RU2774318C2 - Способ лечения воспалительных заболеваний мультивалентными fc соединениями - Google Patents
Способ лечения воспалительных заболеваний мультивалентными fc соединениями Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774318C2 RU2774318C2 RU2019117789A RU2019117789A RU2774318C2 RU 2774318 C2 RU2774318 C2 RU 2774318C2 RU 2019117789 A RU2019117789 A RU 2019117789A RU 2019117789 A RU2019117789 A RU 2019117789A RU 2774318 C2 RU2774318 C2 RU 2774318C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- therapeutic agent
- ic3b
- dose
- level
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 256
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 claims abstract description 61
- 230000001965 increased Effects 0.000 claims abstract description 54
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 52
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 40
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000004154 complement system Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 52
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 44
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims description 40
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 31
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 claims description 14
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 claims description 14
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 11
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 10
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 claims description 9
- 108010052926 complement C3d,g Proteins 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 claims description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 9
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 8
- 206010061811 Demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 7
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 5
- 208000001725 Mucocutaneous Lymph Node Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 claims description 3
- 201000008260 Crohn's colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102100012590 C3 Human genes 0.000 description 92
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 55
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 50
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 50
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 47
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 46
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 36
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 36
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 34
- 108009000280 Complement Activation Proteins 0.000 description 33
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 33
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 31
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 31
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 20
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 19
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 description 18
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 18
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 18
- 229940027941 Immunoglobulin G Drugs 0.000 description 17
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 16
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 15
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 14
- 230000003592 biomimetic Effects 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 14
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 12
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 10
- RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Arginine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Cysteine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 9
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 9
- 201000001066 hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 description 9
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 9
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 8
- QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N Thr-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 8
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 8
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 8
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N α-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 7
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 7
- RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-azaniumyl-3-phenylpropanoyl)amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- 101700037337 PIGA Proteins 0.000 description 6
- 102100012341 PIGA Human genes 0.000 description 6
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 6
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 6
- MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 6
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 6
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N pro glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 6
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 6
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 6
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 6
- ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N Cys-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 102100014838 FCGRT Human genes 0.000 description 5
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 5
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 5
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 5
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 5
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 5
- 201000002481 myositis Diseases 0.000 description 5
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 5
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-[[(1S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KTGFOCFYOZQVRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-3-methylpentanoyl)amino]pentanedioic acid Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O KTGFOCFYOZQVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-azaniumyl-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(4-amino-1-carboxy-4-oxobutyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGGVDKVXLBOLNS-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 RGGVDKVXLBOLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710003435 FCGRT Proteins 0.000 description 4
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 4
- -1 FcγRI Proteins 0.000 description 4
- YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N Glu-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N L-tyrosyl-L-arginine Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 4
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 4
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 4
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 4
- 208000010325 Limbic Encephalitis Diseases 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N Lysyl-Asparagine Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGGRSJFVXREKOR-CIUDSAMLSA-N Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC OGGRSJFVXREKOR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- 206010065579 Multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 4
- SHAQGFGGJSLLHE-BQBZGAKWSA-N Pro-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 SHAQGFGGJSLLHE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 4
- WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N Ser-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 4
- 101700026084 THY1 Proteins 0.000 description 4
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 4
- NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Glutamine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONWMQORSVZYVNH-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ONWMQORSVZYVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 4
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 4
- 201000006647 atypical hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 4
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N gly pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 4
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 4
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 4
- 108010044655 lysylproline Proteins 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 4
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 4
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 4
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 4
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Proline Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPZWMIIOPAPAKE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[[1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N MPZWMIIOPAPAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010003529 Alternative Pathway Complement C3 Convertase Proteins 0.000 description 3
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000287523 Ara Species 0.000 description 3
- 108090000206 Autoantibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000003852 Autoantibodies Human genes 0.000 description 3
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000002829 CREST syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108090000056 Complement Factor B Proteins 0.000 description 3
- 102000003712 Complement Factor B Human genes 0.000 description 3
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 3
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 3
- 206010014665 Endocarditis Diseases 0.000 description 3
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 3
- 208000004559 Hearing Loss Diseases 0.000 description 3
- 206010011879 Hearing loss Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 3
- 101710026201 JCHAIN Proteins 0.000 description 3
- 102100007033 JCHAIN Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 3
- 208000003250 Mixed Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028640 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Cysteine Chemical compound OC(=O)C(CS)NC(=O)C1CCCN1 HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 3
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 3
- 201000010770 muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 myopathy Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N (2S)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N (2S)-1-[(2S)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(1-carboxy-2-sulfanylethyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUTIHHSZKFBMHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O TUTIHHSZKFBMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000630 Acylation stimulating protein Human genes 0.000 description 2
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008637 Anti-Glomerular Basement Membrane Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N Asn-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 2
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 2
- QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 2
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 2
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000002573 Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 2
- 102100015545 FCGR2A Human genes 0.000 description 2
- 102100015543 FCGR2B Human genes 0.000 description 2
- 102100015541 FCGR3A Human genes 0.000 description 2
- 101710044656 FCGR3A Proteins 0.000 description 2
- 101710044657 FCGR3B Proteins 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 101700009480 Fcgr3 Proteins 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060004408 GLRA1 Proteins 0.000 description 2
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 2
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 102000008214 Glutamate decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108091022086 Glutamate decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Aspartate Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLSDNFWKGFJIBZ-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O CLSDNFWKGFJIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010018620 Goodpasture's syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101710015954 HVA1 Proteins 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N His-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058271 Hyperexplexia Diseases 0.000 description 2
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 101700065814 LEA2 Proteins 0.000 description 2
- 101700021338 LEC Proteins 0.000 description 2
- 101700077545 LECC Proteins 0.000 description 2
- 101700028499 LECG Proteins 0.000 description 2
- 101700063913 LECT Proteins 0.000 description 2
- 201000005099 Langerhans-cell histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 2
- ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N Met-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C([O-])=O KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004868 N-methyl-D-aspartate receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-methyl-D-aspartate receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 2
- 101710034340 Os04g0173800 Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- FFOKMZOAVHEWET-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Cysteine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O FFOKMZOAVHEWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 2
- IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 2
- BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N Thr-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 2
- CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- OYOQKMOWUDVWCR-RYUDHWBXSA-N Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OYOQKMOWUDVWCR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Serine Chemical compound OCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 2
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 2
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 201000003076 angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 108010023641 complement C3a, des-Arg-(77)- Proteins 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 108010063231 eculizumab Proteins 0.000 description 2
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 201000000101 hyperekplexia Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 2
- 108010031614 immunorphin Proteins 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 101700036391 lecA Proteins 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101700001016 mbhA Proteins 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000011152 pemphigus Diseases 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108091007521 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 201000009594 systemic scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000003614 tolerogenic Effects 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N (+)-methoprene Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-Aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 1
- 101710006658 AAEL003512 Proteins 0.000 description 1
- 102100004948 ABCD1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 1
- 208000004064 Acoustic Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010069495 Acquired Von Willebrand's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001019 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048594 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010058284 Allergy to arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010089414 Anaphylatoxins Proteins 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 208000002267 Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 108010047814 Antigen-Antibody Complex Proteins 0.000 description 1
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 206010002965 Aplasia pure red cell Diseases 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- 102000012002 Aquaporin 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010036280 Aquaporin 4 Proteins 0.000 description 1
- 240000005781 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 206010003486 Aspergillus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000606126 Bacteroidaceae Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061590 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 Bronchogenic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 208000000594 Bullous Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100004122 CNTNAP2 Human genes 0.000 description 1
- 101710009594 CNTNAP2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer pain Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 210000004671 Cell-Free System Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 210000002230 Centromere Anatomy 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010050389 Cerebral ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 241001185363 Chlamydiae Species 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010034358 Classical Pathway Complement C3 Convertase Proteins 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 206010063075 Cryptogenic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008893 Cynodon dactylon Species 0.000 description 1
- 208000002445 Cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 108010055622 Dermatophagoides farinae antigen f 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000011799 Desmoglein Human genes 0.000 description 1
- 108050002238 Desmoglein Proteins 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 208000001636 Diabetic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004449 Diamond-Blackfan anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019749 Dry matter Nutrition 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229960000301 Factor VIII Drugs 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000004811 Felty's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 102100004383 GZMA Human genes 0.000 description 1
- 101710014159 GZMA Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229940009600 Gammagard Drugs 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010018048 Gaucher's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002183 Guillain-Barre Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes Zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 description 1
- 206010020583 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004090 Immunoglobulin Isotypes Human genes 0.000 description 1
- 108090000539 Immunoglobulin Isotypes Proteins 0.000 description 1
- 206010021750 Infantile spasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 1
- 102000011845 Iodide Peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010036012 Iodide Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010067319 Isoantibodies Proteins 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007313 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000589246 Legionellaceae Species 0.000 description 1
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000009721 Leukemia, Monocytic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000005749 Leukemia, Promyelocytic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 240000004296 Lolium perenne Species 0.000 description 1
- 206010025224 Lymphangiosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 Lymphoid Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000003393 Mammary Paget's Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 210000003584 Mesangial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 208000008084 Monostotic Fibrous Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000002161 Motor Neurons Anatomy 0.000 description 1
- 206010028154 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010028593 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 Myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028885 Necrotising fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 208000002366 Nut Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004971 Ovarian Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 102100010404 PLA2G4A Human genes 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 229940055729 Papain Drugs 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000004019 Papillary Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 206010048705 Paraneoplastic cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010069587 Paraneoplastic encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606752 Pasteurellaceae Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034695 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004358 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010072265 Post transfusion purpura Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 1
- 102100018787 RPS19 Human genes 0.000 description 1
- 101710007829 RPS19 Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037912 Raynaud's phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000002574 Reactive Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010075569 Rheumatoid Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000003385 Rhinitis, Allergic, Seasonal Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 108010029282 SC5b-9 protein complex Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 Schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 Sclerosing Cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010040767 Sjogren's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061367 Spinal cord disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- 241000194018 Streptococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 206010052366 Systemic mycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100002456 TGFB2 Human genes 0.000 description 1
- 101700020851 TGFB2 Proteins 0.000 description 1
- 102100008333 THY1 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 Tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229960002175 Thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 102000003911 Thyrotropin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000253 Thyrotropin receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010044251 Toxic shock syndrome streptococcal Diseases 0.000 description 1
- 241000159241 Toxicodendron Species 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 230000036462 Unbound Effects 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N VANCOMYCIN Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960003165 Vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 241000607493 Vibrionaceae Species 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047680 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 description 1
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047931 Whipple's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 1
- 102000034433 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020000715 acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 description 1
- 201000007538 anal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte Effects 0.000 description 1
- 108010042982 antiglomerular basement membrane antibody Proteins 0.000 description 1
- 125000000511 arginine group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 201000002909 aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000018185 birch Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 birch Nutrition 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 201000002393 blood protein disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 201000009047 chordoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic Effects 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000003928 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008064 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002138 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002962 histologic Effects 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 200000000003 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 200000000004 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 200000000005 influenza C Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral Effects 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic Effects 0.000 description 1
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic Effects 0.000 description 1
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001538 myasthenic Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing Effects 0.000 description 1
- 201000007970 necrotizing fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic Effects 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005541 opportunistic mycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 230000003571 opsonizing Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissues Anatomy 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 seminoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 101700006972 sif1 Proteins 0.000 description 1
- 101700081395 sif2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XVTUQDWPJJBEHJ-KZCWQMDCSA-N tetrastearoyl cardiolipin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)CO[P@@](O)(=O)OCC(O)CO[P@](O)(=O)OC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC XVTUQDWPJJBEHJ-KZCWQMDCSA-N 0.000 description 1
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogens Species 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии, и предназначена для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания у пациента с диагностированным неадекватным ответом на мульти-Fc терапевтическое средство включает введение первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в дозе по меньшей мере 105% от начальной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства в течение первого периода дозирования. При этом у пациента был диагностирован (а) уровень iC3b в крови меньший, чем заданное пороговое значение, после введения мульти-Fc терапевтического средства; или (б) процент изменения уровня iC3b в крови меньший чем 10% от базового уровня iC3b. Причем мульти-Fc терапевтическое средство способно предоставлять мультивалентные Fc-фрагменты для компонентов системы комплемента. Также представлен способ определения эффективной дозы мульти-Fc терапевтического средства. Использование группы изобретений позволяет оптимизировать терапевтические выгодные эффекты, минимизируя риск нежелательных побочных явлений. 2 н. и 51 з.п. ф-лы, 9 ил., 5 пр.
