CN110022898A - 用多价Fc化合物治疗炎性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于鉴别展现对用多Fc治疗剂进行的治疗有不充分应答的患有炎性或自身免疫性疾病的患者以及用于基于所述患者的灭活C3b(iC3b)和/或另外的补体组分的循环水平来确定用于所述患者的多Fc治疗剂的最佳剂量的方法，所述另外的补体组分基于对多Fc治疗剂的类似应答可以用作iC3b的替代物。本发明进一步提供了对此类多Fc治疗剂在治疗自身免疫性和炎性疾病中的用途的改进。

Description

用多价Fc化合物治疗炎性疾病的方法
相关申请的引用
本申请要求于2016年12月9日提交的美国临时申请第62/432,407号的优先权，所述美国临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
对以电子方式提交的文本文件的描述
与本申请一起以电子方式提交的文本文件的内容以全文引用的方式并入本文中：序列表的计算机可读格式副本(文件名称：GLIK_020_01WO_ST25.txt，记录日期：2017年12月8日，文件大小：15千字节)。
技术领域
本发明总体上涉及免疫学、自身免疫、炎症和肿瘤免疫学领域。更具体地说，本发明涉及用于确定患者对多Fc治疗剂的应答的方法和用于确定多Fc治疗剂的有效剂量的方法。本发明进一步涉及治疗病理病症，如自身免疫疾性疾病和炎性疾病。
背景技术
来自人血浆的免疫球蛋白产品自20世纪50年代初起已经用于治疗免疫缺陷障碍并且最近用于自身免疫性和炎性疾病。人IVIG(IVIG)是由汇集的人血浆制造的无菌纯化免疫球蛋白G(IgG)产品的配制品，所述配制品通常含有多于90％的未改性IgG，仅有少量可变量的聚集免疫球蛋白IgA或IgM(Rutter A等人,《美国皮肤病学会杂志(J Am AcadDermatol)》,2001年6月；44(6):1010-1024)。IVIG最初用作IgG替补疗法以预防具有低IgG水平的患者的机会性感染(Baerenwaldt,《临床免疫学专家评论(Expert Rev ClinImmunol)》,6(3),第425-434页,2010)。今天，IVIG最常见的用途是治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病，并且除了用于原发性免疫缺陷和继发性免疫缺陷之外，IVIG被许可用于治疗自身免疫性疾病，包含特发性血小板减少性紫癜(ITP)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、多灶性运动神经病(MMN)、格林-巴利综合征和川崎病。IVIG还在其它自身免疫性疾病中具有确立的作用，包含炎性肌病(多肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎)、伊顿-兰伯特综合征、重症肌无力和僵人综合征。
已经观察到，痕量(1-5％)IgG以聚集形式存在于IVIG内，并且IgG二聚体可以构成IVIG的约5-15％。临床前和临床研究表明，IVIG的这些聚集级分在治疗由病理免疫复合物介导的某些自身免疫性疾病方面不成比例地有效，大多数活性从这些IVIG聚集体的Fc部分分离。因此，IVIG的最有效级分虽然只占IVIG的一小部分但却是多Fc聚集体(参见Augener等人,《血液(Blut)》,50,1985；Teeling等人,《免疫生物学(Immunobiology)》,96,2001；Bazin等人,《英国血液学杂志(British Journal of Haematology)》,127,2004)。已经描述了使用呈递多价Fc到Fc受体并因此与类似于IVIG聚集体的甚至低亲和力Fc受体热切结合的化合物的IVIG疗法的替换方案(参见美国专利申请公开号2010/0239633、2013/0156765、2015/0218236、2016/0229913、2010/0143353以及国际PCT申请公开号WO 2017/019565、WO2015/132364和WO 2015/132365)。
美国专利申请公开号2013/0156765中描述的GL-2045是属于IVIG的重组模拟物的多聚化用一般性stradomer。GL-2045结合了与免疫球蛋白(Ig)G1Fc结合的配体中的大多数或所有配体。进一步地，GL-2045以高亲和力和亲合力与所有典型受体以及补体C1q结合并且具有比IVIG高10-1,000倍的体外功效。如此，GL-2045还在治疗广泛范围的自身免疫性疾病方面具有潜在的临床效用，包含但不限于特发性血小板减少性紫癜(ITP)、慢性炎性多发性神经病、多灶性运动神经病、重症肌无力、器官移植和类风湿性关节炎。
IVIG是医师的医疗设备中应用最广泛的处方药之一，但是有几个缺点，包含高生产成本、批次可变性、任何给定剂量下的可变功效、指示功效的充分给药的生物标志物的缺乏、1-2天输注时间、高蛋白质负荷、肾毒性增溶剂的使用和感染性污染的风险。另外，规定了IVIG的剂量范围，通常为每3得到6周0.6-2g/Kg，功效可变；大约50-75％的患者对疗法有应答。目前的护理标准缺乏预测哪些患者会对给定剂量的IVIG有应答或没有应答的能力。目前还不存在可用于确定患者何时接收足够剂量的IVIG的生物标志物。使用合成的多Fc治疗剂(即GL-2045等)克服了IVIG的许多缺点，同时展现了增强的功效和效力。使用合成的重组生产的多Fc治疗剂还实质上降低了受体(recipient)异常炎性应答的可能性，如由不同IVIG品牌和批次中可变量的IgA的转移或者病毒(如寨卡)或朊病毒感染的潜在转移导致的那些异常炎性应答。然而，预测给定患者对给定剂量的应答以及鉴别多Fc治疗剂的临床有效剂量的挑战仍然存在。
与所有免疫球蛋白产品一样，多Fc治疗剂的治疗方案必须平衡不足给药(即未能有效治疗基础疾病或障碍)的风险与过量给药或输注速率的风险，在多Fc治疗剂的情况下包含低血压、发热、由过量蛋白质负荷引起的肾功能不全、或过度和不必要的成本。如此，本领域中需要使能确定多Fc产品的有效剂量的方法，使得用最少量的多Fc产品实现最大有效治疗剂量。这种方法将会使能优化治疗有益效果，同时最小化不良副作用的风险。
发明内容
本发明的方法提供了鉴别展现对用多Fc治疗剂进行的治疗有不充分应答的患有炎性或免疫性疾病的患者的鉴别以及基于患者的被称为iC3b的“灭活C3b”的循环水平确定用于患者的多Fc治疗剂的最佳剂量。本发明的方法还提供了使用起始剂量的多Fc治疗剂来评估多Fc治疗剂对iC3b水平的影响。本发明的方法还提供了基于对多Fc治疗剂的类似应答可以用作iC3b的替代物的其它补体组分。这些方法至少部分地基于iC3b的水平与多Fc治疗剂的体外功效相关这一意外发现并且提供了对这种治疗剂在治疗自身免疫性和炎性疾病中的用途的改进。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗被确定对多Fc治疗剂有不充分应答的患者的自身免疫性或炎性疾病的方法，其包括：在第一给药周期期间以所述多Fc治疗剂的起始剂量的至少约105％的剂量施用第一累积递增剂量的所述多Fc治疗剂，其中所述患者已经被确定具有：在施用所述起始剂量的所述多Fc治疗剂之后，低于预定阈值的iC3b血液水平；或者从基线改变小于约10％的iC3b血液水平。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者的自身免疫性或炎性疾病的方法，其包括：施用起始剂量的多Fc治疗剂；确定所述患者的iC3b血液水平；以及如果iC3b血液水平高于预定阈值或者已经从基线iC3b测量值增长至少10％，则确定对所述多Fc治疗剂的所述起始剂量的应答的充分性。
本发明的方法进一步包括：在施用所述第一累积递增剂量的所述多Fc治疗剂之后重复确定所述患者的iC3b血液水平；以及如果确定所述iC3b水平低于预定阈值或者所述iC3b血液水平从基线改变小于约10％，则施用高于先前施用剂量的第二累积递增剂量的所述多Fc治疗剂持续第二给药周期。在一些实施例中，继续重复测量iC3b和施用另外的累积递增剂量的所述多Fc治疗剂，直到满足所述iC3b预定阈值或者直到iC3b血液水平从基线改变大于约10％。
在一些方面，本发明提供了包括以下的方法：(a)以所述多Fc治疗剂的起始剂量向有需要的受试者施用所述多Fc治疗剂；(b)测量所述受试者中循环iC3b的水平；(c)当所述受试者中的iC3b循环水平在预定阈值以下或者iC3b血液水平从基线改变小于约10％时，确定所述受试者需要第一累积递增剂量的所述多Fc治疗剂；以及(d)施用第一累积递增剂量的所述Fc治疗剂。在进一步实施例中，本文中提供用于确定多Fc治疗剂的有效剂量的方法进一步包括：(e)在施用所述第一累积递增剂量的所述多Fc治疗剂之后重复确定患者的iC3b血液水平；以及(f)如果所述iC3b水平低于预定阈值或者所述iC3b血液水平从基线改变小于约10％，则施用高于先前施用的累积递增剂量的第二累积递增剂量的所述多fc治疗剂。在一些实施例中，重复确定iC3b和施用累积递增剂量，直到满足所述iC3b预定阈值或者直到iC3b血液水平从基线改变大于约10％。
在一些实施例中，所述累积递增剂量包括在整个给药周期施用递增剂量的所述多Fc治疗剂。在一些实施例中，所述累积递增剂量包括在所述给药周期期间施用递增剂量和一个或多个增量剂量两者。
在一些实施例中，所述多Fc治疗剂包括：(a)第一多肽，其包括第一Fc结构域单体、连接子和第二Fc结构域单体；(b)第二多肽，其包括第三Fc结构域单体；以及(c)第三多肽，其包括第四Fc结构域单体，其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合形成第一Fc结构域，并且所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体组合形成第二Fc结构域。
在一些实施例中，所述多Fc治疗剂包括：(a)多肽，其包括IgG的至少第一Fc片段和第二Fc片段；以及(b)IgG的所述第一Fc片段中的至少一个，其包括至少一个CH2结构域和至少一个铰链区，其中IgG的所述第一Fc片段和所述第二Fc片段通过所述至少一个铰链区结合形成链，其中所述多肽进一步包括多个基本上类似的链，所述多个基本上类似的链与所述多个链中的至少另一个以基本上平行的关系结合形成二聚体。在另外的实施例中，多个平行的链形成多聚体。
在一些实施例中，所述多Fc治疗剂包括包含两个或更多个Fc结构域的多肽，其中每个Fc结构域包含两个Fc结构域单体，其中每个Fc结构域单体包含以下：(a)CH1结构域和CH2结构域；(b)N末端铰链区；以及(c)与C末端融合的多聚化结构域；并且其中所述多聚化结构域使所述Fc结构域组装成多聚体。在另外的实施例中，所述多聚化结构域源自IgM或IgA。
在一些实施例中，所述多Fc治疗剂包括两个或更多个多肽，每个多肽包括与核心部分结合的至少一个Fc结构域，其中每个Fc结构域包含各自包含以下的两个Fc结构域单体：(a)CH1结构域和CH2结构域；(b)N末端铰链区。在一些实施例中，所述核心部分是聚苯乙烯珠。在一些实施例中，所述Fc结构域中的每一个进一步包括IgM CH4结构域，并且所述核心部分包括产生能够结合多种Fcγ受体的仿生物的J链。
在一些实施例中，所述多Fc治疗剂包括五个或六个Fc结构域多肽，其中每个Fc结构域多肽包括各自包含以下的两个Fc结构域单体：经由二硫键与相邻Fc结构域多肽的半胱氨酸残基连接的半胱氨酸残基；以及多聚化结构域，其中所述多聚化结构域使所述Fc结构域多肽组装成多聚体。在另外的实施例中，所述多聚化结构域源自IgM或IgA。
在一些实施例中，所述多Fc治疗剂包括三个、四个、五个或六个Fc结构域。
在一些实施例中，所述多Fc治疗剂包括静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的聚集免疫球蛋白级分。在一些实施例中，所述多Fc治疗剂包括GL-2045。
在一些实施例中，所述多Fc治疗剂的所述累积递增剂量是所述多Fc治疗剂的所述起始剂量的至少约110％。在一些实施例中，所述累积递增剂量是所述多Fc治疗剂的所述起始剂量的至少约115％、120％、125％、150％、175％或200％。
在一些实施例中，在其以下施用另外剂量的多Fc治疗剂的iC3b预定阈值高于测定本底约25μg/mL到300μg/mL。在另外的实施例中，在其以下施用另外剂量的多Fc治疗剂的所述iC3b预定阈值高于测定本底约50μg/mL到200μg/mL。在另外的实施例中，在其以下施用另外剂量的多Fc治疗剂的所述iC3b预定阈值高于测定本底约75μg/mL到125μg/mL。在再另外的实施例中，在其以下施用另外剂量的多Fc治疗剂的所述iC3b预定阈值高于测定本底100μg/mL。在一些实施例中，在其之下施用另外剂量的多Fc治疗剂的所述iC3b预定阈值为iC3b+嗜中性粒细胞和单核细胞的约25％。在一些实施例中，从基线的iC3b水平百分比变化小于约20％。在一些实施例中，从基线的iC3b水平百分比变化小于约30％。在一些实施例中，从基线的iC3b水平百分比变化小于约40％。在一些实施例中，从基线的iC3b水平百分比变化小于约50％。
在一些实施例中，所述iC3b水平通过测量iC3b1和/或iC3b2来确定。在一些实施例中，所述iC3b水平通过测量iC3b替代标志物来确定。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物选自由C3a、C3a desArg、C4a、C4a desArg、C3f、C3c、C3dg、C3d和C3g组成的组。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物的预定阈值小于约30ng/mL。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物的所述预定阈值小于约20ng/mL。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物的所述预定阈值小于约10ng/mL。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物的所述预定阈值小于约5ng/mL。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物的百分比变化小于约10％。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物的所述百分比变化小于约20％。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物的所述百分比变化小于约30％。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物的所述百分比变化小于约40％。在一些实施例中，所述iC3b替代标志物的所述百分比变化小于约50％。
