，阿洛酮糖的含量为15重量％至50重量％的方式置于所述阿洛酮糖分离工艺中。
9.根据权利要求1所述的制造方法，其中，以总固体含量为100重量％计，所述阿洛酮糖结晶母液包含80重量％或更高的阿洛酮糖含量。
10.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述SMB色谱工艺用填充有具有钙活性基团的阳离子交换树脂的柱色谱进行。
11.根据权利要求1所述的制造方法，其中，以总固体含量为100重量％计，所述阿洛酮糖分馏物中的阿洛酮糖含量为85重量％或更高。
12.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述阿洛酮糖结晶母液是通过以下而获得的：得到将含果糖原料转化成阿洛酮糖的阿洛酮糖转化产物，
用离子纯化和所述模拟移动床(SMB)色谱工艺处理所述阿洛酮糖转化产物以产生阿洛酮糖分馏物，
对所述阿洛酮糖分馏物进行离子纯化和浓缩以产生阿洛酮糖浓缩物，以及
由所述浓缩物制造阿洛酮糖晶体。
13.根据权利要求12所述的制造方法，其中，所述阿洛酮糖结晶母液是通过以下获得的：使用生物催化剂得到将含果糖原料转化成阿洛酮糖的阿洛酮糖转化产物，
用活性碳处理、离子纯化和所述模拟移动床(SMB)色谱工艺处理所述阿洛酮糖转化产物以产生阿洛酮糖分馏物，
对所述阿洛酮糖分馏物进行离子纯化和浓缩以产生阿洛酮糖浓缩物，
以及由所述浓缩物制造阿洛酮糖晶体。
14.根据权利要求12所述的制造方法，其中，以总固体含量为100重量％计，含果糖原料中的果糖含量为85重量％或更高。
15.根据权利要求11所述的制造方法，其中，所述阿洛酮糖转化反应是使用阿洛酮糖转化率为15％至70％的生物催化剂来进行的。
16.根据权利要求11所述的制造方法，还包括以下步骤：用选自由冷却、pH调整、离子纯化和浓缩工艺所组成的组中的一个或多个步骤处理所述SMB色谱分离工艺中所获得的果糖萃余物，并且作为阿洛酮糖转化反应的原料进行再循环。
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