Description
ПЕРЕКРЁСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет к опубликованной патентной заявке США № 62/432407, поданной 9 декабря 2016 года, полное содержание которой тем самым включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОПИСАНИЕ ПОДАННОГО В ЭЛЕКТРОННОМ ВИДЕ ТЕКСТОВОГО ФАЙЛА
[0002] Содержание текстового файла, направленного в электронном виде с настоящим изобретением, полностью включено в настоящее изобретение посредством ссылки: пригодная для ввода в компьютер копия перечня последовательностей (имя файла: GLIK_020_01WO_ST25.txt, дата записи: 8 декабря 2017 года, размер файла 15 килобайт).
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0003] Настоящее изобретение в целом относится к области иммунологии, аутоиммунологии, воспаления и онкоиммунологии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способам определения ответа пациента на мульти-Fc терапевтическое средство и способам определения эффективной дозы мульти-Fc терапевтического средства. Далее, изобретение относится к лечению патологических состояний, таких как аутоиммунные и воспалительные заболевания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0004] Препараты иммуноглобулина из плазмы человека использовались для лечения иммунодефицитных заболеваний с ранних 1950-х годов, а в последнее время и для аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) человека это композиция из стерильного очищенного препарата иммуноглобулина G (IgG), приготовленная из пулированной плазмы человека, которая обычно содержит более 90% немодифицированного IgG только с небольшим и меняющимся количеством агрегированных иммуноглобулинов IgA или IgM (Rutter A et al., J Am Acad Dermatol, 2001, Jun; 44(6): 1010-1024). ВВИГ изначально использовался в качестве заместительной терапии IgG для предотвращения оппортунистических заболеваний у пациентов с низкими уровнями IgG (Baerenwaldt, Expert Rev Clin Immunol, 6(3), p425-434, 2010). В настоящее время самое распространённое применение ВВИГ это лечение хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии и, в добавок к использованию при первичном и вторичном иммунодефиците, для него имеется разрешение на лечение аутоиммунных заболеваний, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (ХВДП), мультифокальную моторную невропатию (ММН), синдром Гийена-Барре и синдром Кавасаки. ВВИГ также играет установленную роль в других аутоиммунных заболеваниях, включая воспалительные миопатии (полимиозит, дерматомиозит и миозит с включениями), синдром Ламберта-Итона, миастению гравис и синдром мышечной скованности.
[0005] Согласно наблюдениям, следовые количества (1-5%) IgG в ВВИГ находятся в агрегированной форме, а димеры IgG могут составлять примерно 5-15% от ВВИГ. Доклинические и клинические испытания показывают, что указанные агрегированные фракции ВВИГ непропорционально эффективны при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, опосредованных патологическими иммунными комплексами, с наибольшей активностью отдельно взятой Fc-части указанных ВВИГ агрегатов. Так, наиболее активная фракция ВВИГ, хоть и составляющая небольшой процент от ВВИГ, является мульти-Fc агрегатами (см. Augener et al., Blut, 50, 1985; Teeling et al, Immunobiology, 96, 2001; Bazin et al., British Journal of Haematology, 127, 2004). Описаны альтернативные ВВИГ терапии с применением соединений, содержащих мультивалентные Fc к Fc-рецепторам и, таким образом, сильно связывающие даже Fc-рецепторы с низкой аффиностью, подобно ВВИГ агрегатам (см. опубликованные патентные заявки США №№ 2010/0239633; 2013/0156765; 2015/0218236; 2016/0229913; 2010/0143353, а также опубликованные патентные заявки PCT №№ WO 2017/019565; WO 2015/132364 и WO 2015/132365).
[0006] GL-2045, описанный в опубликованной патентной заявке США № 2013/0156765, является мультимеризующим общим страдомером, являющимся рекомбинантным миметиком ВВИГ. GL-2045 связывает большинство лигандов или все лиганды, с которыми связывается Fc-фрагмент иммуноглобулина (Ig) G1. Далее, GL-2045 связывается с высокой аффинностью и авидностью со всеми каноническими рецепторами и с комплементом C1q и имеет в 10-1000 раз большую in vitro эффективность чем ВВИГ. Поэтому у GL-2045 также есть потенциальная клиническая практическая ценность для лечения широкого спектра аутоиммунных заболеваний, которые включают, но не ограничиваются ими, следующие заболевания: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), хроническая воспалительная полиневропатия, мультифокальная моторная невропатия, миастения гравис, пересадка органов и ревматоидный артрит.
[0007] ВВИГ является одним из наиболее широко выписываемых лекарственных средств из арсенала врачей, но имеет несколько недостатков, включая высокую стоимость производства, изменчивость от партии к партии, различную эффективность при любой заданной дозе, отсутствие биомаркера для индикации дозировки, достаточной для эффективности, время вливания 1-2 дня, высокое содержание белка, использование нефротоксичных солюбилизаторов и риск инфекционного загрязнения. Кроме того, ВВИГ выписывается в диапазоне доз обычно 0,6-2 г/кг каждые 3-6 недель с различной эффективностью; приблизительно 50-75% пациентов реагируют на терапию. В текущих стандартах медицинской помощи отсутствует возможность прогнозирования, какие пациенты отреагируют или не отреагируют на введённую дозу ВВИГ. Также в текущий момент отсутствует биомаркер для определения, получил ли пациент достаточную дозу ВВИГ. Использование синтетических мульти-Fc терапевтических средств (т. е. GL-2045 и других) обходит многие недостатки ВВИГ, демонстрируя увеличенную эффективность и активность. Использование синтетических рекомбинантно полученных мульти-Fc терапевтических средств также по существу снижает вероятность ошибочного воспалительного ответа реципиента, такого как возникающего вследствие переменных количеств IgA у различных марок и партий ВВИГ, или потенциального переноса вирусных (как вирус Зика) или прионных инфекций. Однако определение ответа данного пациента на введённую дозу и выявление клинически эффективных доз остаются важными проблемами для мульти-Fc терапевтических средств.
[0008] Как и для всех препаратов иммуноглобулина, протоколы лечения для мульти-Fc терапевтических средств должны уравновешивать риски недостаточного дозирования (т. е. неудачу в эффективности лечении основного заболевания или расстройства) с рисками чрезмерного дозирования или скорости введения, включающие, в случае мульти-Fc терапевтических средств, гипотензию, жар, ренальную дисфункцию вследствие избыточного содержания белка или чрезмерную и нецелесообразную стоимость. Поэтому в данной области техники существует потребность в способах, обеспечивающих возможность определения эффективной дозы мульти-Fc препарата, так что максимальная терапевтическая доза будет достигаться с минимальным количеством мульти-Fc препарата. Такие способы позволят оптимизировать терапевтические выгодные эффекты, минимизируя риск нежелательных побочных явлений.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Способы настоящего изобретения обеспечивают идентификацию пациентов с воспалительным или аутоиммунным заболеванием, демонстрирующих неадекватный ответ на лечение мульти-Fc терапевтическим средством, и определение оптимальной дозы мульти-Fc терапевтического средства для указанного пациента на основании уровня циркулирующего у пациента «инактивированного C3b», известного как iC3b. Способы настоящего изобретения также обеспечивают использование начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства для оценки воздействия мульти-Fc терапевтического средства на уровень iC3b. Способы настоящего изобретения также обеспечивают другие компоненты комплемента, которые могут быть применены в качестве суррогата для iC3b на основании аналогичного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. Указанные способы основаны, по меньшей мере частично, на неожиданных данных, что уровень iC3b коррелирует с in vitro эффективностью мульти-Fc терапевтического средства, и обеспечивают усовершенствования в использовании такого терапевтического средства для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
[0010] В некоторых вариантах осуществления изобретения, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения аутоиммунного или воспалительного заболевания у пациента, у которого диагностирован неадекватный ответ на мульти-Fc терапевтическое средство, включающий введение первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в дозе по меньшей мере около 105% от начальной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства в течение первого периода дозирования, при этом для пациента было установлено, что уровень iC3b в крови составляет меньше заданного порогового значения после введения начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства, или что процент изменения уровня iC3b в крови составляет меньше чем около 10% от исходного состояния.
[0011] В некоторых вариантах осуществления изобретения, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения аутоиммунного или воспалительного заболевания у пациента, включающий введение начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства, измерение уровня iC3b в крови у пациента и определение адекватности ответа на начальную дозу мульти-Fc терапевтического средства, если уровень iC3b в крови находится выше заданного порогового значения, или если он вырос на меньше чем около 10% от исходного состояния.
[0012] Способы настоящего изобретения дополнительно содержат повторение определения уровня iC3b в крови пациента после введения первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства и введение второй кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в течение второго периода дозирования, являющейся выше ранее введённой дозы, если определённый уровень iC3b находится ниже заданного порогового значения или если уровень iC3b в крови изменился на меньше чем около 10% от исходного состояния. В некоторых вариантах осуществления изобретения повторное определение уровня iC3b и введение дополнительной кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства повторяются до достижения заданного порогового значения уровня iC3b или до изменения уровня iC3b в крови на более чем около 10% от исходного состояния.
[0013] В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способы, включающие (а) введение мульти-Fc терапевтического средства субъекту, нуждающемуся в этом, в начальной дозе указанного мульти-Fc терапевтического средства; (б) измерение уровня циркулирующего iC3b у субъекта; (в) определение того, что субъекту требуется первая кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства, когда уровень iC3b, циркулирующего в субъекте, находится ниже заданного порогового значения или если уровень iC3b изменился на меньше чем около 10% от исходного состояния; и (г) введение первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, способы, обеспечивающие в настоящем изобретении определение эффективной дозы мульти-Fc терапевтического средства, дополнительно содержат (д) повторение определения уровня iC3b в крови пациента после введения первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства; и (е) введение второй кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства, являющейся выше ранее введённой кумулятивной повышенной дозы, если уровень iC3b находится ниже заданного порогового значения или если уровень iC3b в крови изменился на меньше чем около 10% от исходного состояния. В некоторых вариантах осуществления изобретения, определение уровня iC3b и введение дополнительной кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства повторяются до достижения заданного порогового значения уровня iC3b или до изменения уровня iC3b в крови на более чем около 10% от исходного состояния.
[0014] В некоторых вариантах осуществления изобретения, кумулятивная повышенная доза включает введение повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в течение всего периода дозирования. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кумулятивная повышенная доза включает введение как повышенной дозы, так и одной или более нарастающей дозы в течение периода дозирования.
[0015] В некоторых вариантах осуществления изобретения мульти-Fc терапевтическое средство включает (а) первый полипептид, включающий первый мономер Fc-домена, линкер и второй мономер Fc-домена; (б) второй полипептид, включающий третий мономер Fc-домена; и (в) третий полипептид, включающий четвёртый мономер Fc-домена; причём указанный первый мономер Fc-домена и указанный третий мономер Fc-домена объединяются, образуя первый Fc-домен, а указанный второй мономер Fc-домена и указанный четвёртый мономер Fc-домена объединяются, образуя второй Fc-домен.
[0016] В некоторых вариантах осуществления изобретения мульти-Fc терапевтическое средство включает (а) полипептид, включающий по меньшей мере первый и второй Fc-фрагменты IgG; (б) по меньшей мере один из указанных первых Fc-фрагментов IgG, включающий по меньшей мере один СН2-домен и по меньшей мере одну шарнирную область, причём первый и второй Fc-фрагменты IgG соединены через по меньшей мере одну шарнирную область с образованием цепи, причём указанный полипептид дополнительно включает несколько по существу похожих цепей, присоединённых к по меньшей мере одной из других указанных нескольких цепей в по существу параллельном отношении с образованием димера. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, несколько параллельных цепей образуют мультимер.
[0017] В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство включает полипептид, включающий два или более Fc-домена, причём каждый Fc-домен состоит из двух мономеров Fc-домена, причём каждый мономер Fc-домена состоит из (а) СН1- и СН2-домена; (б) N-конечной шарнирной области; и (в) домена мультимеризации, соединённым с С-концом; и причём домен мультимеризации вызывает объединение Fc-доменов в мультимер. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, домен мультимеризации получен из IgM или IgA.