在另外的实施例中，在其以下施用另外剂量的多Fc治疗剂的所述iC3b预定阈值是基线iC3b MFI的约125％的iC3b MFI。在一些实施例中，所述iC3b水平通过免疫测定法确定。在另外的实施例中，所述免疫测定法是ELISA或蛋白质印迹法。在一些实施例中，所述iC3b水平通过流式细胞术确定。
在一些实施例中，当患者具有从所述患者的基线iC3b水平改变小于10％的iC3b血液水平时，确定所述患者对多Fc治疗剂有不充分应答。在一些实施例中，当患者具有从所述患者的先前iC3b或iC3b替代物水平改变小于10％的iC3b或iC3b替代物血液水平时(例如，从在施用累积递增剂量之后确定的iC3b水平改变10％)，确定所述患者对多Fc治疗剂有不充分应答。在一些实施例中，所述患者的血液水平改变小于15％。在一些实施例中，所述患者的血液水平改变小于20％。在另外的实施例中，所述患者的血液水平改变小于50％、小于100％、小于200％或者更多。
在一些实施例中，本发明的方法用于治疗自身免疫性或者炎性疾病。在另外的实施例中，所述自身免疫性或炎性疾病选自由以下组成的组：自身免疫性血细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、川崎病、格林-巴利综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征、克罗恩氏结肠炎、糖尿病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、重症肌无力、抗因子VIII自身免疫性疾病、皮肌炎、血管炎、葡萄膜炎和阿尔茨海默病。
附图说明
图1A到图1B展示了对SUDHL4细胞和Ramos细胞的利妥昔单抗诱导的补体依赖性细胞毒性(CDC)的GL-2045、HAGG和IVIG抑制。
图2展示了在H因子充分的血清中由GL-2045、HAGG和IVIG诱导的补体分裂产物的浓度。
图3展示了在H因子缺乏的血清中由GL-2045、HAGG和IVIG诱导的补体分裂产物的浓度。
图4展示了GL-2045、HAGG和IVIG对已经用H因子重构的H因子耗尽的血清中C3a和C5a的浓度的影响。
图5展示了在H因子存在的情况下GL-2045对C3转化酶的替换形式的抑制活性。
图6A到图6C展示了在H因子和I因子两者存在的情况下GL-2045对替换性C3转化酶活性的影响(图6A)以及多Fc治疗剂对iC3b的产生的影响(图6B、图6C)。
图7A到图7B展示了G998对Thy-1肾炎模型中的蛋白尿的影响。
图8展示了用于多Fc治疗剂的iC3b测试和给药的潜在实施例。
图9展示了可以用于多Fc治疗剂的测试和给药的iC3b与各种iC3b替代标志物之间以摩尔为基础的关系。
具体实施方式
本文中提供了用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，所述方法包含首先基于灭活的C3b(iC3b)的血液水平确定用多Fc治疗剂治疗的患者的不充分免疫应答。其次，施用随后剂量和增加剂量的多Fc治疗剂并且测量iC3b或iC3b替代物的血液水平，以便确定给定患者在给定时间点的多Fc治疗剂治疗有效剂量。这些方法基于iC3b水平与GL-2045、G994和G998功效相关的意外发现。本文所提供的方法在治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏症、抗体介导的疾病和补体介导的疾病方面有效用。
如本文所使用的，词语“一(a/an)”在权利要求书和/或说明书中连同术语“包括”一起使用时可以意指“一个/一种(one)”，但是还与“一个或多个/一种或多种”、“至少一个/一种”和“一个/一种或多于一个/一种”的意义一致。本文所引用的所有参考文献均通过引用以其全文并入本文。
补体活化和iC3b
本发明的方法部分地包括：测量补体级联的活化和特异性补体裂解和/或降解产物(例如，iC3b)的生成，以确定患者对多Fc治疗剂的应答。本文所描述的一些多Fc治疗剂至少能够向补体组分呈递多价Fc。在一些实施例中，本文所描述的多Fc治疗剂能够将多价Fc呈递给典型Fc受体(例如，FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb或FcγRIII)和补体组分两者，并且本文所描述的一些多Fc治疗剂能够将多价Fc主要呈递给补体组分而不是低亲和力Fc受体。如本文所使用的，术语“补体”指代补体级联的任何蛋白质，在文献中有时被称为补体系统或补体级联。如本文所使用的，术语“补体结合”或“与补体结合”指代补体级联的任何组分的结合。补体级联的组分是本领域已知的并且在例如Janeway的《免疫生物学(Immunobiology)》,第8版,Murphy编辑,《加兰科学(Garland Science)》,2012中进行了描述。目前已知有三种主要的补体途径：经典途径、替换途径和凝集素结合途径。经典补体途径在蛋白质C1q与完整且结合的免疫球蛋白IgM的一个或多个分子或者至完整且结合的免疫球蛋白IgG1、IgG2或IgG3的至少两个分子结合之后活化，之后形成C1qC1rC1s并裂解C4。补体活化导致了补体依赖性细胞溶解(CDC)。过量的补体活化可能是有害的并且与许多疾病相关联，包含重症肌无力、溶血性尿毒综合症(HUS)和阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。
补体活化的不同途径在通过经典C3转化酶(C4bC2a)或替换C3转化酶(C3bBb)的作用生成C3b上汇合。C3b本身是替换C3转化酶以及经典和替换C5转化酶的关键组分，其中每一种转化酶均介导下游补体活化。C3b的半衰期据信小于一秒，除非通过与另一种蛋白质结合而稳定。C3b可以通过多种方式稳定，包含形成C3b-C3b-IgG共价复合物、与C4bC2a复合物结合生成经典C5转化酶(C4bC2aC3b)、导致C3转化酶(C3bBb)通过与因子B的缔合和因子D的裂解而生成的微生物或宿主细胞表面调理素作用、以及与已形成的C3转化酶(C3bBb)组合形成替换C5转化酶(C3bBbC3b)。
如果未结合，C3b被降解为“灭活”C3b或“iC3b”，部分地通过因子H和因子I的作用来促进。在Arg1281-Ser1282之间的C3b裂解导致C3b灭活为iC3b1。Arg1298-Ser1299之间的进一步裂解导致C3f从iC3b1释放并且生成iC3b2。如本文所使用的，iC3b可以指代iC3b1和/或iC3b2，并且iC3b的测量可以检测iC3b1或iC3b2或者可以检测iC3b1和iC3b2两者。在一些实施例中，iC3b可以进一步降解为C3c和C3dg，并且C3dg可以进一步降解为C3d和C3g。术语“iC3b生成”和“iC3b的产生”在本文中可互换使用并且指代科学文献描述为通过因子H和因子I增强以导致iC3b存在或iC3b水平改变的C3b灭活的内容(例如，通过因子H和/或因子I增强的C3b灭活)。尽管名称如此，但iC3b并非不具有生物活性。与活性C3b不同，iC3b的生成通过两种方式抑制了下游补体活化。首先，通过因子H和因子I活性增强的C3b到iC3b的裂解限制了可用于形成C5转化酶的C3b的量，由此限制了如C5a和膜攻击复合物(MAC)(也被称为sc5b-9或末端补体复合物(TCC))等下游炎性补体产物的生成。其次，与C3b不同，iC3b无法与因子B结合，从而限制了另外的C3转化酶在替换补体活化期间形成并且阻止了补体活化环路。
虽然一些研究已经将iC3b描述为指示病理性补体活化的活化片段(参见Olson等人，美国专利号9,164,088)，但是iC3b被充分证明具有有效的抗炎性和致耐受性。例如，iC3b与补体受体3(CR3)的结合减少了单核细胞分化成树突细胞并且介导了持久的致耐受性应答(Schmidt等人,《癌症免疫疗法(Cancer Immunol Immunother)》,55(1),第31-38页,(2006))。iC3b还促进生成髓源性抑制细胞(MDSC)成(Hsieh等人,《血液(Blood)》,121(10),第1760-1768页,(2013))并且促进诱导TGFβ2和IL-10(参见Amarilyo等人,《欧洲免疫学杂志(Eur J Immunol)》,40(3),第699-709页,(2010))。另外，与C3b的超短半衰期相比，iC3b具有30-90分钟的相对较长半衰期，从而表明iC3b能够介导持续抗炎应答。
本发明人意外地发现，循环iC3b和与iC3b平行地改变的补体组分(即，iC3b替代物)的水平指示多Fc治疗剂(例如，GL-2045、G994、G998、IVIG、SIF3TM)的相对治疗功效。因此，与Olson等人的教导形成鲜明对比，本文所描述的数据指示，期望在治疗自身免疫性障碍和炎性障碍时具有更高的iC3b水平。由于iC3b生成通常需要初始活化补体级联并且预计在补体活化不存在的情况下不会发生任何显著程度的iC3b生成，因此尽管产生了补体级联活化在自身免疫性障碍和炎性障碍中有害的教导，但是在用多Fc治疗剂治疗自身免疫性障碍和炎性障碍时期望初始补体活化。如使用靶向C1q、C1r或C1s的单克隆抗体等用于阻断上游经典途径补体活化的单克隆抗体或小分子方法将会抑制启动补体活化并且因此不会生成长寿命抗炎性iC3b。类似地，如使用靶向C5的单克隆抗体或小分子等用于阻断下游补体活化的抗C5单克隆抗体或小分子方法预计不会启动补体活化并且因此不会生成长寿命抗炎性iC3b。相比之下，包含IVIG聚集体和本文所描述的重组仿生物的多Fc治疗剂将会通过随后在C3/C3b水平下阻断补体级联的下游活化来启动上游补体活化以及抗炎性iC3b的生成，所述多Fc治疗剂向六聚体C1q呈递多功能Fc。
用多Fc治疗剂观察到的补体级联的初始活化之后是补体级联的后续抑制并且与CDC的抑制相关联。本文中的数据展现，iC3b生成依赖于补体级联的初始活化和后续关闭两者。如此，iC3b的生成伴随着(1)上游补体裂解产物(如C3a和C4a)的生成以及(2)如CDC等下游效应机制的抑制，仅生成了少量C5a和TCC。生成的C5a和TCC的量总体上是基线值的约两倍以上并且即使增长超过基线也可以保持在正常范围内。
在一些实施例中，iC3b可以是iC3b1的形式，iC3b1通过Arg1281-Ser1282之间的C3b裂解生成。在一些实施例中，iC3b可以是iC3b2的形式，iC3b2通过iC3b1裂解产生iC3b2和C3f生成。在一些实施例中，评估iC3b水平包括检测iC3b1和/或iC3b2。在一些实施例中，评估iC3b水平包括检测或测量iC3b替代物。本文中，术语“iC3b替代物”和“iC3b替代标记物”可互换使用并且指代补体级联的组分或iC3b本身的组分，所述组分的水平与iC3b的水平相关。iC3b替代物包含包括C3f、C3c、C3dg、C3d和/或C3g的iC3b裂解产物以及包括C3a、C3a desarg、C4a和/或C4a desarg的上游补体裂解产物。
图9中提供了iC3b与各种iC3b替代标志物之间以摩尔为基础的关系的示意图。C3通过C3转化酶的裂解生成等摩尔量的C3裂解产物C3a和C3b。如上所述，C3b是不稳定的并且在未稳定时在不到一秒的时间内降解为iC3b。如果稳定C3b的生成被抑制(即，通过用多Fc治疗剂进行治疗)，则C3的裂解将会导致生成等摩尔量的C3a和iC3b。因此，在不仅活化补体级联并且还抑制稳定C3b的生成的多Fc治疗剂的上下文中并且在感染或使C3b稳定的其它力不存在的情况下，C3a的水平将会与iC3b的水平成比例地增大。在这种情况下，C3a的测量可以用作iC3b的测量的替代物。另外，生物活性C3a可以通过去除C末端精氨酸而分解代谢成活性更低但更为稳定的C3a desArg(还被称为酰化刺激蛋白(ASP))。因此，在一些实施例中，C3a desArg的水平可以用作用于确定患者的下游iC3b水平的替代物。在一些实施例中，C3a和C3a desArg的组合水平可以用作下游iC3b水平的替代物。在另外的实施例中，将C4a和/或C4a desArg的水平用作iC3b水平的替代物以确定患者的iC3b水平是否在预定阈值以下或者患者的iC3b水平是否从基线水平有小于10％的变化。在一些实施例中，C3a/C3adesArg测量在施用起始剂量之后30分钟与12天或更长时间之间进行。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于50％的C3a和/或C3a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于40％的C3a和/或C3a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于30％的C3a和/或C3a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于20％的C3a和/或C3a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于10％的C3a和/或C3a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。
设想了C4a及其降解产物C4a desArg的类似实施例。在补体活化不存在的情况下，通常无法生成iC3b。在C4通过经典途径活化后被裂解成C4a和C4b时，C4b被并入C3转化酶中以用于经典途径和凝集素途径。本发明人还发现，在通过多Fc治疗剂进行经典途径活化后，属于经典途径活化的副产物的预期的且期望的C4a生成对应于iC3b生成。在不受理论束缚的情况下，认为这是因为多Fc治疗剂(例如，IVIG或GL-2045)最初活化了经典补体途径，之后补体活化主要在C3/C3b水平下终止，由此生成iC3b。C4a和/或C4a降解产物C4a desArg或C4a与C4a desArg的组合的生成指示经典途径活化并且在C3/C3b水平下阻断补体活化的多Fc治疗剂的上下文中还是用于充分生成iC3b的替代物。如此，在一些实施例中，C4a和/或C4a desArg的水平可以用作下游iC3b水平的替代物。在另外的实施例中，C4a和C4a desArg的组合水平可以用作下游iC3b水平的替代物。
在另外的实施例中，将C4a和/或C4a desArg的水平用作iC3b水平的替代物以确定患者的iC3b水平是否在预定阈值以下或者患者的iC3b水平是否从基线水平有小于10％的变化。在一些实施例中，C4a/C4a desArg测量在施用起始剂量之后5分钟与96小时之间进行。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于50％的C4a和/或C4a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于40％的C4a和/或C4a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于30％的C4a和/或C4a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于20％的C4a和/或C4a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于10％的C4a和/或C4a desArg水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。
多Fc治疗剂
如本文所使用的，术语“仿生物”、“仿生分子”、“仿生化合物”和相关术语指代模仿另一种天然存在的化合物如IVIG、单克隆抗体或抗体的Fc片段的功能的人造化合物。“生物活性”仿生物是具有与其天然存在的对应物相同或类似的生物活性的化合物。“天然存在”意指通常在生物体中发现的分子或其部分。天然存在也意指基本上天然存在。“免疫活性”仿生物是表现出与如抗体、细胞因子、白介素和本领域已知的其它免疫分子等天然存在的免疫活性分子相同或类似的免疫活性的仿生物。在优选实施例中，用于本发明的仿生物是如本文所定义的多Fc治疗剂(例如，stradomer)。
如本文所使用的术语“分离的”多肽或肽指代不具有天然存在的对应物或已经从天然伴随其的组分中分离或纯化的多肽或肽，所述组分例如如胰腺、肝脏、脾脏、卵巢、睾丸、肌肉、关节组织、神经组织、胃肠组织、或乳房组织或肿瘤组织(例如，乳腺癌组织)等组织或者如血液、血清或尿液等体液。通常，当多肽或肽至少70％(按干重计)不含蛋白质或其天然缔合的其它天然存在的有机分子时，所述多肽或肽被视为“分离的”。优选地，本发明的多肽(或肽)的制剂按干重计是本发明的多肽(肽)的至少80％、更优选至少90％并且最优选至少99％。由于化学合成的多肽或肽与天然伴随其的组分内在地分离，因此合成的多肽或肽是“分离的”。本发明的分离的多肽(或肽)可以例如通过表达编码多肽或肽的重组核酸或者通过化学合成来获得。在与其天然起源的源不同的细胞系统中产生的多肽或肽是“分离的”，因为所述多肽或肽必然不含天然伴随其的组分。在优选实施例中，本发明的分离的多肽仅含有对应于IgG1Fc单体和IgG2铰链多聚化结构域的序列(SEQ ID NO:1)，并且不含可以辅助克隆或纯化蛋白质的另外的序列(例如，引入的限制酶识别位点或纯化标签)。分离度或纯度可以通过任何适合的方法来进行测量，例如柱色谱法、聚丙烯酰胺凝胶电泳法或HPLC分析法。
如本文所使用的，“多Fc治疗剂”指代至少能够向补体系统的组分呈递多价(即，二价或更多价)Fc的仿生蛋白质。在一些实施例中，本文所描述的多Fc治疗剂能够向典型Fc受体(例如，FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa和/或FcγRIIIb)和补体组分两者呈递多价Fc。多Fc治疗剂可以多聚化或不多聚化。根据本文所描述的方法使用的多Fc治疗剂可以指代一般性多Fc化合物，如美国专利申请公开号2015/0218236、2016/0229913、2017/0088603、2017/0081406、2017/0029505、2010/0143353、2010/0239633、和2013/0156765以及国际PCT公开号WO 2016/009232、WO 2015/132364、WO 2015/132365、WO 2015/158867、WO2016/139365、WO 2017/005767、WO 2017/013203、WO 2017/036905、WO 2015/168643和WO2017/151971中公开的那些，并且可以包含IVIG治疗剂，包含IVIG和多聚体IVIG级分。尽管用于定义各种Fc治疗剂的结构语言略有不同，但是用于根据本发明的方法使用的各种多Fc治疗剂包括允许与两种或更多种Fc受体或补体组分结合的至少两个Fc结构域。Fc结构域至少是包括缔合形成能够结合Fc受体或补体组分的功能二聚体的两个肽链或臂的二聚体多肽(或较大多肽的二聚体区)。在一些实施例中，每个Fc结构域进一步包括多聚化结构域。在这种实施例中，所述多聚化结构域也是包括缔合形成能够促进二聚体组装成多聚体多肽的功能多聚化结构域的两个肽链或臂的二聚体多肽。因此，本文所讨论的各个片段和结构域的功能形式通常以二聚体形式存在。本文所讨论的各个片段和结构域的单体是必须与第二链或臂缔合形成功能二聚体结构的单链或臂。单链或臂之间的缔合性质(例如，半胱氨酸键或静电相互作用)不是关键的，只要所述缔合性质允许形成功能Fc结构域或多聚化结构域即可。
“直接连接”意指彼此连接而插入或外来序列的两个序列，例如，源自在DNA或克隆片段中插入限制酶识别位点的氨基酸序列。本领域普通技术人员应理解，“直接连接”涵盖添加或去除氨基酸，只要多聚化能力基本上不受影响即可。
“同源”意指在给定核酸或氨基酸序列的整个序列上的同一性。例如，“80％同源”意指给定序列与所要求保护的序列具有约80％的同一性并且可以包含插入、缺失、取代和移码。本领域普通技术人员应理解，可以进行序列比对以将插入和缺失考虑在内从而确定在序列的整个长度上的同一性。
已经描述了，IVIG与新生儿Fc受体(FcRn)结合并使FcRn完全饱和，并且FcRn的这种竞争性抑制会在IVIG的生物活性中起到重要作用(例如，F.Jin等人,《人类免疫学(HumanImmunology)》,2005,66(4)403-410)。由于与Fcγ受体强烈结合的免疫球蛋白还至少在某种程度上与FcRn结合，因此技术人员应认识到，能够与多于一种Fcγ受体结合的多Fc治疗剂还会与FcRn结合并会使FcRn完全饱和。
IgG1有两种人多晶型物，被称为DEL多晶型物和EEM多晶型物。DEL多晶型物在位置356处具有D并且在位置358处具有L；EEM多晶型物在位置356处具有E并且在位置358处具有M(卡巴特编号，SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3分别为EEM多晶型物和DEL多晶型物)。本文所描述的多Fc治疗剂可以包括DEL或EEM IgG1多晶型物。因此，即使在DEL多态性的上下文中明确产生了用于特定突变体的句子，本领域技术人员也应理解，可以对EEM多晶型物进行相同的突变以产生相同的结果。
Fc片段和结构域
Fc片段
“Fc片段”是用于描述在免疫球蛋白的羧基末端常规地发现的蛋白质区或蛋白质折叠结构的技术术语。Fc片段可以通过使用酶消化例如木瓜蛋白酶消化从单克隆抗体的Fab片段中分离，这是一种不完全且不完美的过程(参见Mihaesco C等人,《实验医学杂志(Journal of Experimental Medicine)》,第127卷,431-453(1968))。Fc片段连同Fab片段(含有抗原结合结构域)一起构成全抗体，这在这里意指完全抗体。Fc片段由抗体重链的羧基末端部分组成。Fc片段中的每条链的长度在约220-265个氨基酸之间并且链常常经由二硫键连接。Fc片段常常含有一个或多个独立的结构折叠或功能子结构域。具体地说，Fc片段涵盖Fc结构域，所述Fc结构域在本文中被定义为结合Fc受体的最小结构。分离的Fc片段包含二聚化的两个Fc片段单体(例如，抗体重链的这两个羧基末端部分；在本文中进一步定义)。当两个Fc片段单体缔合时，所得Fc片段具有补体和/或Fc受体结合活性。
Fc部分片段
“Fc部分片段”是包括少于抗体的整个Fc片段的结构域，但是所述结构域保留足够的结构以具有与Fc片段相同的活性，包含Fc受体结合活性和/或补体结合活性。因此，Fc部分片段可以缺少铰链区的部分或全部、CH2结构域的部分或全部、CH3结构域的部分或全部、和/或CH4结构域的部分或全部，这取决于Fc部分结构域所源自的抗体的同种型。Fc部分片段的另一个实例包含包括IgG1的CH2和CH3结构域的分子。在这个实例中，Fc部分片段缺少IgG1中存在的铰链结构域。Fc部分片段包含两个Fc部分片段单体。如本文中进一步定义的，当两个这种Fc部分片段单体缔合时，所得的Fc部分片段具有Fc受体结合活性和/或补体结合活性。
Fc结构域
如本文所使用的，“Fc结构域”描述了可以与Fc受体(FcR)结合或通过Fc受体结合的最小区(在较大多肽的上下文中)或最小蛋白质折叠结构(在分离的蛋白质的上下文中)。在Fc片段和Fc部分片段两者中，Fc结构域是允许分子与Fc受体结合的最小结合区。尽管可以将Fc结构域局限于通过Fc受体结合的离散同型二聚体多肽，但是还应清楚，Fc结构域可以是Fc片段的部分或全部以及Fc部分片段的部分或全部。当术语“Fc结构域”用于本发明时，技术人员应将其视为意指多于一个Fc结构域。Fc结构域包含两个Fc结构域单体。如本文中进一步定义的，当两个这种Fc结构域单体缔合时，所得Fc结构域具有Fc受体结合活性和/或补体结合活性。因此，Fc结构域是可以结合补体和/或Fc受体的二聚体结构。
Fc部分结构域
如本文所使用的，“Fc部分结构域”描述了Fc结构域的一部分。Fc部分结构域包含不同免疫球蛋白类别和子类的各个重链恒定区结构域(例如，CH1、CH2、CH3和CH4结构域)和铰链区。因此，本发明的人Fc部分结构域包含IgG1的CH1结构域、IgG1的CH2结构域、IgG1的CH3结构域以及IgG1和IgG2的铰链区。其它物种中的对应Fc部分结构域将会取决于那个物种中存在的免疫球蛋白及其命名。优选地，本发明的Fc部分结构域包含IgG1的CH1、CH2和铰链结构域以及IgG2的铰链结构域。本发明的Fc部分结构域可以进一步包括这些结构域和铰链中的多于一个的组合。然而，本发明的各个Fc部分结构域及其组合缺乏结合FcR的能力。因此，Fc部分结构域及其组合包括少于Fc结构域。Fc部分结构域可以连接在一起形成具有补体和/或Fc受体结合活性的肽，由此形成Fc结构域。如本文所描述的，在本发明中，Fc部分结构域与Fc结构域一起作为构建块用于创建根据本发明方法使用的多Fc治疗剂。每个Fc部分结构域包含两个Fc部分结构域单体。当两个这种Fc部分结构域单体缔合时，Fc部分结构域形成。
如上文所指示的，Fc片段、Fc部分片段、Fc结构域和Fc部分结构域中的每一个是二聚体蛋白质或结构域。因此，这些分子中的每一个包含缔合形成二聚体蛋白质或结构域的两个单体。尽管上文中讨论了同型二聚体形式的特性和活性，但是对单体肽进行如下讨论。
Fc片段单体
如本文所使用的，“Fc片段单体”是当与另一Fc片段单体缔合时包括Fc片段的单链蛋白质。因此，Fc片段单体是构成全抗体的Fc片段的抗体重链中的一个的羧基末端部分(例如，包含IgG的铰链区、CH2结构域和CH3结构域的重链的连续部分)。在一个实施例中，Fc片段单体至少包括连续地连接形成肽的、铰链区的一条链(铰链单体)、CH2结构域的一条链(CH2结构域单体)和CH3结构域的一条链(CH3结构域单体)。在一个实施例中，CH2、CH3和铰链结构域来自不同的同种型。在特定实施例中，Fc片段单体含有IgG2铰链结构域以及IgG1CH2和CH3结构域。
Fc结构域单体
如本文所使用的，“Fc结构域单体”描述了当与另一个Fc结构域单体缔合时包括可以与补体和/或典型Fc受体结合的Fc结构域的单链蛋白质。两个Fc结构域单体的缔合创建了一个Fc结构域。
在一个实施例中，Fc结构域单体从氨基末端到羧基末端包括包含IgG1铰链、IgG1CH2和IgG1CH3以及IgG2铰链的Fc结构域。
多Fc治疗剂
本发明的方法提供了确定受试者对任何含多Fc结构域化合物的应答，在所述含Fc结构域化合物中，Fc保留功能性。在特定实施例中，本发明的方法用于确定受试者是否对多Fc治疗剂有充分应答，所述多Fc治疗剂如GL-2045、G994、G998或者美国专利申请公开号2010/0239633或2013/0156765、国际PCT公开号WO 2017/019565和国际PCT申请号PCT/US2017/043538中描述的另一种替代物，上述文献的内容通过引用以其全文并入本文。进一步地，已经描述了另外的多Fc治疗剂(参见美国专利申请公开号2015/0218236、2016/0229913、2010/0143353、2017/0088603、2017/0081406和2017/0029505以及国际PCT公开号WO 2015/132364、WO 2015/132365、WO 2015/158867、WO 2015/168643、WO 2016/009232、WO2016/139365、WO 2017/005767、WO 2017/013203、WO 2017/036905和WO 2017/151971，上述文献中的每一个均通过引用并入本文)。