[0018] В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство включает два или более полипептида, каждый включающий по меньшей мере один Fc-домен, соединённый с центральным фрагментом, причём каждый Fc-домен состоит из двух мономеров Fc-домена, каждый состоящий из (а) СН1- и СН2-домена; (б) N-конечной шарнирной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения, центральный фрагмент является полистирольными гранулами. В некоторых вариантах осуществления изобретения, каждый Fc-домен дополнительно включает CH4-домен IgM, а центральный фрагмент включает J-цепь, что образует биомиметик, способный соединяться с несколькими Fcγ-рецепторами.
[0019] В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство включает пять или шесть полипептидов Fc-домена, причём каждый полипептид Fc-домена включает два мономера Fc-домена, каждый включающий остаток цистеина, соединённый дисульфидной связью с остатком цистеина прилежащего полипептида Fc-домена, и домен мультимеризации, причём указанный домен мультимеризации вызывает объединение Fc-доменов в мультимер. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, указанный домен мультимеризации получен из IgM или IgA.
[0020] В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство включает три, четыре, пять или шесть Fc-доменов.
[0021] В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство включает фракцию агрегированного внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство включает GL-2045.
[0022] В некоторых вариантах осуществления изобретения, кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере около 110% от начальной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере около 115%, 120%, 125%, 150%, 175% или 200% от начальной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
[0023] В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b, ниже которого производится введение дополнительной дозы мульти-Fc терапевтического средства, составляет от около 25 мкг/мл до около 300 мкг/мл выше базового уровня анализа. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b, ниже которого производится введение дополнительной дозы мульти-Fc терапевтического средства, составляет от около 50 мкг/мл до около 200 мкг/мл выше базового уровня анализа. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b, ниже которого производится введение дополнительной дозы мульти-Fc терапевтического средства, составляет от около 75 мкг/мл до около 125 мкг/мл выше базового уровня анализа. Также в дополнительных вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b, ниже которого производится введение дополнительной дозы мульти-Fc терапевтического средства, составляет 100 мкг/мл выше базового уровня анализа. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b, ниже которого производится введение дополнительной дозы мульти-Fc терапевтического средства, составляет около 25% от нейтрофилов и моноцитов, являющимися iC3b+. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процент изменения уровня iC3b составляет меньше около 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процент изменения уровня iC3b составляет меньше около 30%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процент изменения уровня iC3b составляет меньше около 40%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процент изменения уровня iC3b составляет меньше около 50%.
[0024] В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень iC3b определяется измерением уровня iC3b1 и/или iC3b2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень iC3b определяется измерением уровня суррогатного маркера iC3b. В некоторых вариантах осуществления изобретения, суррогатный маркер iC3b выбирают из группы, состоящей из C3a, C3a desArg, C4a, C4a desArg, C3f, C3c, C3dg, C3d и C3g. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем около 30 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем около 20 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем около 10 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем около 5 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем около 10%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем около 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем около 30%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем около 40%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем около 50%.
[0025] В дополнительных вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b, ниже которого производится введение дополнительной дозы мульти-Fc терапевтического средства, является средней интенсивностью флуоресценции (СИФ) iC3b и составляет около 125% от базового уровня СИФ iC3b. В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень iC3b определяется иммуноанализом. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, иммуноанализ представляет собой ELISA (иммуноферментный анализ, ИФА) или вестерн-блот. В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень iC3b определяется проточной цитометрией.
[0026] В некоторых вариантах осуществления изобретения, у пациента устанавливается неадекватный ответ на мульти-Fc терапевтическое средство, когда уровень iC3b в крови изменился на меньше чем около 10% от базового уровня iC3b пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, у пациента диагностируют неадекватный ответ на мульти-Fc терапевтическое средство, когда уровень iC3b в крови изменился на меньше чем около 10% от предыдущего уровня iC3b или уровня суррогата iC3b пациента (т. е. изменение на меньше чем 10% от уровня iC3b, определённого после введения кумулятивной повышенной дозы). В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанное изменение уровня в крови пациента составляет меньше чем 15%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанное изменение уровня в крови пациента составляет меньше чем 20%. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, указанное изменение уровня в крови пациента составляет меньше чем 50%, меньше чем 100%, меньше чем 200% или более.
[0027] В некоторых вариантах осуществления изобретения, способы настоящего изобретения используются для лечения аутоиммунного или воспалительного заболевания. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, аутоиммунное или воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из аутоиммунной цитопении, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, астмы, синдрома Кавасаки, синдрома Гийена-Барре, синдрома Стивенса-Джонсона, колита Крона, диабета, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, миастении гравис, аутоимунного заболевания, связанного с анти-фактором VIII, дерматомиозита, васкулита, увеита и болезни Альцгеймера.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0028] Фиг. 1А-Фиг. 1В показывают ингибирование GL-2045, HAGG и ВВИГ комплемент-зависимой цитотоксичности (complement-dependent cytotoxicity, CDC), вызванной ритуксимабом в клетках SUDHL4 и Ramos.
[0029] Фиг. 2 показывает концентрации продуктов расщепления комплемента, вызванного GL-2045, HAGG и ВВИГ, в сыворотке c достаточным количеством фактора H.
[0030] Фиг. 3 показывает концентрации продуктов расщепления комплемента, вызванного GL-2045, HAGG и ВВИГ, в обеднённой фактором H сыворотке.
[0031] Фиг. 4 показывает воздействие GL-2045, HAGG и ВВИГ на концентрацию C3a и C5a в обеднённой фактором H сыворотке, состав которой был восстановлен с помощью фактора H.
[0032] Фиг. 5 показывает ингибирующую активность GL-2045 альтернативную C3-конвертазу в присутствии фактора Н.
[0033] Фиг. 6А-Фиг. 6С показывают воздействие GL-2045 на активность альтернативной C3-конвертазы в присутствии как фактора Н, так и фактора I (Фиг. 6А) и эффекты мульти-Fc терапевтического средства на выработку iC3b (Фиг. 6В, 6С).
[0034] Фиг. 7А-Фиг. 7В показывают воздействие G998 на протеинурию в анти-Thy-1-моделе нефрита.
[0035] Фиг. 8 показывает потенциальные варианты осуществления анализа iC3b и дозирования мульти-Fc терапевтического средства.
[0036] Фиг. 9 показывает взаимосвязи между молекулами iC3b и различными суррогатными маркерами iC3b, которые могут быть использованы для анализа и дозирования мульти-Fc терапевтического средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0037] В настоящем изобретении обеспечены способы лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включающие определение неадекватного ответа у пациента, получающего лечение мульти-Fc терапевтическим средством, основанное на уровне в крови инактивированного C3b (iC3b). Во-вторых, вводят последующие и нарастающие дозы мульти-Fc терапевтического средства и измеряют уровень iC3b в крови или суррогата iC3b для определения терапевтически эффективной дозы мульти-Fc терапевтического средства для данного пациента в данный момент времени. Указанные способы основаны на неожиданных данных, что уровень iC3b коррелирует с эффективностью GL-2045, G994 и G998. Способы, обеспеченные в этом изобретении, имеют практическую ценность для лечения аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, аллергии, обусловленных антителами заболеваний и обусловленных комплементом заболеваний.
[0038] В контексте настоящего изобретения, использование единственного числа в совокупности с выражением «включающий/ая/ее» в формуле изобретения и/или в описании изобретения может означать «один/одна/одно», но также согласуется со значением «один/одна/одно или более», «по меньшей мере один/одна/одно» и «один/одна/одно или более чем один/одна/одно». Весь ссылочный материал, цитируемый в настоящем изобретении, полностью включен в настоящее изобретение посредством ссылки.
Активация комплемента и iC3b
[0039] Способы настоящего изобретения частично включают измерение активации каскада реакций комплемента и запуска расщепления комплемента специфическим образом и/или продуктов деградации (например, iC3b) для определения ответа пациента на мульти-Fc терапевтическое средство. Некоторые из описанных в настоящем изобретении мульти-Fc терапевтических средств способны, как минимум, предоставлять мультивалентные Fc-фрагменты для компонентов комплемента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтические средства, описанные в настоящем изобретении, способны предоставлять мультивалентные Fc-фрагменты как для канонических Fc-рецепторов (например, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb или FcγRIII), так и для компонентов комплемента, а некоторые мульти-Fc терапевтические средства, описанные в настоящем изобретении, способны предоставлять мультивалентные Fc-фрагменты главным образом для компонентов комплемента, а не для Fc-рецепторов с низкой аффинностью. В контексте настоящего изобретения, термин «комплемент» относится к любому из белков каскада реакций комплемента, и иногда обозначается в литературе как система комплемента или каскад реакций комплемента. В контексте настоящего изобретения, термин «связывание комплемента» или «связывание с комплементом» относится к связыванию любого из компонентов каскада реакций комплемента. Компоненты каскада реакций комплемента известны в данной области техники и описаны, например, в Janeway's Immunobiology, 8th Ed., Murphy ed., Garland Science, 2012. В настоящее время известны три главных пути активации комплемента: классический путь, альтернативный путь и лектиновый путь. Классический путь активируется, когда белок C1q связывается с одной или более молекулами интактного и связанного иммуноглобулина IgM или по меньшей мере с двумя молекулами интактного и связанного иммуноглобулина IgG1, IgG2 или IgG3, после чего образуется C1qC1rC1s, который расщепляет C4. Активация комплемента приводит к комплемент-зависимому цитолизу (complement-dependent cytolysis, CDC). Избыточная активация комплемента может приносить вред и сопряжена с многими заболеваниями, включающими миастению гравис, гемолитико-уремический синдром (ГУС) и пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ).
[0040] Различные пути активации комплемента сводятся к формированию C3b через действие классической C3-конвертазы (C4bC2a) или альтернативной C3-конвертазы (C3bBb). C3b сам является критическим компонентом альтернативной C3-конвертазы, а также классической и альтернативной C5-конвертазы, каждая из которых запускает последующую активацию комплемента. Считается, что время полужизни C3b без стабилизации связыванием с другим белком составляет меньше секунды. C3b можно стабилизировать несколькими способами, включая образование ковалентных комплексов C3b-C3b-IgG, связывание с комплексом C4bC2a с образованием классической C5-конвертазы (C4bC2aC3b), опсонизацию на поверхности микроба или клетки хозяина, приводящее к образованию C3-конвертазы (C3bBb) через ассоциацию с фактором B и расщепление фактора D, и объединение с уже образованной C3-конвертазой (C3bBb) с образованием альтернативной C5-конвертазы (C3bBbC3b).
[0041] Несвязанный C3b деградирует в «инактивированный» C3b, или iC3b, при помощи, помимо прочего, фактора H и фактора I. Расщепление C3b между Arg1298-Ser1299 приводит к инактивации C3b в iC3b1. Дальнейшее расщепление между Arg1298-Ser1299 приводит к высвобождению C3f из iC3b1 и формированию iC3b2. В контексте настоящего изобретения, iC3b может относиться в равной степени к iC3b1 и/или iC3b2, и измерение уровня iC3b может определить уровень либо iC3b1, либо iC3b2, либо обоих iC3b1 и iC3b2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, iC3b может далее деградировать в C3c и C3dg, и iC3dg может далее деградировать в C3d и C3g. В настоящем изобретении термины «образование iC3b» и «выработка iC3b» используются взаимозаменяемо и относятся к тому, что описывается в научной литературе как инактивация C3b при помощи фактора H и фактора I, приводящая к возникновению или изменению уровня iC3b, (например, инактивация C3b при помощи фактора H и/или фактора I). Несмотря на его имя, iC3b не является биологически неактивным. В отличие от активного C3b, образование iC3b ингибирует последующую активацию комплемента двумя способами. Во-первых, расщепление C3b, усиленное активностью фактора H и фактора I, ограничивает количество C3b, доступное для образования C5-конвертазы, таким образом ограничивая образование дальнейших воспалительных продуктов комплемента, таких как C5a и мембраноатакующего комплекса (МАК) (также известного как sc5b-9 или терминальный комплекс комплемента (TKK)). Во-вторых, в отличие от C3b, iC3b не может связаться с фактором B, таким образом ограничивая образование дополнительной C3-конвертазы во время альтернативной активации комплемента и предупреждая замкнутый цикл активации комплемента.