尽管这些说明在用于描述各个组分的语言方面略有不同，但这些多Fc治疗剂在结构上和/或功能上基本上类似于上文中描述的并且在美国专利申请公开号2010/0239633和2013/0156765中公开的stradomer。每个基本上描述了包含二聚体多肽的多肽，所述二聚体多肽包括缔合形成至少两个功能Fc结构域(例如，stradomer单元)的连续连接的Fc结构域单体。连接Fc结构域单体的连接子可以是共价键(例如肽键)、肽连接子或非肽连接子。进一步地，Fc结构域单体之间缔合形成功能Fc结构域的性质不是关键的，只要所述性质允许形成能够结合典型Fc受体和/或补体组分的功能Fc结构域(例如，半胱氨酸键或静电相互作用)即可。
Stradomer
在一些实施例中，多Fc治疗剂是stradomer(例如，GL-2045)。美国专利申请公开号2010/0239633公开了使用连接的免疫球蛋白Fc结构域来创建IVIG的有序多聚化免疫球蛋白Fc仿生物(被称为stradomer的生物活性有序多聚体)，所述有序多聚化免疫球蛋白Fc仿生物包含包括stradomer的各个组分之间的限制位点和亲和标签的短序列以用于治疗包含自身免疫性疾病和其它炎性疾病在内的病理病症。参见通过引用以其全文并入本文的US2010/0239633。美国专利申请公开号2013/0156765公开了其中各个组分直接连接而非通过限制位点或亲和标签分离的stradomer。US 2013/0156765还具体公开了IgG2铰链多聚化结构域与其C末端直接连接的包括IgG1Fc结构域的多聚化用stradomer(GL-2045)，所述多聚化用stradomer相对于N末端连接的化合物(US2010/0239633所描述的GL-2019)展现出增强的多聚化。参见通过引用以其全文并入本文的US 2013/0156765。GL-2045的结构是：IgG1铰链-IgG1CH2IgG1CH3-IgG2铰链，并且GL-2045作为SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5(分别为EEM多晶型物和DEL多晶型物)提供。
用于本发明方法的stradomer是能够结合补体和/或典型Fc受体的仿生化合物。另外，本领域技术人员应理解，可以根据本文所描述的方法使用stradomer的任何构象(例如，连续stradomer、簇stradomer、核心stradomer或Fc片段)。连续stradomer是包含至少两个连续连接的Fc结构域的二聚体肽。因此，连续stradomer能够结合两种或更多种Fc受体。
簇stradomer是具有放射形式并且具有多聚化的中心部分“头”和两个或更多个“腿”的stradomer，其中每个腿包括能够结合至少一种Fc受体和/或补体的一个或多个Fc结构域。簇stradomer还被称为“多聚化用stradomer”(例如，GL-2045)。如应当显而易见的，上文所讨论的Fc片段、Fc部分片段、Fc结构域和Fc部分结构域用于构建各种stradomer构象。进一步地，其是上文所讨论的首先产生以形成二聚体stradomer单元并且然后通过包含多聚化结构域(例如，IgG2铰链)来多聚形成属于本发明的簇stradomer的多聚体结构的各个Fc结构域单体和Fc部分结构域单体。特异性stradomer在US2010/0239633和US 2013/0156765中进行了详细描述，上述文献的内容通过引用以其全文并入本文。
核心stradomer包括核心部分，包括一个或多个Fc结构域的两种或更多种多肽与所述核心部分结合，从而创建能够结合两种或更多种Fcγ受体的仿生化合物。Fc片段、Fc部分片段、连续stradomer或簇stradomer单元可以各自独立地用作核心stradomer中的核心stradomer单元中的一个或两个(如果这两个都包括两个Fc结构域的话)，因为这些分子中的每一个均含有至少一个Fc结构域。在一些实施例中，核心部分是聚苯乙烯珠。在一些实施例中，Fc结构域中的每一个进一步包括IgM CH4结构域，并且核心部分包括产生能够结合多种Fcγ受体的仿生物的J链。
本领域技术人员应理解，stradomer不包括抗原结合Fab片段。这种含Fab化合物通常被称为“stradobody”。因此，一方面，根据本发明有用的多Fc治疗剂特异性地缺乏抗原结合Fab结构域。
在一些实施例中，二聚体多肽包括促进二聚体多肽组装成多聚体蛋白质的多聚化结构域。如本文所使用的，“多聚化结构域”指代促进包括Fc结构域的多肽组装成多聚体Fc蛋白的结构域。多聚化结构域的性质不是关键的，只要所述性质允许将二聚体多肽组装成能够向Fc受体和/或补体组分呈递多价Fc的多Fc蛋白(例如，多Fc治疗剂)即可。在一些实施例中，多聚化结构域是IgG2铰链。在一些实施例中，二聚体多肽包括末端IgM CH4结构域。在一些实施例中，包含这种结构域允许stradomer与核心部分如J链自聚集形成核心stradomer。
补体优先stradomer、一般stradomer和六聚体stradomer
国际PCT公开号WO 2017/0195656描述了包括stradomer的补体优先的多Fc治疗剂，并且国际PCT申请号PCT/US2017/043538描述了包括stradomer的一般性多Fc治疗剂和六聚体多Fc治疗剂，上文中描述了stradomer的基本结构。这些stradomer包括多聚化结构域并且进一步包括Fc结构域的CH1和/或CH2区中的点突变。与正常的非聚集人免疫球蛋白Fc相比，特定的点突变使补体优先的stradomer能够优先结合一种或多种补体组分，如C1q(WO 2017/0195656)。这一优先结合通过增加与补体组分的结合来直接实现或者通过减少stradomer与典型Fc受体的结合来间接实现。如此，这些化合物包括能够多聚化成多Fc治疗剂并且进一步能够与补体组分优先结合的stradomer单元。类似地，一般性stradomer中存在的点突变的特定组合使能够根据突变的特异性组合以增加或减少的亲和力与补体组分和/或Fc受体结合，并且使六聚体stradomer能够优先形成包括六个Fc结构域的多聚化Fc治疗剂(PCT/US2017/043538)。
选择性Fc受体免疫调节剂(SIF)
美国专利申请公开号2016/0229913描述了包含以下的选择性Fc受体免疫调节剂(SIF)：包括第一Fc结构域单体、连接子和第二Fc结构域单体的第一多肽；包括第三Fc结构域单体；以及包括第四Fc结构域单体的第三多肽。所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合形成第一Fc结构域，并且所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体组合形成第二Fc结构域单体。因此，这些化合物通过三种独立多肽(SIF3TM)的缔合形成两个功能Fc结构域。US 2016/0229913中公开的另外的实施例描述了包括多达5个Fc结构域单体的化合物的形成。这些化合物基本上包括连续连接的Fc结构域(参见美国专利申请公开号2005/0249723和2010/0239633)和通过序列突变组装的各个Fc结构域单体(所述Fc结构域单体的变体公开在美国专利申请公开号2006/0074225中)。如此，最终结果是类似于连续stradomer的多Fc治疗剂。US2016/0229913中描述的SIF3TM化合物不包括多聚化结构域。国际PCT公开号WO2017/151971中描述了另外的SIF实施例。
尾件Fc多聚体(tailpiece Fc Multimer)
美国专利申请公开号2015/0218236公开了一种治疗自身免疫性疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用多Fc治疗剂。所述美国专利申请中描述的多Fc治疗剂包括5个、6个或7个多肽单体单元，其中每个单体单元包括包含两个IgG重链恒定区的Fc受体结合部分。每个IgG重链恒定区包括经由二硫键与相邻多肽单体的IgG重链恒定区的半胱氨酸残基连接的半胱氨酸残基。由于US 2015/0218236中描述的肽“单体”包含两条IgG重链，所述肽单体实际上是二聚体蛋白质(例如，Fc结构域)。在US 2015/0218236的一些实施例中，单体单元进一步包括促进单体单元组装成聚合物(例如，多聚体)的尾件区。如此，如本文所使用的“尾件”在功能上等效于本说明书以及US 2010/0239633和US 2013/0156765中描述的多聚化结构域。如上所述，这个化合物基本上包括具有组装形成簇stradomer的多聚化结构域的stradomer单元。另外的尾件Fc多聚体在国际PCT公开号WO2016/009232和WO 2017/005767中进行了描述。
包括位置309处的突变的Fc多聚体
国际PCT公开号WO 2015/132364、WO 2015/132365、WO 2015/158867、WO 2017/036905、WO 2017/013203和WO 2016/139365以及美国专利申请公开号2017/0081406、2017/0088603和2017/0029505描述了包含多肽单体单元的多Fc治疗剂，其中每个多肽单体包括Fc结构域。所述Fc结构域的每一个包含两个重链Fc区，每个重链Fc区包括位置309处的半胱氨酸(WO 2015/132365和WO 2016/139365)或除了位置309处的半胱氨酸之外的氨基酸(WO2015/132364、WO 2017/036905和WO 2017/013203)。如此，国际PCT公开号WO 2015/132364、WO 2015/132365、WO 2015/158867、WO 2017/036905、WO 2017/013203和WO 2016/139365以及美国专利申请公开号2017/0081406、2017/0088603和2017/0029505中描述的多肽“单体”实际上是二聚体蛋白质(例如，如本文所使用的Fc结构域单体)。重链Fc区中的每一个在其C末端与使单体组装成多聚体的尾件融合。如此，如本文所使用的“尾件”在功能上等效于本说明书中描述的多聚化结构域。在本说明书中的优选实施例中，多Fc治疗剂是三聚体或六聚体多聚体。如上所述，这个化合物基本上包括具有组装形成簇stradomer的多聚化结构域的stradomer单元。
包含连续连接的Fc结构域单体的Fc多聚体
美国专利申请公开号2010/0143353描述了至少包括IgG的第一Fc片段和第二Fc片段的多Fc治疗剂，IgG的第一IgG片段中的至少一个包括至少一个CH2结构域和铰链区，并且其中IgG的所述第一Fc片段和所述第二Fc片段通过铰链结合形成链。在US 2010/0143353的一些实施例中，基本上类似的链缔合形成二聚体。在US 2010/0143353的其它实施例中，多个基本上类似的链缔合形成多聚体。如本文所描述的，Fc片段涵盖Fc结构域。如此，US2010/0143353中公开的治疗剂包括能够结合至少两种Fc受体并组装成多聚体的多聚化用Fc治疗剂。
治疗方法
本发明的方法进一步提供了治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，所述方法包括向患者施用至少一个累积递增剂量的多Fc治疗剂，其中已经确定所述患者对先前施用的多Fc治疗剂有不充分应答。
在一些实施例中，对多Fc治疗剂的“不充分应答”指代在施用先前施用剂量的多Fc治疗剂之后，iC3b血液水平低于预定阈值。在一些实施例中，对多Fc治疗剂的“不充分应答”指代在施用先前施用剂量的多Fc治疗剂之后，iC3b血液水平从基线改变小于约10％。在一些实施例中，对多Fc治疗剂的“不充分应答”指代在施用先前施用剂量的多Fc治疗剂之后，iC3b血液水平从基线改变小于约25％或小于约50％。在一些实施例中，对多Fc治疗剂的“不充分应答”指代iC3b血液水平的变化保持在如为患者和/或患者群体确立的正常值内。在一些实施例中，对多Fc治疗剂的“不充分应答”指代在施用先前施用剂量的多Fc治疗剂之后，iC3b血液水平与基线iC3b测量结果相比增长小于10％、小于25％或小于50％。在一些实施例中，对多Fc治疗剂的“不充分应答”指代iC3b血液水平的变化保持在为群体确立的正常值的约150％内。
在一些实施例中，向受试者施用已知无法对多Fc治疗剂产生充分应答的先前施用剂量的多Fc治疗剂。在这种实施例中，可以施用无法引发充分应答的剂量的多Fc，以评估多Fc治疗剂的任何潜在的脱靶效应，如过敏反应或在受试者中不经常观察到的其它异常免疫反应。然后，随后可以施用递增剂量的多Fc治疗剂。
确定对先前施用剂量的多Fc治疗剂有不充分应答的患者可以用“累积递增剂量”进行治疗，其中所述“累积递增剂量”包含“递增剂量”或递增剂量和一个或多个“增量剂量”。如本文所使用的，“先前施用剂量”指代在先前的给药周期施用到患者的多Fc治疗剂的剂量。在一些实施例中，先前施用剂量指代累积递增剂量。在一些实施例中，先前施用剂量指代起始剂量。如本文所使用的，“起始剂量”指代所述多Fc治疗剂的最低常用剂量。在一些实施例中，起始剂量可以是用于给定疾病或障碍的多Fc治疗剂的最低商业批准剂量。如本文所使用的，“最低商业批准剂量”指代批准用于治疗指示的疾病或障碍的给定多Fc治疗剂的最低剂量。然而，用于给定疾病或障碍的医疗护理标准可能需要用比最低商业批准剂量更低的剂量的多Fc治疗剂来开始治疗。在这种实施例中，如果更低，则起始剂量可以是最低商业批准剂量或医疗护理标准剂量的90％、80％、70％、60％、50％或更少。可替换地，用于给定疾病或障碍的医疗护理标准可能需要用更高剂量的多Fc治疗剂来开始治疗。在这种实施例中，起始剂量可以是最低商业批准剂量的105％、110％、125％、150％、200％、250％或更多。例如，用于治疗免疫缺陷疾病的IVIG的最低商业批准剂量可以为600mg/Kg，但是治疗如CIDP等自身免疫性病症的医疗护理标准可以为2000mg/Kg。在尚未定义最低商业批准剂量的情况下，起始剂量还可以指代制造商和/或医师建议的初始剂量或科学文献中随后描述的初始剂量。因此，在一个实施例中，起始剂量是给予正在用多Fc治疗剂或IVIG进行治疗的特定患者的实际第一剂量。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗被确定对先前施用剂量的多Fc治疗剂有不充分应答的患者的炎性疾病的方法，所述方法包括向患者施用一个或多个递增剂量。如本文所使用的，“递增剂量”是在量上比多Fc治疗剂的先前施用剂量更高或者比预期更频繁地给予的多Fc治疗剂的剂量。这种一个或多个递增剂量总共是多Fc治疗剂的“累积递增剂量”。如本文所使用的，“累积递增剂量”是在给药周期期施用的累积大于给定多Fc治疗剂的先前施用剂量的多Fc治疗剂剂量。在一些实施例中，累积递增剂量为先前施用剂量的约105％、110％、115％、120％、125％、150％、200％或更多。在一些实施例中，累积递增剂量包括在整个给药周期施用的递增剂量，其中所述递增剂量大于在先前给药周期期间施用的多Fc治疗剂剂量。在一些实施例中，递增剂量为在先前给药周期期间施用的多Fc治疗剂的剂量的约105％、110％、115％、120％、125％、150％或200％或更多。在一些实施例中，累积递增剂量包括在量上等于先前给药周期期间的多Fc治疗剂剂量但更频繁地施用的递增剂量。在一些实施例中，递增剂量在给定给药周期期间比多Fc治疗剂的先前施用剂量多施用至少一次。在一些实施例中，递增剂量在给定给药周期期间比多Fc治疗剂的先前施用剂量多施用至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或更多倍。
在整个给药周期的任何时间点，可以测量iC3b血液水平并且相应地调整在所述给药周期期间施用的多Fc的剂量。在这种实施例中，累积递增剂量可以包括在给药周期的一部分时间内施用的递增剂量，之后是在给药周期的剩余时间内施用的“增量剂量”。如本文所使用的，“增量剂量”是在量上大于递增剂量并且在与递增剂量相同的给药周期内施用的多Fc治疗剂的剂量。在一些实施例中，增量剂量是在递增剂量之后给予的单个给药周期内给予并且高于递增剂量的增加剂量。在一些实施例中，增量剂量是在单个给药期内给予并且比递增剂量的先前预期给药方案更频繁地施用的剂量。在一些实施例中，增量剂量为同一给药周期期间施用的递增剂量的约105％、110％、115％、120％、125％、150％或200％或更多。如此，在一些实施例中，累积递增剂量可以包括递增剂量和在同一给药周期期间施用的一个或多个增量剂量。图8中提供了示例性给药方案的示意图。
通过进一步举例，用于成年男性的液体GammagardTM(由百深公司(Baxalta)生产的人免疫球蛋白输注剂)皮下施用的建议初始剂量为每四周400mg/kg。在这个实例中，GammagardTM的起始剂量将会是400mg/kg。如果通过本文所描述的方法确定患者对初始剂量的多Fc治疗剂有不充分应答，则施用累积递增剂量。在这个解释实例中，累积递增剂量可以包括在给药周期的持续时间内施用的递增剂量，例如500mg/Kg。可替换地，累积递增剂量可以包括递增剂量，其中所述递增剂量等于起始剂量(例如，400mg/mL)但比起始剂量更频繁地施用(例如，比起始剂量多施用至少一次)。可替换地，累积递增剂量可以包括在给药周期的一部分时间内施用的这些递增剂量中的任一个和在给药周期的剩余时间内施用的增量剂量(例如，550mg/Kg)。
如本文所使用的，“给药周期”指代施用多Fc治疗剂的时间段。给药周期可以为至少1天、2天、3天、4天、1周、1个月、6个月或更长。在一些实施例中，多Fc治疗剂可以在给药周期期间施用至少一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次或更多次。作为解释实例，给药周期可以为6个月，其中多Fc治疗剂每月施用一次，总共施用6次。本文所描述的方法可以包括施用多Fc治疗剂至少1个、2个、3个、4个、5个、10个、15个或更多个给药周期。
本文所定义的多Fc治疗剂剂量(例如，递增剂量和增量剂量)可以在多个给药周期以多种方式组合以根据本文所描述的方法使用。图8中展示了递增剂量、增量剂量、累积递增剂量和给药周期之间的关系。图8所公开的实施例仅用于说明目的并且决不限制本文所描述的方法。
在一些实施例中，通过测量患者的iC3b或替代iC3b标志物的循环水平来确定对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，低于预定阈值的iC3b水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在这种实施例中，可以施用递增剂量的多Fc治疗剂。在一些实施例中，高于预定阈值的iC3b水平指示对多Fc治疗剂的充分应答。在这种实施例中，可以不施用递增剂量的多Fc治疗剂。在一些实施例中，iC3b预定阈值高于测定本底约25μg/mL到约300μg/mL。在一些实施例中，iC3b预定阈值高于测定本底约50μg/mL到约200μg/mL。在一些实施例中，iC3b预定阈值高于测定本底约75μg/mL到约125μg/mL。在一些实施例中，iC3b预定阈值高于测定本底约100μg/mL。在一些实施例中，从患者的基线水平改变小于10％的iC3b水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的先前确定的iC3b水平改变小于10％的iC3b水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，改变小于20％、小于25％、小于30％、小于35％、小于40％或小于50％的iC3b水平指示对多Fc治疗的不充分应答。
在另外的实施例中，从患者的基线水平改变小于10％的iC3b替代标志物(例如，C4a、C4a desArg、C3a、C3a desArg、C3f、C3c、C3dg、C3d和/或C3g)水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的先前确定的iC3b水平改变小于10％的iC3b替代标志物水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，改变小于20％、小于25％、小于30％、小于35％、小于40％或小于50％的iC3b替代标记物水平指示对多Fc治疗的不充分应答。在一些实施例中，从患者的先前确定的基线水平或从患者的先前确定的iC3b水平增加小于10％的iC3b替代标志物(例如，C4a、C4a desArg、C3a、C3a desArg、C3f、C3c、C3dg、C3d和/或C3g)水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，从患者的基线水平或从患者的先前确定的iC3b水平增加小于20％、小于25％、小于30％、小于35％、小于40％或小于50％的iC3b替代标志物水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，低于预定阈值的iC3b替代标志物水平指示对多Fc治疗剂的不充分应答。在一些实施例中，iC3b替代标志物的预定阈值为约5ng/mL到约30ng/mL。在一些实施例中，iC3b替代标志物的预定阈值为约10ng/mL到约20ng/mL。
如本文中关于iC3b水平使用的术语“确定”、“测量”和“量化”指代在特定时间点通过iC3b测定来评估iC3b血液水平。评估iC3b生成的时间点可以在给药前、在适当的患者中使用多Fc治疗剂后不到5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、12小时、24小时、2天、3天、7天、14天、1个月或更长时间。如上所述，在一些实施例中，将上游补体裂解产物(例如，C3a、C3a desArg、C4a和/或C4a desArg)的水平或iC3b裂解和/或降解产物(例如，iC3b1、iC3b2、C3f、C3dg、C3d和/或C3g)的水平用作下游iC3b水平的替代物。本文所描述的用于确定患者的循环iC3b水平的方法同样适用于确定iC3b1、iC3b2、C4a、C4a desArg、C3a、C3adesArg、C3f、C3dg、C3d和/或C3g的水平，但是技术人员应认识到，这种测量的理想定时会不同于iC3b。iC3b1、iC3b2、C4a、C4a desArg、C3a、C3a desArg、C3f、C3dg、C3d和/或C3g的水平可以通过ELISA、蛋白质印迹法和/或流式细胞术或其它类似方法来确定。术语“iC3b血液水平”和“iC3b水平”在本文中可互换使用并且指代患者或受试者在给定时间的iC3b循环水平。
用于确定CDC的抑制的测定法是本领域已知的并且可以使用肿瘤细胞系、新鲜红细胞或其它物质通过各种方式完成。针对靶抗原的抗体以及补体C1q在这些测定法中通常是必需的，以便活化补体路径，从而导致靶细胞在测定中的CDC。
在一些实施例中，循环iC3b的水平通过如酶联免疫吸附测定法(ELISA)或蛋白质印迹法等免疫测定法来确定。在一些实施例中，循环iC3b的水平通过美国专利号9,164,088中描述的免疫测定法来确定。这种测定法能够检测可溶iC3b。如此，iC3b的预定阈值可以基于从血液样本确定的iC3b浓度。在一些实施例中，iC3b可以与循环细胞的表面结合。在这种实施例中，循环iC3b的水平可以通过流式细胞术来确定。在这种实施例中，循环iC3b的预定阈值可以表示为属于iC3b+的细胞的分数或百分比和/或表示为具有给定iC3b相对平均荧光强度(MFI)的细胞的分数或百分比。在一些实施例中，iC3b的预定阈值是属于iC3b+的嗜中性粒细胞和单核细胞的25％。在另外的实施例中，iC3b的预定阈值是基线iC3b MFI的125％的iC3b MFI。在一些实施例中，iC3b水平通过免疫测定法确定。确定可溶并结合细胞的iC3b的方法可以组合以便生成预定阈值(例如，iC3b的浓度低于0.02μg/mL和/或iC3b+单核细胞和嗜中性粒细胞的百分比小于25％和/或单核细胞和嗜中性粒细胞的iC3b MFI小于基线的125％)。在另外的实施例中，免疫测定法是ELISA或蛋白质印迹法。在一些实施例中，iC3b水平通过流式细胞术确定。
本文中提供了用于确定多Fc治疗剂的有效剂量的另外的方法，所述方法包括：以起始剂量向有需要的受试者施用多Fc治疗剂；测量iC3b循环水平；在施用起始剂量的多Fc治疗剂之后，如果受试者的iC3b循环水平在预定阈值以下或者如果iC3b血液水平的循环水平从施用前基线有不充分变化，则确定受试者需要累积递增剂量的多Fc治疗剂；以及如果需要，则施用累积递增剂量的多Fc治疗剂。在另外的实施例中，在施用累积递增剂量之后，重复确定iC3b循环水平的过程。如果在第一给药周期施用累积递增剂量之后iC3b循环水平保持在预定阈值以下或者如果iC3b血液水平的循环水平从施用前基线有不充分变化，则施用第二累积递增剂量持续第二给药周期。在这种实施例中，第二累积递增剂量是比第一累积递增剂量更高的剂量。在这种实施例中，第二给药周期可以是与第一给药周期相比更短、更长或相同的时间量。在再另外的实施例中，重复在连续给药周期内施用越来越高剂量的多Fc治疗剂的这一过程，直到达到iC3b预定阈值或者直到iC3b血液水平的循环水平从施用前基线有充分变化。
用于测量iC3b和/或现有技术或测定法在灵敏度、特异性、阳性预测值和/或阴性预测值方面的变化或改进的新技术并未从根本上改变本公开。可以在本文所描述的方法中采用用于评估iC3b的新技术和/或改进技术。
本领域技术人员应了解，向患者施用多Fc治疗剂的行为和测量iC3b的循环水平的行为不必由同一个体执行。因此，在一些实施例中，向患者施用多Fc治疗剂的行为和测量iC3b的循环水平的行为由不同的个体执行。在一些实施例中，向患者施用多Fc治疗剂的行为和测量iC3b的循环水平的行为由同一个体执行。进一步地，在一些实施例中，向患者施用多Fc治疗剂的行为和测量iC3b的循环水平的行为在不同的地理位置处执行(例如，多Fc治疗剂由医师在临床环境中施用并且血液从患者身体抽取并送到非现场实验室以用于确定iC3b水平)。在一些实施例中，这两种行为在同一位置处和/或在单个个体或者一组人的指导下执行。
如本文所使用的“有效剂量”或“治疗有效量”指代导致iC3b水平在预定阈值以上并且还导致疾病或病症的症状有所改善或补救的多Fc治疗剂的量。改善是疾病或病症或者疾病或病症的症状的任何改善或补救。在一些实施例中，改善是可观察到的或可测量的改善或者可以是受试者的总体健康感受的改善。因此，本领域技术人员应认识到，治疗可以改善疾病病症，但可能不是疾病的完全治愈。具体地说，受试者的改善可以包含以下中的一种或多种：炎症减少；如C反应蛋白等炎性实验室标志物减少；如通过如自身抗体等自身免疫标志物或者血小板计数、白细胞计数或红细胞计数的改进中的一种或多种证明的自身免疫性减少、皮疹或紫癜减少、虚弱、麻木或刺痛减少、患有高血糖的患者的血糖水平升高、关节疼痛、炎症、肿胀或退化减少、痉挛和腹泻频率和体积减少、心绞痛减少、组织炎症减少、或癫痫发作频率减少；癌症肿瘤负荷减少、肿瘤进展时间增加、癌症疼痛减少、存活率或生活质量改善增加；或者骨质疏松症进展延迟或改善。
如本文所使用的，“预防”可以意指疾病的症状的完全预防、疾病的症状的发作的延迟或者随后发展的疾病症状的严重性的减轻。
如本文所用的术语“受试者”或“患者”被视为意指根据本文所描述的方法被施用多Fc治疗剂的任何哺乳动物受试者。在具体实施例中，采用本公开的方法来治疗人类受试者。本公开的方法还可以用于治疗非人灵长类动物(例如，猴子、狒狒和黑猩猩)、小鼠、大鼠、牛、马、猫、狗、猪、兔、山羊、鹿、绵羊、雪貂、沙鼠、豚鼠、仓鼠、蝙蝠、鸟类(例如，鸡、火鸡和鸭)、鱼和爬行动物。在一些实施例中，本公开的方法用于治疗不具有H因子和/或I因子缺陷的患者或受试者。在一些实施例中，本公开的方法用于治疗在影响H因子和/或I因子蛋白的功能的H因子和/或I因子基因中没有突变的患者或受试者。在一些实施例中，通过本公开的方法治疗的患者并未患有溶血性尿毒综合征、膜性增生性肾小球肾炎或者与H因子和/或I因子的突变或缺乏相关联或由其引起的年龄相关性黄斑变性。
施用途径将会随着正在治疗的疾病的位置和性质自然地变化并且可以包含例如皮内、透皮、真皮下、肠胃外、鼻腔、静脉内、肌内、鼻内、皮下、经皮、气管内、腹膜内、肿瘤内、灌注、灌洗、直接注射和口服施用。