[0042] Хотя некоторые исследования и описают iC3b как активирующий фрагмент, указывающий на патологическую активацию комплемента (см. Olson et al, Патент США № 9164088), научно доказано, что iC3b обладает сильными противовоспалительными и толерогенными свойствами. Например, связывание iC3b с рецептором комплемента 3 (complement receptor 3, CR3) уменьшает дифференциацию моноцитов в дендроциты и опосредованный продолжительный толерогенный ответ (Schmidt et al., Cancer Immunol Immunother., 55(1), pp. 31-38, (2006)). iC3b также способствует образованию супрессорных клеткок миелоидного происхождения (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) (Hsieh et al., Blood, 121(10), pp. 1760-1768, (2013)) и способствует индукции TGFβ2 и IL-10 (см. Amarilyo et al., Eur J Immunol., 40(3), pp. 699-709, (2010)). Кроме того, в противоположность ультракороткого времени полужизни C3b, iC3b имеет относительно долгое время полужизни, составляющее 30-90 минут, предполагающее способность iC3b вызывать длительный противовоспалительный ответ.
[0043] Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что уровень циркулирующего iC3b и компонентов комплемента, которые изменяются параллельно с iC3b (т.е. суррогаты iC3b), указывают на относительную терапевтическую эффективность мульти-Fc терапевтических средств (например, GL-2045, G994, G998, ВВИГ, SIF3™). Таким образом, в явном противоречии с Olson et al., описанные в настоящем изобретении данные указывают на то, что более высокий уровень iC3b желателен при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Так как для образования iC3b обычно требуется начальная активация каскада реакций комплемента, и не предполагается, что оно произойдёт в какой-либо значительной степени в отсутствие активации комплемента, начальная активация комплемента является желательной при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний мульти-Fc терапевтическим средством, несмотря на поколения учения, что активация каскада реакций комплемента является вредной при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. Подходы с использованием моноклональных антител или небольших молекул для блокировки классического пути активации комплемента выше в каскаде реакций, такие как использование моноклональных антител, нацеленных на C1q, C1r или C1s, будут ингибировать инициацию активации комплемента и поэтому не будут приводит к образованию долгоживущего противовоспалительного iC3b. Подобным образом, подходы с использованием моноклональных антител или небольших молекул к С5 для блокировки пути активации комплемента ниже в каскаде реакций, такие как использование моноклональных антител или небольших молекул, имеющих мишенью С5, не предполагают инициирование активации комплемента и, следовательно, образование долгоживущего противовоспалительного iC3b. Напротив, мульти-Fc терапевтические средства, включающие агрегаты ВВИГ и рекомбинантные биомиметики, описанные в настоящем изобретении, предоставляющие несколько функциональных Fc-фрагментов гексамерному C1q, будет инициировать активацию комплемента выше в каскаде реакций и образование противовоспалительного iC3b, последовательно блокируя активацию комплемента ниже в каскаде реакций на уровне C3/C3b.
[0044] Начальная активация каскада реакций комплемента, наблюдаемая для мульти-Fc терапевтических средств, сопровождается дальнейшим ингибированием каскада реакций комплемента и связана с ингибированием CDC. Данные указанного изобретения демонстрируют, что образование iC3b зависит как от начальной активации, так и от дальнейшего прекращения работы каскада реакций комплемента. Поэтому образование iC3b сопровождается (1) образованием продуктов расщепления комплемента выше в каскаде реакций (таких как C3a и C4a) и (2) ингибированием эффекторных механизмов ниже в каскаде реакций, таких как CDC, с образованием только небольших количеств C5a и TKK. Количество образующихся C5a и TKK обычно составляет в два раза больше значений базового уровня и может оставаться в диапазоне нормальных значений, несмотря на повышенное по сравнению с базовым уровнем значение.
[0045] В некоторых вариантах осуществления изобретения, iC3b может существовать в форме iC3b1, образованной расщеплением C3b между Arg1298-Ser1299. В некоторых вариантах осуществления изобретения, iC3b может существовать в форме iC3b2, образованной расщеплением iC3b, что даёт iC3b2 и C3f. В некоторых вариантах осуществления изобретения, оценка уровня iC3b включает определение уровня iC3b1 и/или iC3b2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, оценка уровня iC3b включает определение или измерение уровня суррогата iC3b. В настоящем изобретении термины «суррогат iC3b» и «суррогатный маркер iC3b» используются взаимозаменяемо и относятся к компоненту каскада реакций комплемента или к самому компоненту iC3b, уровень которого коррелирует с уровнем iC3b. Суррогаты iC3b включают как продукты расщепления iC3b, которые включают C3f, C3c, C3dg, C3d и/или C3g, так и продукты расщепления iC3b выше в каскаде реакций, которые включают C3a, C3a desarg, C4a и/или C4a desarg.
[0046] Фиг. 9 представляет схематически изображенную взаимосвязь на молярной основе между iC3b и различными суррогатными маркерами iC3b. Расщепление C3 C3-конвертазой образует эквимолярные количества продуктов расщепления C3 - C3a и C3b. Как описано выше, C3b нестабилен и, в отсутствие стабилизации, деградирует в iC3b меньше, чем за секунду. При ингибировании образования стабильного C3b (т. е. при лечении мульти-Fc терапевтическим средством) расщепление C3 приведёт к образованию эквимолярных количеств C3a и C3b. Поэтому, в контексте мульти-Fc терапевтических средств, которые активируют каскад реакций комплемента, а также ингибируют образование стабильного C3b, и в отсутствие инфекции или другого воздействия, которое стабилизирует C3b, уровень C3a будет возрастать пропорционально уровню C3b. В таких случаях измерение уровня C3a может быть использовано в качестве суррогата для измерения уровня iC3b. Кроме того, биологически активный C3a может быть катаболизирован в менее активный, но более стабильный C3a desArg (также известный как белок, стимулирующий ацилирование (acylation stimulating protein, ASP)) удалением С-конечного аргинина. Поэтому, в некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень C3a desArg может быть использован в качестве суррогата для определения уровня iC3b ниже в каскаде реакций пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, объединённые уровни C3a и C3a desArg могут быть использованы в качестве суррогата для определения уровня iC3b ниже в каскаде реакций. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, уровень C4a и/или C4a desArg используется в качестве суррогата для определения, меняется ли уровень iC3b пациента меньше, чем на 10% от базового уровня. В некоторых вариантах осуществления изобретения, измерение уровня C3a/C3a desArg проводится через от 30 минут до 12 дней или более после введения начальной дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 50% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 40% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 30% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 20% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 10% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство.
[0047] В похожих вариантах осуществления изобретения, рассматривается C4a и продукт его деградации, C4a desArg. Как правило, iC3b не может образовываться без активации комплемента. Когда С4 расщепляется на C4a и C4b в результате активации классического пути, C4b встраивается в C3-конвертазу для классического или лектинового путей. Авторы настоящего изоборетения также обнаружили, что в результате активации классического пути мульти-Fc терапевтическим средством ожидаемое и желаемое образование C4a, который является побочным продуктом активации классического пути, согласовывается с образованием iC3b. Не ограничиваясь теорией, считается, что это обусловлено тем, что мульти-Fc терапевтическое средство (например, ВВИГ или GL-2045) изначально активирует классический путь комплемента, после чего активация комплемента останавливается главным образом на уровне C3/C3b, таким образом, образуя iC3b. Образование C4a и/или продукта его деградации C4a desArg, или комбинации C4a и C4a desArg указывает на классический путь активации и, в контексте мульти-Fc терапевтического средства, которое блокирует активацию комплемента на уровне C3/C3b, также является суррогатом, показывающим достаточное образование iC3b. Поэтому, в некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень C4a и/или C4a desArg может быть использован в качестве суррогата для определения уровня iC3b ниже в каскаде реакций. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, объединённые уровни C4a и C4a desArg могут быть использованы в качестве суррогата для определения уровня iC3b ниже в каскаде реакций.
[0048] В дополнительных вариантах осуществления изобретения, уровень C4a и/или C4a desArg используется в качестве суррогата для определения, меняется ли уровень iC3b пациента меньше, чем на 10% от базового уровня. В некоторых вариантах осуществления изобретения, измерение C3a/C3a desArg проводится через от 30 минут до 12 дней или более после введения начальной дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 50% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 40% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 30% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 20% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня C3a и/или C3a desArg на менее чем 10% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство.
Мульти-Fc терапевтические средства
[0049] В контексте настоящего изобретения, термины «биомиметик», «молекула биомиметика», «соединение-биомиметик» и родственные термины относятся к созданному человеком соединению, которое имитирует функцию другого встречающегося в природе соединения, такого как ВВИГ, моноклональное антитело и Fc-фрагмент антитела. «Биологически активные» биомиметики являются соединениями, обладают такой же или похожей биологической активностью, как и их встречающиеся в природе аналоги. Под «встречающийся в природе» подразумевается молекула или её часть, которые при обычных условиях можно обнаружить в организме. Под встречающийся в природе также подразумевается по существу встречающийся в природе. «Иммунологически активные» биомиметики это биомиметики, проявляющие такую же или похожую иммунологическую активность, как и встречающиеся в природе иммунологически активные молекулы, такие как антитела, цитокины, интерлейкины и другие иммунологические молекулы, известные в данной области техники. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, биомиметики для применения в настоящем изобретении являются мульти-Fc терапевтическими средствами (например, страдомерами), согласно определению в настоящем изобретении.
[0050] Термин «выделенный» полипептид или пептид, в контексте настоящего изобретения, относится к полипептиду или пептиду, которые либо не имеют встречающихся в природе аналогов, либо были выделены из или очищены от компонентов, сопутствующих им в природе, например, в тканях поджелудочной железы, печени, селезёнки, яичников, семенников, мышц, суставов, нервной ткани, желудочно-кишечной ткани или ткани молочной железы, или в опухолевой ткани (например, ткани рака молочной железы), или в жидкостях организма, таких как кровь, сыворотка или моча. Как правило, полипептид или пептид считается «выделенным», когда он по меньшей мере на 70% массы сухого остатка свободен от белков и других встречающихся в природе органических молекул, которые в природе ему сопутствуют. Предпочтительно, препарат полипептида (или пептида) настоящего изобретения по меньшей мере на 80% массы сухого остатка, более предпочтительно по меньшей мере на 90% массы сухого остатка, более предпочтительно по меньшей мере на 99% массы сухого остатка, является полипептидом (или пептидом) настоящего изобретения. Так как химически синтезированный полипептид или пептид по своему существу отделён от компонентов, сопутствующих ему в природе, синтетический полипептид или пептид является «выделенным». Выделенный полипептид (или пептид) настоящего изобретения может быть получен, например, экспрессией рекомбинантной нуклеиновой кислоты, кодирующей указанный полипептид или пептид, или химическим синтезом. Полипептид или пептид, полученный в клеточной системе, не относящейся к его природному источнику, является выделенным, потому что он в обязательном порядке будет свободен от компонентов, сопутствующих ему в природе. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, выделенный полипептид настоящего изобретения включает только последовательности соответствующие Fc-мономеру IgG1 и шарнирному мультимеризующему домену IgG2 (SEQ ID №: 1) и никакие другие последовательности, которые могут помочь в клонировании или очистке указанного белка (например, участки узнавания введённой эндонуклеазы рестрикции или метки очистки). Степень выделения или очистки можно измерить любым подходящим методом, например, колоночной хроматографией, электрофорезом в полиакриламидном геле или ВЭЖХ анализом.
[0051] В контексте настоящего изобретения, «мульти-Fc терапевтическое средство» относится к белку биомиметику, способному по меньшей мере предоставлять мультивалентные (т.е. два или более) Fc-фрагмента для компонентов системы комплемента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтические средства, описанные в настоящем изобретении, способны предоставлять мультивалентные Fc-фрагменты как для канонических Fc-рецепторов (например, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb или FcγRIII), так и для компонентов комплемента. Мульти-Fc терапевтическое средство опционально может быть мультимеризованным. Мульти-Fc терапевтические средства, применяемые в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении, могут относится к общим мульти-Fc соединениям, раскрытым в опубликованных патентных заявках США №№ 2015/0218236; 2016/0229913; 2017/0088603; 2017/0081406; 2017/0029505; 2010/0143353; 2010/0239633 и 2013/0156765, а также в опубликованных международных патентных заявках PCT №№ WO 2016/009232; WO 2015/132364; WO 2015/132365; WO 2015/158867; WO 2016/139365; WO 2017/005767; WO 2017/013203; WO 2017/036905; WO 2015/168643 и WO 2017/151971, и могут включать ВВИГ терапевтические средства, которые включают ВВИГ и фракции мультимерного ВВИГ. В то время как язык описания структуры для определения каждого мульти-Fc терапевтического средства может немного варьироваться, каждое из указанных мульти-Fc терапевтических средств, применяемых в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении, включает по меньшей мере два Fc-домена, которые делают возможным связывание с двумя или более Fc-рецепторами или компонентами комплемента. По меньшей мере, указанный Fc-домен представляет собой димерный полипептид (или димерную область большего полипептида), включающий две пептидные цепи или области, которые соединяются с образованием функционального димера, способного к связыванию с Fc-рецепторами или компонентами комплемента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, каждый Fc-домен дополнительно включает домен мультимеризации. В таких вариантах осуществления изобретения, указанный домен мультимеризации также представляет собой димерный полипептид, включающий две пептидные цепи или области, которые соединяются с образованием функционального домена мультимеризации, способного к содействию при объединении указанных димеров в мультимерный полипептид. Таким образом, функциональная форма индивидуальных фрагментов и доменов, описанных в настоящем изобретении, в общем существует в форме димера. Мономеры индивидуальных фрагментов и доменов, описанных в настоящем изобретении, являются одиночными цепями или областями, которые должны соединиться со второй цепью или областью, чтобы образовать функциональную структуру. Природа соединения одиночных цепей или областей (например, цистеиновые связи или электростатические взаимодействия) не важна, до тех пор, пока она делает возможным образование функционального Fc-домена или домена мультимеризации.
[0052] Под «соединённый напрямую» подразумевается, что две последовательности присоединены друг к другу без посредничества или посторонних последовательностей, например, аминокислотных последовательности, полученных введением участков узнавания эндонуклеазы рестрикции в ДНК или фрагментов клонирования. Среднему специалисту в данной области будет понятно, что «соединённый напрямую» включает добавление или удаление аминокислот до тех пор, пока способность к мультимеризации остается по существу незатронутой.
[0053] Под «гомологический» подразумевается идентичность на всей последовательности данной нуклеиновой кислоты или аминокислотной последовательности. Например, под «на 80% гомологический» подразумевается, что данная последовательность имеет общую с заявленной последовательностью идентичность на 80% и может включать инсерции, делеции, замены и сдвиг рамки. Среднему специалисту в данной области будет понятно, что выравнивание последовательностей может быть использовано, чтобы учесть инсерции и делеции и определить идентичность на всей длине последовательности.
[0054] Описано, что ВВИГ связывается с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) и полностью его насыщает, и что такое конкурентное ингибирование FcRn может играть важную роль для биологической активности ВВИГ (например, F. Jin et al., Human Immunology, 2005, 66(4)403-410). Так как иммуноглобулины, которые сильно связываются с Fcγ-рецепторами, также по меньшей мере в некоторой степени связываются с FcRn, специалист в данной области осознает, что мульти-Fc терапевтические средства, способные связываться с более чем одним Fcγ-рецептором, будут также связываться и полностью насыщать FcRn.
[0055] Существует два полиморфа IgG1 человека, определяемые как DEL и EEM полиморфы. DEL полиморф имеет D в позиции 356 и L в позиции 358; EEM полиморф имеет E в позиции 356 и M в позиции 358 (по системе нумерации Кабата, SEQ ID №№: 2 и 3, полиморфы EEM и DEL, соответственно). Мульти-Fc терапевтические средства, описанные в настоящем изобретении, могут включать как DEL, так и EEM полиморф. Так, если реплика для определённого мутанта изготовлена исключительно в контексте DEL полиморфизма, специалисту в данной области будет понятно, что такие же мутации могут быть применены к EEM полиморфу с получением тех же результатов.
Fc-фрагменты и домены
Fc-фрагмент
[0056] Fc-фрагмент является профессиональным термином и используется для описания области белка или третичной структуры белка, которые обычно находятся в карбоксильном конце иммуноглобулинов. Fc-фрагмент может быть выделен от Fab-фрагмента моноклонального антитела, используя ферментативное расщепление, например, расщепление папаином, что является несовершенным процессом с недостатками (см. Mihaesco C et al., Journal of Experimental Medicine, Vol 127, 431- 453 (1968)). Вместе с Fab-фрагментом (включающим антиген связывающий домен) Fc-фрагмент образовывает целое антитело, что означает здесь полноценное антитело. Fc-фрагмент состоит из карбоксильных конечных участков тяжёлых цепей антитела. Каждая цепь Fc-фрагмента имеет длину в 220-265 аминокислот, и цепи часто связаны дисульфидной связью. Fc-фрагмент часто включает одну или более структурных укладок или функциональных субдоменов. В частности, Fc-фрагмент включает Fc-домен, определённый в настоящем изобретении как минимальная структура, связывающаяся с Fc-рецептором. Выделенный Fc-фрагмент состоит из двух димеризованных мономеров Fc-фрагмента (например, двух карбоксильных конечных участков тяжёлых цепей антитела; определяется далее в настоящем изобретении). Когда два мономера Fc-фрагмента соединяются, образующийся Fc-фрагмент имеет связывающую активность к комплементу и/или Fc-рецептору.
Частичный Fc-фрагмент
[0057] Частичный Fc-фрагмент является доменом, содержащим меньше, чем целый Fc-фрагмент антитела, но всё ещё сохраняющим достаточную структуру, чтобы иметь такую же активность, как и Fc-фрагмент, что включает связывающую активность к Fc-рецептору и/или связывающую активность к комплементу. Таким образом, у частичного Fc-фрагмента может отсутствовать часть шарнирной области или вся шарнирная область, часть CH2-домена или весь CH2-домен, часть CH3-домена или весь CH3-домен и/или часть CH4-домена или весь CH4-домен, в зависимости от изотипа антитела, из которого домен Fc-фрагмента был выделен. Другой пример частичного Fc-фрагмента содержит молекулу, содержащую CH2- и CH3-домены IgG1. В указанном примере у частичного Fc-фрагмента отсутствует шарнирный домен, присутствующий у IgG1. Частичные Fc-фрагменты состоят из двух мономеров частичного Fc-фрагмента. Как определено далее в настоящем изобретении, когда два таких мономера частичного Fc-фрагмента соединяются, образующийся частичный Fc-фрагмент имеет связывающую активность к комплементу и/или Fc-рецептору.
Fc-домен
[0058] В контексте настоящего изобретения, «Fc-домен» описывает минимальную область (в контексте большего полипептида) или наименьшую третичную структуру белка (в контексте выделенного белка), которые могут связаться с Fc-рецептором (FcR) или быть с ним связанными. Как в Fc-фрагменте, так и в частичном Fc-фрагменте Fc-домен является минимальной связывающей областью, которая делает возможной связывание указанной молекулы с Fc-рецептором. В то время как Fc-домен может быть ограничен отдельным гомодимерным полипептидом, связанным Fc-рецептором, также ясно, что Fc-домен может быть частью или целым Fc-фрагментом, а также частью или целым частичным Fc-фрагментом. Специалист в данной области осознает, что использование в настоящем изобретении термина «Fc-домены» означает более одного Fc-домена. Fc-домен включает два мономера Fc-домена. Как определено далее в настоящем изобретении, когда два таких мономера Fc-домена соединяются, образующийся Fc-домена имеет связывающую активность к Fc-рецептору и/или комплементу. Таким образом, Fc-домен является димерной структурой, которая может связывать комплемент и/или Fc-рецептор.
Частичный Fc-домен
[0059] В контексте настоящего изобретения, «частичный Fc-домен» описывает область Fc-домена. Частичные Fc-домены включают отдельные домены константной области тяжёлой цепи (например, домены CH1, CH2, CH3 и CH4) и шарнирные области различных классов и подклассов иммуноглобулина. Таким образом, частичные Fc-домены человека настоящего изобретения включают CH1-домен IgG1, CH2-домен IgG1, CH3-домен IgG1 и шарнирные области IgG1 и IgG2. Соответствующие частичные Fc-домены других видов будут зависеть от иммуноглобулинов, представленных в этих видах, и их названий. Предпочтительно, частичные Fc-домены настоящего изобретения включают CH1, CH2 и шарнирные домены IgG1, и шарнирный домен IgG2. Частичный Fc-домен настоящего изобретения также может включать более чем один из указанных доменов и шарниров. Однако, у индивидуальных частичных Fc-доменов настоящего изобретения и у их комбинаций отсутствует способность связывать FcR. Поэтому указанные частичные Fc-домены и их комбинации включают менее одного Fc-домена. Частичные Fc-домены могут быть связаны с образованием пептида, обладающего связывающей комплемент и/или Fc-рецептор активностью, при этом образуя Fc-домен. В настоящем изобретении, частичные Fc-домены, как и Fc-домены используются в качестве строительных блоков для создания мульти-Fc терапевтических средств, используемых в соответствии со способами настоящего изобретения, согласно настоящему изобретению. Каждый частичный Fc-домен включает два мономера частичного Fc-домена. Когда два таких мономера частичного Fc-домена соединяются, образуется частичный Fc-домен.
[0060] Как указано выше, каждый из Fc-фрагментов, частичных Fc-фрагментов, Fc-доменов и частичных Fc-доменов являются димерными белками или доменами. Поэтому каждая из этих молекул состоит из двух мономеров, которые соединены, формируя димерный белок или домен. Тогда как характеристики и активность гомодимерных форм были рассмотрены выше, мономерные пептиды описаны ниже.
Мономер Fc-фрагмена
[0061] В контексте настоящего изобретения, «мономер Fc-фрагмента» является одноцепочечным белком, который, при соединении с другим мономером Fc-фрагмента, образует Fc-фрагмент. Таким образом, мономер Fc-фрагмента является карбоксильной концевой областью одной из тяжёлых цепей антитела, которая образует Fc-фрагмент целого антитела (например, смежная область тяжёлой цепи, которая включает шарнирную область, CH2-домен и CH3-домен IgG1). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, мономер Fc-фрагмента включает, по меньшей мере, одну цепь шарнирной области (мономер шарнира), одну цепь CH2-домена (мономер CH2-домена) и одну цепь CH3-домена (мономер CH3-домена), смежно связанные с образованием белка. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, CH2-, CH3- и шарнирные домены происходят из разных изотипов. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, мономер Fc-фрагмента включает шарнирный домен IgG2 и CH2- и CH3-домены IgG1.
Мономеры Fc-домена
[0062] В контексте настоящего изобретения, «мономер Fc-домена» описывает одноцепочечный белок, который, при соединении с другим мономером Fc-домена, образует Fc-домен, который может связываться с комплементом и/или каноническими Fc-рецепторами.
[0063] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, мономер Fc-домена включает, от амино до карбоксильного конца Fc-домен, включающий шарнир IgG1, CH2 IgG1 и CH3 IgG1 и шарнир IgG2.
Мульти-Fc терапевтические средства
[0064] Способы настоящего изобретения обеспечивают определение ответа субъекта на любое соединение, содержащее мульти-Fc домен, причём функциональность Fc-фрагмента сохраняется. В частном случае осуществления изобретения, способы настоящего изобретения используются для определения, имеет ли субъект адекватный ответ на мульти-Fc терапевтическое средство, такое как GL-2045, G994, G998 или другой страдомер, описанный в опубликованных патентных заявках США №№ 2010/0239633 или 2013/0156765, в международном патенте PCT № WO 2017/019565 и в опубликованной международной патентной заявке PCT № PCT/US2017/043538, полное содержание которых тем самым включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Также описаны дальнейшие мульти-Fc терапевтические средства (см. опубликованные патентные заявки США №№ 2015/0218236; 2016/0229913; 2010/0143353; 2017/0088603; 2017/0081406; и 2017/0029505, и международные патенты PCT №№ WO 2015/132364; WO 2015/132365; WO 2015/158867; WO 2015/168643; WO 2016/009232; WO 2016/139365; WO 2017/005767; WO 2017/013203; WO 2017/036905; и WO 2017/151971, полное содержание которых тем самым включено в настоящее изобретение посредством ссылки).