在一个实施例中，静脉内、皮下、经颊、腹膜内、舌下、口腔、经皮、直肠、通过皮下植入或者肌内施用多Fc治疗剂。在特定实施例中，静脉内、皮下或肌内施用多Fc治疗剂。
适于用多Fc治疗剂治疗的医学病症包含过敏症、癌症、自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性疾病以及由补体活化或补体介导的效应功能引起的或者与补体活化或补体介导的效应功能相关联的任何疾病，包含增加的或不适当的补体活性。这种医学病症包含目前或先前已经用如依库珠单抗(eculizumab)等补体结合药物治疗的那些病症。依库珠单抗与补体蛋白C5(经典补体途径中C1和C1q下游的补体蛋白)结合，从而抑制了其裂解以及随后的补体介导的细胞溶解。多Fc治疗剂提供了本领域中已知的其它补体结合药物的安全且有效的替换方案。例如，在一些实施例中，多Fc治疗剂结合C1q，经典补体途径的C1复合物中的第一亚单元。适于用本文所描述的方法治疗的医学病症包含但不限于重症肌无力、溶血性尿毒综合征(HUS)、非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、膜性肾病、视神经脊髓炎、抗体介导的同种异体移植物排斥、狼疮性肾炎、黄斑变性、镰状细胞疾病和膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)。适于用多Fc治疗剂治疗的另外的医学病症包含：目前用包含IVIG在内的广泛免疫抑制疗法进行常规治疗或已经发现IVIG在临床上有用的那些医学病症，如自身免疫性血细胞减少症、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力、抗因子VIII自身免疫性疾病、皮肌炎、血管炎和葡萄膜炎(参见F.G.vander Meche等人,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》,326,1123(1992)；P.Gajdos等人,《柳叶刀(Lancet)》,323(1984)；Y.Sultan等人,《柳叶刀ii》,765(1984)；M.C.Dalakas等人,《新英格兰医学杂志》，329,1993(1993)；D.R.Jayne等人,《柳叶刀》，337,1137(1991)；P.LeHoang等人,《眼科免疫学与炎症(Ocul.Immunol.Inflamm.)》,8,49(2000))；以及可以使用或已经在临床上使用单克隆抗体的那些癌症或炎性疾病。可以通过属于本发明主题的化合物有效治疗的那些病症中包含的病症包含细胞因子网络不平衡的炎性疾病、由致病性自身抗体或自身侵袭性T细胞介导的自身免疫性障碍、或者慢性复发性自身免疫性、炎性或感染性疾病或过程的急性或慢性期。
另外，具有涉及补体的炎性组分的其它医学病症将会受益于用多Fc治疗剂进行治疗，如肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、心肌梗死、中风、乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒相关炎症、肾上腺脑白质营养不良和癫痫性障碍，尤其是据信与病毒后脑炎(postviral encephalitis)相关联的那些病症，包含拉斯穆森综合征(Rasmussen Syndrome)、韦斯特综合征(West Syndrome)和林-戈综合征(Lennox-GastautSyndrome)。
已经展现，补体抑制减少了抗体介导的疾病(参见例如Stegall等人,《美国移植杂志(American Journal of Transplantation)》,2011年11月；11(1):2405-2413)。本发明的方法还可以用于治疗抗体介导的疾病或病症。自身抗体介导许多已知的自身免疫性疾病并且很可能在众多其它自身免疫性疾病中发挥作用。可以使用本发明方法的公认的抗体介导的疾病包含但不限于：抗肾小球基底膜抗体介导的肾炎，包含古德帕斯丘氏综合征(Goodpasture's)；实体器官移植中的抗供体抗体(供体特异性同种抗体)；视神经脊髓炎中的抗水通道蛋白4抗体；神经性肌强直、边缘性脑炎和莫旺氏综合征中的抗VGKC抗体；重症肌无力中的抗烟碱型乙酰胆碱受体和抗MuSK抗体；兰伯特-伊顿肌无力综合征中的抗VGCC抗体；常常与肿瘤相关联的边缘性脑炎中的抗AMPAR和抗GABA(B)R抗体；僵人综合征或惊跳症(hyperekplexia)中的抗GlyR抗体；复发性自然流产、休斯综合征和系统性红斑狼疮中的抗磷脂、抗心磷脂和抗β2糖蛋白I抗体；僵人综合征、自身免疫性小脑性共济失调或边缘性脑炎中的抗谷氨酸脱羧酶抗体；最新描述的综合征中的抗NMDA受体抗体，包含年轻成人和儿童中常见的伴有明显运动障碍的、常常与卵巢畸胎瘤相关联但可以是非副肿瘤性的边缘性特征和皮质下特征两者；系统性红斑狼疮中的抗双链DNA、抗单链DNA、抗RNA、抗SM和抗C1q抗体；结缔组织疾病中的抗核和抗核仁抗体，所述结缔组织疾病包含硬皮病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)和多肌炎，所述抗核和抗核仁抗体包含抗Ro、抗La、抗Scl70、抗Jo-1；类风湿性关节炎中的抗类风湿性因子抗体；结节性多动脉炎中的抗乙型肝炎表面抗原抗体；CREST综合征中的抗着丝点抗体；心内膜炎中或作为心内膜炎风险的抗链球菌抗体；桥本甲状腺炎中的抗甲状腺球蛋白、抗甲状腺过氧化物酶和抗TSH受体抗体；混合性结缔组织疾病和系统性红斑狼疮中的抗U1RNP抗体；以及天疱疮中的抗桥粒芯蛋白和抗角质细胞抗体。
多Fc治疗剂可以用于治疗包含但不限于以下的病症：充血性心力衰竭(CHF)、血管炎、红斑痤疮、痤疮、湿疹、心肌炎以及心肌的其它病症、系统性红斑狼疮、糖尿病、脊椎病、滑膜成纤维细胞和骨髓基质；骨质流失；佩吉特氏病、骨巨细胞瘤；多发性骨髓瘤；乳腺癌；废用性骨量减少；营养不良、牙周病、戈谢病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、脊髓损伤、急性化脓性关节炎、骨软化症、库兴氏综合征、单骨纤维性结构不良、多骨纤维性结构不良、牙周重构和骨折；结节病；溶骨性骨癌、肺癌、肾癌和直肠癌；骨转移、骨痛管理和体液性恶性高钙血症、强直性脊柱炎和其它脊柱关节病；移植排斥、病毒性感染、血液学肿瘤和瘤样病症，例如霍奇金氏淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(伯基特淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病、蕈样真菌病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病和淋巴浆细胞白血病)；淋巴细胞前体细胞肿瘤，包含B细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤和T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤；胸腺瘤；成熟T细胞和NK细胞肿瘤，包含外周T细胞白血病、成人T细胞白血病/T细胞淋巴瘤和大颗粒淋巴细胞白血病；朗格汉斯细胞组织细胞增生症；骨髓瘤，如急性骨髓性白血病，包含成熟的AML、没有分化的AML、急性早幼粒细胞白血病、急性髓单核细胞白血病和急性单核细胞白血病；骨髓增生异常综合征；以及慢性骨髓增生性疾病，包含慢性髓性白血病白血病；中枢神经系统肿瘤，例如脑瘤(神经胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤和视网膜母细胞瘤)、实体瘤(鼻咽癌、基底细胞癌、胰腺癌、胆管癌、卡波西氏肉瘤、睾丸癌、子宫癌、阴道癌或宫颈癌、卵巢癌、原发性肝癌或子宫内膜癌、血管系统肿瘤(血管肉瘤和血管外皮细胞瘤))或其它癌症。
本文中的“癌症”指代或描述哺乳动物中通常通过未经调节的细胞生长进行表征的生理学病症。癌症的实例包含但不限于肿瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤(包含脂肪肉瘤、成骨肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、脊索瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤和软骨肉瘤)、神经内分泌瘤、间皮瘤、滑膜瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、腺癌、黑色素瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。这种癌症的更具体的实例包含：鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)；肺癌(lung cancer)，包含小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌和肺的鳞状细胞癌；小细胞肺肿瘤；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌，包含胃肠癌；胰腺癌；胶质母细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌(bladder cancer)；肝癌(hepatoma)；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾腺癌；肾癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌(hepatic carcinoma)；肛门癌；阴茎癌；睾丸癌；食道癌；胆道肿瘤；尤文氏肉瘤；基底细胞癌；腺癌；汗腺癌；皮脂腺癌；乳头状癌；乳头状腺癌；囊腺癌；髓样癌；支气管癌、肾细胞癌、肝癌(hepatoma)、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、睾丸肿瘤、肺癌(lung carcinoma)、膀胱癌(bladder carcinoma)、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、骨髓增生异常病、重链病、神经内分泌瘤、神经鞘瘤和其它癌瘤以及头颈癌。
多Fc治疗剂可以用于治疗自身免疫性疾病。如本文所使用的术语“自身免疫性疾病”指代多于80种疾病和病症的变化组。在所有这些疾病和病症中，潜在的问题是身体的免疫系统攻击身体本身。自身免疫性疾病影响所有主要的身体系统，包含结缔组织、神经、肌肉、内分泌系统、皮肤、血液以及呼吸和胃肠系统。自身免疫性疾病包含例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力和1型糖尿病。
可使用本发明的组合物和方法治疗的疾病或病症可以是血液免疫过程，包含但不限于镰状细胞病、特发性血小板减少性紫癜、同种免疫/自身免疫性血小板减少症、获得性免疫性血小板减少症、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、自身免疫性溶血性贫血、细小病毒B19相关红细胞再生障碍、获得性抗因子VIII自身免疫、获得性血管性血友病、意义不明的多发性骨髓瘤和单克隆丙种球蛋白病、败血症、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍、戴-布二氏贫血(Diamond-Blackfan anemia)、新生儿溶血性疾病、免疫介导的嗜中性白血球减少症、血小板输注无效、新生儿、输注后紫癜、溶血性尿毒综合征、系统性血管炎、血栓性血小板减少性紫癜或伊文氏综合征(Evan's syndrome)。
疾病或病症还可以是神经免疫过程，包含但不限于格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、副蛋白血症IgM脱髓鞘性多发性神经病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、重症肌无力、多灶性运动神经病、与抗GM1相关联的下运动神经元综合征、脱髓鞘、多发性硬化和视神经炎、僵人综合征、具有抗Yo抗体的副肿瘤性小脑变性、副肿瘤性脑脊髓炎、具有抗Hu抗体的感觉神经病、癫痫、脑炎、脊髓炎、特别是与人类T细胞嗜淋巴细胞病毒1型相关联的脊髓病、自身免疫性糖尿病性神经病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病或急性特发性全自主神经病。
疾病或病症还可以是与听力丧失或者视力丧失相关联的炎症或自身免疫。例如，疾病或病症可以是自身免疫相关听力丧失，如噪声诱导的听力丧失或年龄相关性听力丧失，或者可以与如听力装置(例如，耳蜗植入物)等装置的植入相关联。在一些实施例中，本文所提供的组合物可以在植入装置之前、同时或之后施用于受试者。
疾病或病症还可以是风湿性疾病过程，包含但不限于川崎病、类风湿性关节炎、费耳蒂氏综合征、ANCA阳性血管炎、自发性多肌炎、皮肌炎、抗磷脂综合征、复发性自然流产、系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎、雷诺氏症、CREST综合征或葡萄膜炎。
疾病或病症还可以是皮肤免疫疾病过程，包含但不限于中毒性表皮坏死松解症、坏疽、肉芽肿瘤、包括寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、落叶型天疱疮的自身免疫性皮肤发疱性疾病、白癜风、链球菌中毒性休克综合征、硬皮病、包括弥漫性和局限性皮肤系统性硬化的系统性硬化、或特应性皮炎(特别是类固醇依赖性)。