[0065] Хотя указанные описания немного отличаются языком, используемым для характеристики отдельных компонентов, указанные мульти-Fc терапевтические средства по существу являются структурно и/или функционально похожи на страдомеры, описанные выше и раскрытые в опубликованных патентных заявках США №№ 2010/0239633 и 2013/0156765. Каждая из них по существу описывает полипептиды, состоящие из димерных полипептидов, включающие последовательно связанные мономеры Fc-домена, соединённые с образованием по меньшей мере двух функциональных Fc-доменов (например, единицы страдомера). Линкер, соединяющий мономеры Fc-домена, может представлять собой ковалентную связь (например, пептидную связь), пептидные линкеры или непептидные линкеры. Далее, природа соединения мономеров Fc-домена с образованием функциональных Fc-доменов не важна, до тех пор, пока она делает возможной образование функционального Fc-домена, способного связываться с каноническими Fc-рецепторами и/или компонентами комплемента (например, цистеиновые связи или электростатические взаимодействия).
Страдомеры
[0066] В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство является страдомером (например, GL-2045). В опубликованной патентной заявке США № 2010/0239633 описано применение связанных Fc-доменов иммуноглобулина для создания упорядоченно мультимеризованных иммуноглобулиновых Fc биомиметиков ВВИГ (биологически активных упорядоченных мультимеров, известных как страдомеры), которые содержат короткие последовательности, включающие сайты рестрикции и аффинные метки между отдельными компонентами страдомера, для лечения патологических состояний, включающих аутоиммунные заболевания и другие воспалительные состояния. См. опубликованную патентную заявку США № 2010/0239633, включенную в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. В опубликованной патентной заявке США № 2013/0156765 описаны страдомеры, отличающиеся тем, что их отдельные компоненты связываются напрямую, а не через сайты рестрикции и аффинные метки. В опубликованной патентной заявке США № 2013/0156765 также конкретно описывается мультимеризующий страдомер (GL-2045), включающий Fc-домен IgG1 и шарнирный мультимеризующий домен IgG2, напрямую связанные с их С-концом, который показывает увеличенную мультимеризацию по сравнению с соединением, связанным с N-концом (GL-2019, описан в опубликованной патентной заявке США № 2010/0239633). См. опубликованную патентную заявку США № 2013/0156765, включенную в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. GL-2045 имеет следующую структуру: шарнир IgG1 - IgG1CH2 IgG1 CH3 - шарнир IgG2 и GL-2045 обеспечивается как SEQ ID №№: 4 и 5 (EEM и DEL полиморфы, соответственно).
[0067] Страдомеры, применяемые в способах настоящего изобретения, являются соединениями-биомиметиками, способными связываться с комплементом и/или с каноническими Fc-рецепторами. В добавление, специалисту в данной области будет понятно, что любая конформация страдомера (например, последовательный, кластерный, кор-страдомер или Fc-фрагмент) может быть использована в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении. Последовательные страдомеры являются димерными пептидами, состоящими из по меньшей мере двух последовательно соединённых Fc-доменов. Таким образом, последовательные страдомеры способны связываться с двумя или более Fc-рецепторам.
[0068] Кластерные страдомеры являются страдомерами звёздообразной формы, имеющими центральную группу «головку» и две или более «ножки», причём каждая ножка включает один или более Fc-доменов, способных связывать по меньшей мере один Fc-рецептор и/или комплемент. Кластерные страдомеры также называются «мультимеризующими страдомерами» (например, GL-2045). Как будет понятно, Fc-фрагменты, частичные Fc-фрагменты, Fc-домены и частичные Fc-домены, описанные выше, используются в построении различных конформаций страдомеров. Далее, также описанные выше отдельные мономеры Fc-доменов и мономеры частичных Fc-доменов, которые сначала образуются, чтобы сформировать димерные страдомерные единицы, и потом мультимеризуются через включение домена мультимеризации (например, шарнира IgG2) с образованием мультимерных структур, которые являются кластерными страдомерами настоящего изобретения. Конкретные страдомеры в мельчайших подробностях описаны в опубликованных патентных заявках США №№ 2010/0239633 и 2013/0156765, полное содержание которых тем самым включено в настоящее изобретение посредством ссылки).
[0069] Кор-страдомеры состоят из кор-группы, с которой связаны два или более полипептида, включающих один или более связанных Fc-доменов, таким образом создавая соединение-биомиметик, способное связывать два или более Fcγ-рецепторов. Fc-фрагмент, частичный Fc-фрагмент, последовательный страдомер или единица кластерного страдомера способны независимо служить в качестве одной или более (если они включают два Fc-домена) единицы кор-страдомера в кор-страдомере, так как каждая из этих молекул содержит, по меньшей мере, один Fc-домен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кор-группа является полистирольной гранулой. В некоторых вариантах осуществления изобретения, каждый Fc-домен дополнительно включает CH4-домен IgM, и кор-группа включает J-цепь, что даёт биомиметик, способный связывать несколько Fcγ-рецепторов.
[0070] Специалисту в данной области будет понятно, что страдомеры не включают связывающие антигены Fab-фрагменты. Такие Fab-несущие соединения обычно известны как страдотела. Таким образом, в одном аспекте, у мульти-Fc терапевтического средства, полезного в соответствии с настоящим изобретением, отсутствует связывающий антигены Fab-домен.
[0071] В некоторых вариантах осуществления изобретения, димерные полипептиды включают домены мультимеризации, которые содействуют объединению указанных димеров полипептидов в мультимерный белок. В контексте настоящего изобретения, «домен мультимеризации» относится к домену, который содействуют объединению полипептидов, включающих Fc-домены, в мультимерный Fc-белок. Природа домена мультимеризации не важна, до тех пор, пока она делает возможной объединение димерных полипептидов в мульти-Fc-белок, способный предоставлять мультивалентный Fc-фрагмент для Fc-рецепторов и/или компонентов комплемента (например, мульти-Fc терапевтическое средство). В некоторых вариантах осуществления изобретения, домен мультимеризации является шарниром IgG2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, димерные полипептиды включают конечный CH4-домен IgM. В некоторых вариантах осуществления изобретения, включение таких доменов делает возможной самоагрегацию страдомеров с кор-группой, такой как J-цепь, с образованием кор-страдомера.
Комплемент-предпочтительные страдомеры, общие страдомеры и гексамерные страдомеры
[0072] В международном патенте PCT № WO 2017/0195656 описаны комплемент-предпочтительные мульти-Fc терапевтические средства, включающих страдомеры, а в международной патентной заявке PCT № PCT/US2017/043538 описываются общие и гексамерные мульти-Fc терапевтические средства, включающие страдомеры, базовая структура которых описана выше. Указанные страдомеры включают домены мультимеризации, а также точечные мутации в CH1- и/или CH2-областях Fc-домена. Определённые точечные мутации позволяют комплемент-предпочтительным страдомерам предпочтительно связывать один или более компонентов комплемента, такие как C1q, по сравнению с нормальным неагрегированным Fc-фрагментом иммуноглобулина человека (WO 2017/0195656). Указанное предпочтительное связывание достигается напрямую через усиленное связывание с компонентами комплемента или опосредованно через ослабленное связывание страдомеров с каноническими Fc-рецепторами. Таким образом, указанные соединения включают единицы страдомера, способные к мультимеризации в мульти-Fc терапевтическое средство и также способные к предпочтительному связыванию с компонентами комплемента. Схожим образом, определённая комбинация точечных мутаций, имеющая место в общих страдомерах, даёт возможность связыванию с компонентами комплемента и/или Fc-рецепторами, в зависимости от комбинации мутаций, с увеличенной или уменьшенной аффинностью, и позволяет гексамерным страдомерам предпочтительно образовывать мультимеризованные Fc терапевтические средства, включающие шесть Fc-доменов (PCT/US2017/043538).
Селективный иммуномодулятор Fc-рецепторов (Selective Immunomodulator of Fc Receptors, SIF)
[0073] В опубликованной патентной заявке США № 2016/0229913 описаны иммуномодуляторы Fc-рецепторов (SIFs), содержащие первый полипептид, включающий первый мономер Fc-домена, линкер и второй мономер Fc-домена; второй полипептид, включающий третий мономер Fc-домена; и третий полипептид, включающий четвёртый мономер Fc-домена. Указанные первый и третий мономеры соединяются с образованием первого Fc-домена, и указанные второй и четвёртый мономеры соединяются с образованием второго Fc-домена. (to form a second Fc domain monomer) Таким образом, указанные соединения образуют два функциональных Fc-домена посредством объединения трёх отдельных полипептидов (SIF3™). Дополнительные примеры исполнения, раскрытые в опубликованной патентной заявке США № 2016/0229913, описывают образование соединений, включающих до пяти мономеров Fc-домена. Указанные соединения по существу включают последовательно соединённые Fc-домены (см. опубликованные патентные заявки США №№ 2005/0249723 и 2010/0239633) и отдельные мономеры Fc-доменов (варианты чего описаны в опубликованной патентной заявке США № 2006/0074225), которые собираются благодаря мутациям последовательности. Таким образом, конечным результатом является мульти-Fc терапевтическое средство, сходное с последовательным страдомером. Соединения SIF3™, описанные в опубликованной патентной заявке США № 2016/0229913, не включают домен мультмеризации. Дополнительные примеры исполнения SIF описаны в международной патентной заявке PCT № WO 2017/151971.
Хвостовые Fc-мультимеры
[0074] В опубликованной патентной заявке США № 2015/0218236 описывается способ лечения аутоиммунного или воспалительного заболевания, включающий введение мульти-Fc терапевтического средства пациенту, нуждающемуся в этом. Мульти-Fc терапевтическое средство, описанное в указанном изобретении, включает 5, 6 или 7 единиц мономера полипептида, причём каждая единица мономера включает участок, связывающий Fc-рецептор и включающий две константные области тяжёлой цепи IgG. Каждая константная область тяжёлой цепи IgG включает остаток цистеина, соединённый дисульфидной связью с остатком константной области тяжёлой цепи IgG прилежащего мономера полипептида. Так как «мономеры» пептида, описанные в опубликованной патентной заявке США № 2015/0218236, состоят из двух тяжёлых цепей IgG, фактически они являются димерными белками (например, Fc-доменами). В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанных в опубликованной патентной заявке США № 2015/0218236, единицы мономера дополнительно включают хвостовую область, которая способствует объединению единиц мономера в полимер (например, мультимер). Таким образом, «хвостовая область», в контексте указанного изобретения, является функциональным эквивалентом домену мультимеризации, описанному в текущем изобретении и в опубликованных патентных заявках США №№ 2010/0239633 и 2013/0156765. Это соединение по существу включает единицы страдомера и домены мультимеризации, которые собираются с образованием кластерного страдомера, как описано выше. Также хвостовые Fc-мультимеры описаны в международных патентных заявках PCT №№ WO 2016/009232 и WO 2017/005767.
Fc-мультимеры, включающие мутации в позиции 309
[0075] В международных патентах PCT №№ WO 2015/132364, WO 2015/132365, WO 2015/158867, WO 2017/036905, WO 2017/013203 и WO 2016/139365 и в опубликованных патентных заявках США №№ 2017/0081406, 2017/0088603 и 2017/0029505 описано мульти-Fc терапевтическое средство, состоящее из единиц мономера полипептида, причём каждый мономер полипептида включает Fc-домен. Каждый из указанных Fc-доменов состоит из двух Fc-областей тяжёлой цепи, каждая из которых включает цистеин в позиции 309 (WO 2015/132365 и WO 2016/139365) или аминокислоту, отличную от цистеина, в позиции 309 (WO 2015/132364, WO 2017/036905 и WO 2017/013203). Таким образом, «мономеры» полипептида, описанные в международных патентах PCT №№ WO 2015/132364, WO 2015/132365, WO 2015/158867, WO 2017/036905, WO 2017/013203 и WO 2016/139365 и в опубликованных патентных заявках США №№ 2017/0081406, 2017/0088603 и 2017/0029505, фактически являются димерными белками (например, мономеры Fc-домена, в контексте настоящего изобретения). Каждая Fc-область тяжелой цепи соединена с С-концом хвостовой области, что вызывает объединение мономера в мультимер. Таким образом, «хвостовая область», в контексте указанного изобретения, является функционально эквивалентной доменам мультимеризации, описанным в настоящем изобретении. В предпочтительном варианте исполнения указанного изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство является тримерным или гексамерным мультимером. Указанное соединение по существу включает единицы страдомера и домены мультимеризации, которые собираются с образованием кластерного страдомера, как описано выше.