疾病或病症还可以是肌肉骨骼免疫疾病过程，包含但不限于包涵体肌炎、坏死性筋膜炎、炎性肌病、肌炎、抗核心蛋白聚糖(BJ抗原)肌病、副肿瘤性坏死性肌病、X连锁空泡化肌病(X-linked vacuolated myopathy)、penacillamine诱导的多肌炎、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病或心肌病。
疾病或病症还可以是胃肠免疫疾病过程，包含但不限于恶性贫血、自身免疫性慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、乳糜泻、疱疹样皮炎、隐源性肝硬化、反应性关节炎、克罗恩氏病、惠普耳氏病、溃疡性结肠炎或硬化性胆管炎。
疾病或病症还可以是移植物抗宿主疾病、抗体介导的移植物排斥、骨髓移植后排斥、感染性疾病后炎症、淋巴瘤、白血病、瘤形成、哮喘、具有抗β细胞抗体的1型糖尿病、斯耶格伦氏综合征、混合性结缔组织疾病、爱迪生氏病、伏格特-小柳-原田综合征、膜性增生性肾小球肾炎、古德帕斯丘氏综合征、格雷夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎、韦格纳氏肉芽肿病、微小性多动脉炎(micropolyarteritis)、丘-施二氏综合征、结节性多动脉炎或多系统器官衰竭。
疾病或病症可以是选自由以下组成的组的抗体介导的疾病：古德帕斯丘氏综合征；实体器官移植排斥；视神经脊髓炎；神经性肌强直；边缘性脑炎；莫旺氏纤维性舞蹈病综合征；重症肌无力；兰伯特-伊顿肌无力综合征；自主神经病；阿尔茨海默病；动脉粥样硬化；帕金森氏病；僵人综合征或惊跳症；复发性自然流产；休斯综合征；系统性红斑狼疮；自身免疫性小脑性共济失调；结缔组织疾病，包含硬皮病、斯耶格伦氏综合征；多肌炎；类风湿关节炎；结节性多动脉炎；CREST综合征；心内膜炎；桥本氏甲状腺炎；混合性结缔组织疾病；通道病；与链球菌感染相关联的小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)；与针对N-甲基-D-天冬氨酸受体的抗体相关联的临床病症，所述N-甲基-D-天冬氨酸受体尤其是NR1、接触素相关蛋白2、AMPAR、GluR1/GluR2、谷氨酸脱羧酶、GlyRα1a、乙酰胆碱受体、VGCC P/Q型、VGKC、MuSK、GABA(B)R；水通道蛋白；以及天疱疮。疾病或病症可以是骨关节炎。
疾病或病症可以是选自由以下组成的组的补体介导的疾病：重症肌无力；溶血性尿毒综合征(HUS)；非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)；阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)；视神经脊髓炎；抗体介导的同种异体排斥；肾病，包含膜性肾病；以及肾炎，包含膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)和狼疮性肾炎。
疾病或病症可以是包含如镰状细胞病等贫血的血液障碍，所述贫血包含血红蛋白SS、血红蛋白SC、血红蛋白Sβ0地中海贫血、血红蛋白Sβ+地中海贫血、血红蛋白SD和血红蛋白SE。
疾病或病症可以是炎性障碍，包含年龄相关性黄斑变性、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化或帕金森氏病。
本文所使用的“过敏症”包含IgE介导的所有免疫反应以及模拟IgE介导的反应的那些反应。过敏症由过敏原诱导，包含触发IgE或IgE样免疫应答的蛋白质、多肽、碳水化合物及其组合。示例性过敏症包含坚果过敏、花粉过敏和昆虫叮咬过敏。示例性过敏原包含：毒葛和橡树中的漆酚；屋尘抗原；桦树花粉组分Bet v1和Bet v2；芹菜中的15kD抗原；苹果抗原Mal d1；桃子中的Pru p3；梯牧草花粉过敏原Phl p1；黑麦草中的Lol p3、Lol pI或LolpV；百慕大草中的Cyn d1；尘螨过敏原尘螨Der p1、Der p2或Der f1；谷蛋白中的α-醇溶蛋白表位和γ-醇溶蛋白表位；蜂毒磷脂酶A2；花生中Ara h1、Ara h2和Ara h3表位。
本发明进一步包括用于治疗由感染原引起的疾病的方法。感染原包含但不限于细菌原、真菌原、寄生虫原和病毒原。这种感染原的实例包含以下：葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌科、奈瑟氏菌科、球菌、肠杆菌科、肠球菌、耐万古霉素肠球菌、隐球菌、组织胞浆菌属、曲霉、假单胞菌科、弧菌科、弯曲菌属、巴斯德氏菌科、鲍特氏菌属、弗朗西斯氏菌属、布鲁氏菌、军团菌科、拟杆菌科、革兰氏阴性杆菌、梭菌、棒状杆菌属、丙酸菌属、革兰氏阳性杆菌、炭疽、放线菌、诺卡氏菌属、分枝杆菌属、密螺旋体属、疏螺旋体属、钩端螺旋体属、支原体属、脲原体属、立克次氏体、衣原体、念珠菌属、系统性真菌病、机会性真菌病、原生动物、线虫、吸虫、绦虫、腺病毒、疱疹病毒(包含例如单纯疱疹病毒和EB病毒以及带状疱疹病毒)、痘病毒、乳多空病毒、肝炎病毒(包含例如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒)、乳头状瘤病毒、正粘病毒(包含例如甲型流感、乙型流感和丙型流感)、副粘病毒、冠状病毒、小核糖核酸病毒、呼肠孤病毒、披膜病毒、黄病毒、布尼亚病毒、弹状病毒、轮状病毒、呼吸道合胞体病毒、人类免疫缺陷病毒和逆转录病毒。示例性感染性疾病包含但不限于念珠菌病、念珠菌血症、曲霉病、链球菌肺炎、链球菌皮肤和口咽病症、革兰氏阴性败血症、肺结核、单核细胞增多症、流感、由呼吸道合胞体病毒引起的呼吸道疾病、疟疾、血吸虫病和锥虫病。
本文所引用的所有参考文献均通过引用以其全文并入。
实例
实例1：GL-2045保护抗体调理的细胞免受CDC
执行实验以确定GL-2045的治疗有效剂量用于抑制补体介导的细胞毒性(CDC)。简单地说，将CD20+B细胞淋巴瘤系、SUDHL4和Ramos在具有2％FBS的培养基中用抗CD20抗体(利妥昔单抗，10μg/mL)在冰上孵育5分钟。在37℃下将利妥昔单抗(RTX)、GL-2045、热聚集IVIG(HAGG)和IVIG(10μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、500μg/mL、1000μg/mL和10,000μg/mL)用正常人血清孵育10-15分钟。将血清/测试化合物混合物添加到细胞中达到最终浓度为6％。将样本在37℃下孵育45分钟。通过膜联蛋白V/7-AAD染色的流式细胞术检测来测量SUDHL4和Ramos细胞的细胞毒性。对于两种细胞系，测试的GL-2045的最大有效剂量为100μg/mL。进一步地，在类似剂量下，GL-2045实质上比IVIG更有效(图1A和图1B)。
实例2：GL-2045驱动有限的初始补体活化
执行实验以确定GL-2045保护细胞免受CDC的机制。在无细胞系统中，在37℃下将正常人血清(NHS)用递增浓度的GL-2045、HAGG和IVIG(1-10,000μg/mL)孵育90分钟。用BDBiosciences CBA人类过敏毒素试剂盒(cat#561418)来评估补体分裂产物C4a、C3a和C5a的水平。在此系统中，GL-2045介导C4的显著裂解，表现为C4a的增加(图2，左图)，并且介导C3的适度裂解，表现为C3a的较小增加(图2，中图)。进一步地，用GL-2045处理的血清不含C5a的可检测水平(图2，右图)。这些数据展现，GL-2045激活了经典补体活化的初始步骤，如C4a产生所展现的那样具有介导下游C3裂解的有限能力并且无法以测试剂量介导C5裂解。结果表明，GL-2045驱动了有限的初始补体活化，而无法介导下游活化。
实例3：GL-2045的有限补体活化依赖于H因子
基于GL-2045抑制下游补体活化的能力，执行实验以确定如H因子等补体活化调节剂是否参与了GL-2045的作用。H因子是替换补体活化和经典补体活化两者的重要调节剂，在预防异常和过度补体活化中起到重要作用。将H因子耗尽的血清用不同浓度的GL-2045、HAGG和IVIG(0.01-10,000μg/mL)孵育，并且测量C4a、C3a和C5a的产生作为上游(C3a、C4a)和下游(C5a)补体活化的指标。在H因子耗尽的血清中，没有观察到GL-2045、HAGG或IVIG的中的任何一个有显著的C4a水平，从而表明H因子可以在启动经典补体途径的活化中起到先前未报道的作用(图3，左图)。令人惊讶地并且与正常人血清相反，在H因子耗尽的血清中，GL-2045和IVIG均在H因子不存在的情况下介导了显著水平的C3a和C5a两者的生成(图3，中图和右图)。用H因子重构H因子耗尽的血清导致在暴露于100μg/mL的GL-2045和100μg/mL的IVIG之后C3a和C5a的水平有浓度依赖性下降(图4)。这些数据表明，H因子在介导多Fc治疗剂的抑制下游补体活化的能力方面起到重要作用。在存在足够的H因子的情况下，在暴露于多Fc治疗剂后不存在C5a生成意味这，C3b未并入经典或替换C5转化酶中，反而降解为iC3b。
实例4：GL-2045促进H因子和I因子的功能并且增强iC3b的生成
执行实验以确定进一步限定GL-2045、H因子和I因子之间的相互作用。在有(图5，黑色条柱)或无H因子(图5，白色条柱)的情况下，C3转化酶的替换形式通过在GL-2045、HAGG或IVIG存在的情况下孵育C3b、因子D、因子B和C3生成。如所预期的，H因子抑制了替换C3转化酶的作用，通过C3a的减少来指示。令人惊讶的是，添加GL-2045以浓度依赖性方式增强了H因子的抑制功能，通过C3a的剂量依赖性减少来标示(图5)。由于H因子是I因子的辅因子，因此使用类似系统来确定H因子、I因子和GL-2045之间的相互作用。在存在固定的次优浓度的H因子(1μg/mL)的情况下、在存在增加浓度的I因子(1μg/mL或者25μg/mL)的情况下测量C3a的生成。GL-2045增强了H因子和I因子以浓度依赖性方式抑制C3转化酶的替换形式的能力(图6A，*p<0.05，**p<0.01)。因此，即便在存在次优浓度的H因子的情况下，GL-2045也能够抑制下游补体活化并且增强H因子和I因子的功能。
进一步地，添加多Fc治疗剂GL-2045、G994、G998和G1033均诱导了显著水平的iC3b(图6B和图6C)。多Fc治疗剂诱导的iC3b水平展现了几个重要的点。第一，虽然GL-2045和IVIG能够诱导iC3b的增加，但是与IVIG相比，GL-2045诱导了更高的iC3b总体水平(分别为，与约40μg/mL相比，约250μg/mL，从而表明GL-2045在生成治疗阈值以上的iC3b水平时比IVIG更有效。
第二，在GL-2045、G994、G998或G1033不存在的情况下，并无补体级联活化并且因此无iC3b生成，因为iC3b的生成需要经典补体途径的活化。事实上，浓度等于或低于1μg/mL的GL-2045、G994、G998或G1003生成了相对较少量的iC3b，而浓度在10-100μg/mL之间的化合物导致了大量iC3b生成。第三，在存在100μg/mL的GL-2045的情况下，iC3b的水平达到峰值250μg/mL，并且随着GL-2045浓度的增加迅速逐渐减少(图6B)，从而表明存在最大药物效应并且进一步增大多Fc治疗药物的剂量可能是有害的。令人惊讶的是，100μg/mL的GL-2045还是测试用于抑制CDC的最大有效剂量(图1A和图1B)。因此，这些数据表明，iC3b有用作最大治疗有效剂量的GL-2045的代用物的潜力。
实例5：iC3b水平与体内有效GL-2045剂量相关
执行实验以评估肾炎小鼠模型中iC3b水平与GL-2045治疗功效的相关性。在这个模型中，使用对大鼠肾小球系膜细胞上存在的表面Thy-1抗原有反应性的抗胸腺细胞抗体(ATS)(Yamamoto 1987和Jefferson 1999)。在快速肾小球系膜增生性肾小球肾炎在注射后5天内达到峰值之后，ATS的施用诱导补体依赖性肾小球系膜溶解并且然后随着时间的推移分解。
在第0天，通过在威斯塔大鼠(Wistar rat)(n＝8)中注射小鼠抗大鼠CD90(Thy1.1)(Cedar Lane)来诱导疾病以诱导肾小球肾炎。在第0天、第2天、第4天和第6天，用不同剂量的CDC抑制性stradomer来治疗动物。对照的未患病动物未接收抗Thy1抗体或其它治疗。阳性对照物他克莫司在抗血清注射前第9天开始每天以1mg/kg进行肌内给药。第0天，在抗血清注射前4小时进行给药。在抗血清注射之后，在给药前并且在第3天、第5天、第7天和第9天收集尿。在研究结束时从大鼠收集肾并固定在10％福尔马林中以用于组织学分析。收集血清以用于血清BUN分析和iC3b水平的确定。
图7A到图7B展示了Thy-1肾炎模型中不同剂量的G998对蛋白尿的保护作用的影响(图7A)以及G994和G998对蛋白尿的保护作用的影响(图7B)。图7A展现了这个模型中G998在2mg/Kg IV时的部分功效以及在剂量为10mg/Kg IV及以上时的完全功效。另外的结果将会展现，不同剂量的多Fc治疗剂G998与不同水平的iC3b生成、C3a生成和C4a生成相关联。另外的结果还将会展现，对应于多Fc治疗剂的最大治疗效果的剂量还相对于基线产生了最大iC3b增长。另外，发明人已经发现，对C3a具有特异性的当前大鼠ELISA试剂盒还无意地拾取C3，即不对C3a+C3a desArg具有特异性。图7B展现，以5mg/Kg IV给药的G994和G998均与这个模型中的完全功效相关联。另外的结果将会展现，G994和G998的治疗有效剂量(例如，对蛋白尿生成的保护与安慰剂治疗相比削弱了肾炎的组织学证据和/或降低了BUN水平的剂量)与血清中检测到的超过iC3b阈值水平相关。
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<212> PRT
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<210> 2
<211> 232
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 2
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Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
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35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
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85 90 95
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Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
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145 150 155 160
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225 230
<210> 3
<211> 232
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 3
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<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
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260

Claims (50)

1.一种治疗被确定对多Fc治疗剂有不充分应答的患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括：在第一给药周期期间以所述多Fc治疗剂的起始剂量的至少约105％的剂量施用第一累积递增剂量的所述多Fc治疗剂，其中所述患者已经被确定具有：
(a)在施用所述起始剂量的所述Fc治疗剂之后，低于预定阈值的iC3b血液水平；或者
(b)从基线的变化百分比小于约10％的iC3b血液水平。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括确定所述患者在施用所述第一累积递增剂量的所述Fc治疗剂之后的所述iC3b血液水平；以及如果确定所述患者具有以下，则施用高于所述第一累积递增剂量的第二累积递增剂量的所述多Fc治疗剂持续第二给药周期：
(a)在施用所述起始剂量的所述多Fc治疗剂之后，低于预定阈值的iC3b血液水平；或者
(b)从基线的变化百分比小于约10％的iC3b血液水平。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在使用连续累积递增剂量的所述多Fc治疗剂的情况下重复确定iC3b血液水平，直到满足所述预定iC3b阈值或者直到iC3b水平改变大于约10％。
4.一种用于确定多Fc治疗剂的有效剂量的方法，其包括：
(a)以所述多Fc治疗剂的起始剂量向有需要的受试者施用所述多Fc治疗剂；
(b)测量所述受试者中循环iC3b的水平；
(c)当所述受试者中的iC3b循环水平在预定阈值以下时或者如果iC3b的水平改变小于约10％，则确定所述受试者需要第一累积递增剂量的所述多Fc治疗剂；以及
(d)施用第一累积递增剂量的所述多Fc治疗剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其进一步包括：
(e)在施用所述第一累积递增剂量的所述多Fc治疗剂之后重复确定患者的iC3b血液水平；以及
(f)如果所述iC3b水平低于预定阈值或者如果所述iC3b水平改变小于约10％，则施用高于先前施用的累积递增剂量的第二累积递增剂量的所述多Fc治疗剂。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中在使用连续累积剂量的所述多Fc治疗剂的情况下重复对iC3b血液水平的重复确定，直到满足所述iC3b预定阈值或者直到所述iC3b水平改变大于约10％。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中施用累积递增剂量包括在整个给药周期施用递增剂量的所述多Fc治疗剂。
8.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中施用累积递增剂量包括在所述给药周期期间施用递增剂量和增量剂量两者。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂包括：
(a)第一多肽，其包括第一Fc结构域单体、连接子和第二Fc结构域单体；
(b)第二多肽，其包括第三Fc结构域单体；以及
(c)第三多肽，其包括第四Fc结构域单体；
其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合形成第一Fc结构域，并且所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体组合形成第二Fc结构域。
10.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂包括：
(a)多肽，其包括IgG的至少第一Fc片段和第二Fc片段；
(b)IgG的所述第一Fc片段中的至少一个，其包括至少一个CH2结构域和至少一个铰链区；
IgG的所述第一Fc片段和所述第二Fc片段通过所述至少一个铰链区结合形成链，其中所述多肽进一步包括多个基本上类似的链，所述多个基本上类似的链以基本上平行的关系与所述多个链中的至少另一个结合形成二聚体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中多个平行的链形成多聚体。
12.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂包括包含两个或更多个Fc结构域的多肽；
其中每个Fc结构域包含两个Fc结构域单体；
其中每个Fc结构域单体包含以下：
(i)CH1结构域和CH2结构域；
(ii)N末端铰链区；
(iii)与C末端融合的多聚化结构域；并且
其中所述多聚化结构域使所述Fc结构域组装成多聚体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述多聚化结构域源自IgM或IgA。
14.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂包括五个或六个Fc结构域多肽，其中每个Fc结构域多肽包括各自包含以下的两个Fc结构域单体：
(a)经由二硫键与相邻Fc结构域多肽的半胱氨酸残基连接的半胱氨酸残基；以及
(b)多聚化结构域；
其中所述多聚化结构域使所述Fc结构域多肽组装成多聚体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述多聚化结构域源自IgM或IgA。
16.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂选自由静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、IVIG的聚集免疫球蛋白级分和SIF3TM组成的组。
17.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂包括簇stradomer、连续stradomer或多聚化用stradomer。
18.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂包括GL-2045。
19.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂的所述累积递增剂量是所述多Fc治疗剂的先前施用剂量的至少约110％。
20.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂的所述累积递增剂量是所述多Fc治疗剂的先前施用剂量的至少约115％。
21.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂的所述累积递增剂量是所述多Fc治疗剂的先前施用剂量的至少约120％。
22.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂的所述累积递增剂量是所述多Fc治疗剂的先前施用剂量的至少约125％。
23.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂的所述累积递增剂量是所述多Fc治疗剂的先前施用剂量的至少约150％。
24.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂的所述累积递增剂量是所述多Fc治疗剂的先前施用剂量的至少约175％。
25.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中所述多Fc治疗剂的所述累积递增剂量是所述多Fc治疗剂的先前施用剂量的至少约200％或更多。
26.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述iC3b预定阈值为约25μg/mL到约300μg/mL。
27.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述iC3b预定阈值为约50μg/mL到约200μg/mL。
28.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述iC3b预定阈值为约75μg/mL到约125μg/mL。
29.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述iC3b预定阈值为约100μg/mL。
30.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述iC3b预定阈值为iC3b+嗜中性粒细胞和单核细胞的约25％。
31.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述iC3b预定阈值是基线iC3b平均荧光强度(MFI)的约125％的iC3b MFI。
32.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中百分比变化小于约20％。
33.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中百分比变化小于约30％。
34.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中百分比变化小于约40％。
35.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中百分比变化小于约50％。
36.根据权利要求1到35中任一项所述的方法，其中所述iC3b水平通过测量iC3b替代标志物来确定。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述iC3b替代标志物选自由iC3b1、iC3b2、C3a、C3a desArg、C4a、C4a desArg、C3f、C3dg、C3d和C3g组成的组。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述iC3b替代标志物的预定阈值小于约30ng/mL。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述iC3b替代标志物的预定阈值小于约20ng/mL。
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述iC3b替代标志物的预定阈值小于约10ng/mL。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述iC3b替代标志物的预定阈值小于约5ng/mL。
42.根据权利要求36到41中任一项所述的方法，其中所述替代标志物的百分比变化小于约10％。
43.根据权利要求36到41中任一项所述的方法，其中所述替代标志物的百分比变化小于约20％。
44.根据权利要求36到41中任一项所述的方法，其中所述替代标志物的百分比变化小于约30％。
45.根据权利要求36到41中任一项所述的方法，其中所述替代标志物的百分比变化小于约40％。
46.根据权利要求36到41中任一项所述的方法，其中所述替代标志物的百分比变化小于约50％。
47.根据权利要求1到46中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性或炎性疾病选自由以下组成的组：自身免疫性血细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、川崎病、格林-巴利综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征、克罗恩氏结肠炎、糖尿病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、重症肌无力、抗因子VIII自身免疫性疾病、皮肌炎、血管炎、葡萄膜炎和阿尔茨海默病。
48.根据权利要求1到47中任一项所述的方法，其中所述iC3b水平通过免疫测定法确定。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述免疫测定法包括ELISA或蛋白质印迹法。
50.根据权利要求1到49中任一项所述的方法，其中所述iC3b水平通过流式细胞术确定。
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