Fc-мультимеры, включающие последовательно соединённые мономеры Fc-домена
[0076] В опубликованной патентной заявке США № 2010/0143353 описано мульти-Fc терапевтическое средство, включающее по меньшей мере первый и второй Fc-фрагменты IgG, по меньшей мере один из первых IgG фрагментов IgG, включающий по меньшей мере один CH2-домен и шарнирную область, причём первый и второй Fc-фрагменты IgG связаны через шарнир с образованием цепи. В некоторых вариантах осуществления изобретения опубликованной патентной заявки США № 2010/0143353, по существу похожие цепи соединяются с образованием димера. В других вариантах осуществления изобретения опубликованной патентной заявки США № 2010/0143353, несколько по существу похожих цепей собираются с образованием мультимера. Согласно настоящему изобретению, Fc-фрагмент включает Fc-домен. Таким образом, раскрытые в опубликованной патентной заявке США № 2010/0143353 терапевтические средства включают мультмеризующее Fc терапевтическое средство, способное связываться с по меньшей мере двумя Fc-рецепторами и собираться в мультимер.
Способы лечения
[0077] Способы настоящего изобретения также обеспечивают способы лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включающие введение по меньшей мере одной кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства пациенту, причём у пациента был диагностирован неадекватный ответ на ранее введённое мульти-Fc терапевтическое средство.
[0078] В некоторых вариантах осуществления изобретения, «неадекватный ответ» на мульти-Fc терапевтическое средство относится к уровням в крови iC3b, меньшим, чем заданное пороговое значение после введения ранее введённой дозы мульти-Fc терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, «неадекватный ответ» на мульти-Fc терапевтическое средство относится к изменению уровня iC3b в крови на менее чем около 10% от базового уровня после введения ранее введённой дозы мульти-Fc терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, «неадекватный ответ» на мульти-Fc терапевтическое средство относится к изменению уровня iC3b в крови на менее чем около 25% или на менее чем около 50% от базового уровня, после введения ранее введённой дозы мульти-Fc терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, «неадекватный ответ» на мульти-Fc терапевтическое средство относится к изменению уровня в крови iC3b, которое остаётся в нормальном диапазоне величин, принятом для указанного пациента и/или группы пациентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения, «неадекватный ответ» на мульти-Fc терапевтическое средство относится к повышению уровня iC3b в крови на менее чем 10%, на менее чем 25% или на менее чем 50% выше базового уровня после введения ранее введённой дозы мульти-Fc терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, «неадекватный ответ» на мульти-Fc терапевтическое средство относится к изменению уровня в крови iC3b, которое остаётся около 150% от нормального диапазона величин, принятого для группы пациентов.
[0079] В некоторых вариантах осуществления изобретения, известно, что ранее введённая доза мульти-Fc терапевтического средства не способна привести к адекватному ответу на мульти-Fc терапевтическое средств, введённое субъекту. В таких вариантах осуществления изобретения, введение мульти-Fc терапевтического средства в дозе, неспособной вызвать адекватный ответ, может быть осуществлено, чтобы оценить любые потенциальные побочные эффекты мульти-Fc терапевтического средства, такие как аллергическая реакция или другая нарушенная иммунная реакция, обычно не наблюдаемая у субъектов. Затем могут быть последовательно введены повышенные дозы мульти-Fc терапевтического средства.
[0080] Пациенты с диагностированным неадекватным ответом на ранее введённую дозу мульти-Fc терапевтического средства могут получить лечение «кумулятивной повышенной дозой», причём «кумулятивная повышенная доза» состоит либо из «повышенной дозы», либо из повышенной дозы и одной или более «нарастающей дозы». В контексте настоящего изобретения, «ранее введённая доза» относится к дозе мульти-Fc терапевтического средства, которая была введена пациенту в предшествующий период дозирования. В некоторых вариантах осуществления изобретения, ранее введённая доза относится к кумулятивная повышенной дозе. В некоторых вариантах осуществления изобретения, ранее введённая доза относится к начальной дозе. В контексте настоящего изобретения, «начальная доза» относится к наименьшей общеупотребительной дозе указанного мульти-Fc терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, начальная доза может быть наименьшей коммерчески одобренной дозой мульти-Fc терапевтического средства для данного заболевания или расстройства. В контексте настоящего изобретения, «наименьшая коммерчески одобренная доза» относится к наименьшей дозе данного мульти-Fc терапевтического средства, одобренной для лечения указанного заболевания или расстройства. Однако, стандарт медицинской помощи для данного заболевания или расстройства может предписать начальное лечение с меньшей дозой мульти-Fc терапевтического средства, чем наименьшая коммерчески одобренная доза. В таких вариантах осуществления изобретения, начальная доза может составлять 90%, 80%, 70%, 60%, 50% или менее от наименьшей коммерчески одобренной дозы или дозы стандарта медицинской помощи, if lower. В ином случае, стандарт медицинской помощи для данного заболевания или расстройства может предписать начальное лечение с большей дозой мульти-Fc терапевтического средства. В таких вариантах осуществления изобретения, начальная доза может составлять 105%, 110%, 125%, 150%, 200%, 250% или более от наименьшей коммерчески одобренная дозы. Например, наименьшая коммерчески одобренная доза ВВИГ может составлять 600 мкг/кг для лечения иммунодефицитных заболеваний, но лечение аутоиммунного состояния, такого как ХВДП, по стандарту медицинской помощи, может быть 2000 мкг/кг. В случае, если наименьшая коммерчески одобренная доза не задана, начальная доза может также относиться к начальной дозе, рекомендованной изготовителем и/или врачом, или начальной дозе, впоследствии описанной в научной литературе. Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, начальная доза является первой дозой, фактически введённой пациенту, получающему лечение мульти-Fc терапевтическим средством или ВВИГ.
[0081] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечен способ лечения воспалительного заболевания у пациента, у которого был диагностирован неадекватный ответ на ранее введённую дозу мульти-Fc терапевтического средства, указанный способ включает введение пациенту одной или более повышенных доз. В контексте настоящего изобретения, «повышенная доза» является дозой мульти-Fc терапевтического средства, величина которой либо составляет больше, чем величина ранее введённой дозы мульти-Fc терапевтического средства, или которая вводится более часто, чем предполагается. Такая одна или более повышенная доза в целом является «кумулятивной повышенной дозой» мульти-Fc терапевтического средства. В контексте настоящего изобретения, «кумулятивная повышенная доза» является дозой мульти-Fc терапевтического средства, которая вводится в течение периода дозирования и которая является кумулятивно большей, чем ранее введённая доза мульти-Fc терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кумулятивная повышенная доза составляет около 105%, 110%, 115%, 120%, 125%, 150%, 200% или более от ранее введённой дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кумулятивная повышенная доза включает повышенную дозу, которая вводится в течение периода дозирования, причём указанная повышенная доза составляет больше, чем доза мульти-Fc терапевтического средства, введённая в течение предшествующего периода дозирования. В некоторых вариантах осуществления изобретения, повышенная доза составляет около 105%, 110%, 115%, 120%, 125%, 150% или 200%, или более от дозы мульти-Fc терапевтического средства, введённой в течение предшествующего периода дозирования. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кумулятивная повышенная доза включает повышенную дозу, имеющую то же количество, что доза мульти-Fc терапевтического средства, введённой в течение предшествующего периода дозирования, и введённую чаще, чем доза мульти-Fc терапевтического средства, введённая в течение предшествующего периода дозирования. В некоторых вариантах осуществления изобретения, повышенную дозу вводят по меньшей мере один раз более, чем ранее введённая доза мульти-Fc терапевтического средства, введённая в течение предшествующего периода дозирования. В некоторых вариантах осуществления изобретения, повышенную дозу вводят по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 или более раз, чем ранее введённая доза мульти-Fc терапевтического средства, введённая в течение предшествующего периода дозирования.
[0082] В любой момент периода дозирования можно измерить уровень iC3b в крови и соответственно скорректировать дозу мульти-Fc терапевтического средства, вводимую в течение указанного периода дозирования. В таких вариантах осуществления изобретения, кумулятивная повышенная доза может включать повышенную дозу, вводимую во время части периода дозирования, и «нарастающую дозу», вводимую в оставшийся период дозирования. В контексте настоящего изобретения, «нарастающая доза» является дозой мульти-Fc терапевтического средства, количество которой составляет больше количества повышенной дозы, и которую вводят в тот же период дозирования, что и повышенную дозу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, нарастающая доза является увеличенной дозой, вводимой в течение одного периода дозирования, осуществляемого после повышенной дозы, и составляющей больше, чем повышенная доза. В некоторых вариантах осуществления изобретения, нарастающая доза является дозой, вводимой в течение одного периода дозирования и более часто, чем предполагается из режима дозирования для повышенной дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, нарастающая доза составляет около 105%, 110%, 115%, 120%, 125%, 150% или 200%, или более от повышенной дозы, введённой в течение того же периода дозирования. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения, кумулятивная повышенная доза может включать повышенную дозу и одну или более нарастающую дозу, вводимые в течение того же периода дозирования. Приводимые в качестве примера диаграммы схем дозирования показаны на Фиг. 8.
[0083] В качестве дополнительного примера, рекомендованная начальная доза для подкожного введения Gammagard Liquid™ (инфузионный раствор иммуноглобулина человека от фирмы Baxalta) взрослому мужчине составляет 400 мг/кг каждые четыре недели. В указанном примере, начальная доза Gammagard™ будет составлять 400 мг/кг. Если способами настоящего изобретения у пациента устанавливают неадекватный ответ на начальную дозу мульти-Fc терапевтического средства, то вводится кумулятивная повышенная доза. В указанном поясняющем примере, кумулятивная повышенная доза может включать повышенную дозу, например, 500 мг/кг, вводимую в течение периода дозирования. В альтернативном варианте, кумулятивная повышенная доза может включать повышенную дозу, причём количество повышенной дозы равняется количеству начальной дозы (например, 400 мг/мл), и она вводится чаще, чем начальная доза (например, по меньшей мере один раз больше, чем начальная доза). В альтернативном варианте, кумулятивная повышенная доза может включать любую из указанных повышенных доз, вводимых во время части периода дозирования, и нарастающую дозу (например, 550 мг/кг), вводимую в оставшийся период дозирования.
[0084] В контексте настоящего изобретения, «период дозирования» относится к периоду времени, в течение которого вводится мульти-Fc терапевтическое средство. Период дозирования может составлять по меньшей мере 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 1 неделю, 1 месяц, 6 месяцев или дольше. В некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство может вводится по меньшей мере один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более раз в течение периода дозирования. В качестве поясняющего примера, период дозирования может составлять 6 месяцев, причём мульти-Fc терапевтическое средство вводится каждый месяц, в общей сложности шесть раз. Способы, описанные в настоящем изобретении, могут включать введение мульти-Fc терапевтического средства в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 или более периодов дозирования.
[0085] Определённые в настоящем изобретении дозы мульти-Fc терапевтических средств (например, повышенные дозы и нарастающие дозы) могут комбинироваться различным образом в течение нескольких периодов дозирования для применения в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении. Взаимосвязи между повышенными дозами, нарастающими дозами, кумулятивными повышенными дозами и периодами дозирования показаны на Фиг. 8. Варианты осуществления изобретения показаны на Фиг. 8 только с целью иллюстрации и ни в коем случае не ограничивают способы, описанные в настоящем изобретении.
[0086] В некоторых вариантах осуществления изобретения, неадекватный ответ на мульти-Fc терапевтическое средство определяется измерением уровня циркулирующего iC3b в крови или суррогатного маркера iC3b у пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень iC3b ниже заданного порогового значения является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В таких вариантах осуществления изобретения, может быть введена повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень iC3b выше заданного порогового значения является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В таких вариантах осуществления изобретения, повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства может и не быть введена. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b составляет от около 25 мкг/мл до около 300 мкг/мл выше базового уровня анализа. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b составляет от около 50 мкг/мл до около 200 мкг/мл выше базового уровня анализа. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b составляет от около 75 мкг/мл до около 125 мкг/мл выше базового уровня анализа. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b составляет около 100 мкг/мл выше базового уровня анализа. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня iC3b на менее чем 10% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня iC3b на менее чем 10% от ранее определённого уровня iC3b пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня iC3b на менее чем 20%, менее чем 25%, менее чем 30%, менее чем 35%, менее чем 40%, менее чем 50% является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство.
[0087] В дополнительных вариантах осуществления изобретения, изменение в уровне суррогатного маркера iC3b (например, C4a, C4a desArg, C3a, C3a desArg, C3f, C3c, C3dg, C3d и/или C3g) на менее чем 10% от базового уровня пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня суррогатного маркера iC3b на менее чем 10% от ранее определённого уровня iC3b пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, изменение уровня суррогатного маркера iC3b на менее чем 20%, менее чем 25%, менее чем 30%, менее чем 35%, менее чем 40%, менее чем 50% является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, повышение уровня суррогатного маркера iC3b (например, C4a, C4a desArg, C3a, C3a desArg, C3f, C3c, C3dg, C3d и/или C3g) на менее чем 10% от базового уровня пациента или от ранее определённого уровня iC3b пациента является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень суррогатного маркера iC3b меньший, чем заданного пороговое значение является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет от около 5 нг/мл до около 30 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет от около 10 нг/мл до около 20 нг/мл.
[0088] Термины «определяя», «измеряя» и «количественно определяя», в контексте настоящего изобретения применяемые к уровню iC3b, относятся к оценке уровня iC3b в крови анализом iC3b в определённый момент времени. Момент времени, в который производится оценка образования iC3b может быть до дозирования, менее чем 5 минут, 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 12 часа, 24 часа, 2 дня, 3 дня, 7 дней, 14 дней, 1 месяц или более после применения мульти-Fc терапевтического средства на подходящем пациенте. Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления изобретения, уровни продуктов расщепления комплемента выше в каскаде реакций (например, C3a, C3a desArg, C4a и/или C4a desArg) или уровень продуктов расщепления и/или деградации iC3b (например, iC3b1, iC3b2, C3f, C3dg, C3d и/или C3g) используются в качестве суррогатов для уровня iC3b ниже в каскаде реакций. Способы для определения уровня циркулирующего iC3b в крови пациента, описанные в настоящем изобретении, в равной степени подходят для определения уровней iC3b1, iC3b2, C4a, C4a desArg, C3a, C3a desArg, C3f, C3dg, C3d и/или C3g, хотя специалисту в данной области будет понятно, что оптимальное время проведения указанных измерений может отличаться от такого времени для iC3b. Уровни iC3b1, iC3b2, C4a, C4a desArg, C3a, C3a desArg, C3f, C3dg, C3d и/или C3g могут быть определены методами ELISA (иммуноферментный анализ, ИФА), вестерн-блот и/или проточная цитометрия, или другими похожими методами. Термины «уровень в крови iC3b» и «уровень iC3b» используются в настоящем изобретении взаимозаменяемо и относятся к уровню циркулирующего iC3b в крови у пациента или субъекта в данное время.
[0089] Анализы для определения ингибирования CDC известны из уровня техники и могут быть выполнены различными путями, используя линии раковых клеток, свежие эритроциты или другие материалы. Для указанных анализов обычно требуются антитела против целевого антигена и комплемент C1q, чтобы активировать пути активации комплемента, ведущие к CDC клетки-мишени указанного анализа.
[0090] В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень циркулирующего iC3b в крови определяется иммуноанализом, таким как иммуноферментный анализ (ELISA, ИФА) или вестерн-блот. В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень циркулирующего iC3b в крови определяется с помощью методов иммуноанализа, описанных в патенте США № 9164088. Указанные анализы способны определять растворимый iC3b. Таким образом, заданное пороговое значение iC3b может быть основано на концентрации iC3b, определённой в образце крови. В некоторых вариантах осуществления изобретения, iC3b может быть связан с поверхностью циркулирующей клетки. В таких вариантах осуществления изобретения, уровень циркулирующего iC3b в крови может быть определён проточной цитометрией. В таких вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение циркулирующего iC3b может быть представлено как фракция или процентная доля клеток, являющихся iC3b+ и/или фракция или процентная доля клеток с данной средней интенсивностью флуоресценции (СИФ) iC3b. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b составляет около 25% от нейтрофилов и моноцитов, которые являются iC3b+. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, заданное пороговое значение iC3b является СИФ iC3b и составляет около 125% от базового уровня СИФ iC3b. В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень iC3b определяется иммуноанализом. Способы для определения растворимого и клеточно-связанного iC3b можно совместить, чтобы получить заданное пороговое значение (например, концентрация iC3b меньше, чем 0,02 мкг/мл и/или процент iC3b+ моноцитов и нейтрофилов меньше, чем 25% и/или СИФ iC3b на моноцитах и нейтрофилах меньше, чем 125% базового уровня). В дополнительных вариантах осуществления изобретения, иммуноанализ является анализом ELISA или вестерн-блот. В некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень iC3b определяется проточной цитометрией.
[0091] В настоящем изобретении обеспечиваются дополнительные способы определения эффективной дозы мульти-Fc терапевтического средства, включающие введение начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства субъекту, нуждающемуся в указанном терапевтическом средстве, измерение уровня циркулирующего iC3b, определение того, что субъект нуждается в кумулятивной повышенной дозе мульти-Fc терапевтического средства, в случае, если уровень циркулирующего iC3b составляет менее заданного порогового значения или если уровень циркулирующего iC3b в крови имеет неадекватное изменение от базового уровня до введения, последующее введение начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства и, если необходимо, введение кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, процесс определения уровня циркулирующего iC3b повторяется после введения кумулятивной повышенной дозы. Если уровень циркулирующего iC3b остаётся ниже заданного порогового значения после введения кумулятивной повышенной дозы в течение первого периода дозирования или если уровень циркулирующего iC3b в крови имеет неадекватное изменение от базового уровня до введения, вводится вторая кумулятивная повышенная доза в течение второго периода дозирования. В таких вариантах осуществления изобретения, вторая кумулятивная повышенная доза является большей дозой, чем первая кумулятивная повышенная доза. В таких вариантах осуществления изобретения, вторая кумулятивная повышенная доза может занимать меньшее, большее или то же количество времени, что и первый период дозирования. Также в дополнительных вариантах осуществления изобретения, процесс введения нарастающих больших доз мульти-Fc терапевтического средства в течение идущих друг за другом периодов дозирования повторяется до достижения заданного порогового значения iC3b, или пока уровень циркулирующего iC3b в крови не станет адекватно изменяться от значения базового уровня до введения.
[0092] Новые техники для измерения iC3b и/или изменение или улучшение в чувствительности, специфичности, диагностическая ценность положительного результата и/или диагностическая ценность отрицательного результата существующей техники или анализа по существу не меняют настоящее изобретение. Новая и/или улучшенная техника для оценки iC3b может быть использована в способах, описанных в настоящем изобретении.
[0093] Специалисту в данной области техники будет понятно, что акт введения пациенту мульти-Fc терапевтического средства и акт измерения уровня циркулирующего iC3b не должны выполняться одним лицом. Так, в некоторых вариантах осуществления изобретения, акт введения пациенту мульти-Fc терапевтического средства и акт измерения уровня циркулирующего iC3b выполняются разными лицами. В некоторых вариантах осуществления изобретения, акт введения пациенту мульти-Fc терапевтического средства и акт измерения уровня циркулирующего iC3b выполняются одним лицом. Также в некоторых вариантах осуществления изобретения, акт введения пациенту мульти-Fc терапевтического средства и акт измерения уровня циркулирующего iC3b выполняются в разных географических местоположениях (например, мульти-Fc терапевтическое средство вводится врачом в клинических условиях, и кровь пациента отбирается и посылается в удалённую лабораторию для определения уровня iC3b). В некоторых вариантах осуществления изобретения, оба акта выполняются в одном местоположении и/или под руководством одного лица или группы людей.
[0094] В контексте настоящего изобретения, «эффективная доза» или «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству мульти-Fc терапевтического средства, которое приводит к уровню iC3b выше заданного порогового значения и которое приводит к улучшению или устранению симптомов заболевания или состояния. Улучшение является любым улучшением или устранением заболевания или состояния, или симптома заболевания или состояния. В других вариантах осуществления изобретения, улучшение является обозримым или измеряемым улучшением, или может быть улучшением общего самочувствия субъекта. Таким образом, специалисту в данной области техники будет понятно, что лечение может улучшать состояние заболевания, но может не быть полным излечением заболевания. Например, улучшения у субъекта могут включать одно или более из следующего: уменьшенное воспаление, пониженные лабораторные маркеры воспаления, такие как C-реактивный белок; пониженный аутоиммунитет, о чём свидетельствует одно или более улучшение среди аутоиммунных маркеров, таких как аутоантитела, или количества тромбоцитов, количества лейкоцитов или эритроцитов, уменьшение сыпи или пурпуры, уменьшение слабости, онемения или покалывания, увеличенный уровень глюкозы у пациентов с гипергликемией, уменьшенные боли в суставах, воспаление, отёк или дегенерация, уменьшение судорог и частоты и объёма диареи, уменьшенная ангина, уменьшенное воспаление тканей или уменьшение частоты конвульсий; уменьшение массы раковой опухоли, увеличенное время развития опухоли, уменьшенные онкологические боли, увеличенная выживаемость или улучшение качества жизни; или задержка в развитии или развитие остеопороза.
[0095] В контексте настоящего изобретения, «профилактика» может означать полное предотвращение симптомов заболевания, задержка в возникновении симптомов заболевания или ослабление тяжести развивающихся впоследствии симптомов заболевания.
[0096] В контексте настоящего изобретения, термин «субъект» или «пациент» используется для обозначения любого субъекта-млекопитающего, в который вводится мульти-Fc терапевтическое средство в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении. В конкретном варианте осуществления изобретения, способы настоящего изобретения используются для лечения человека. Способы настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения животных-приматов (например, обезьян, бабуинов и шимпанзе), мышей, крыс, крупного рогатого скота, лошадей, кошек, собак, свиней, кроликов, коз, оленей, овец, хорьков, песчанок, морских свинок, хомяков, летучих мышей, птиц (например, куриц, индюшек и уток), рыб и рептилий. В некоторых вариантах осуществления изобретения, способы настоящего изобретения используются для лечения пациента или субъекта, у которого не наблюдается недостаток фактора Н и/или фактора I. В некоторых вариантах осуществления изобретения, способы настоящего изобретения используются для лечения пациента или субъекта, у которого не наблюдаются мутации гена фактора Н и/или фактора I, которые влияют на функцию белков фактора Н и/или фактора I. В некоторых вариантах осуществления изобретения, пациенты, получающие лечение настоящего изобретения, не страдают от гемолитико-уремического синдрома (ГУС), мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита или возрастной макулярной дегенерации, связанных с и/или вызванных мутацией или недостатком фактора Н и/или фактора I.
[0097] Способы введения, естественно, будут изменяться в зависимости от местоположения и природы заболевания, подвергающегося лечению, и могут включать, например, внутрикожное, трансдермальное, субдермальное, назальное, внутривенное, внутримышечное, интраназальное, подкожное, внутритрахеальное, внутрибрюшное, внутриопухолевое, перфузионное введение, лаваж, непосредственную инъекцию и пероральное введение.
[0098] В одном варианте осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство вводится внутривенно, подкожно, перорально, внутрибрюшинно, сублингвально, буккально, трансдермально, ректально, с помощью подкожного имплантата или внутримышечно. В определённых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство вводится внутривенно, подкожно или внутримышечно.
[0099] Состояния здоровья, подходящие для лечения мульти-Fc терапевтическим средством, включают аллергии, рак, аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания, воспалительные заболевания и любые заболевания, связанные с или вызываемые активацией комплемента или комплементзависимыми эффекторными функциями, включая повышенную или необоснованную активность комплемента. Такие состояния здоровья включают состояния здоровья, которые лечатся в настоящее время или лечились раньше лекарствами, связывающими комплемент, такими как экулизумаб. Экулизумаб связывается с белком комплемента С5 (белок комплемента, который является продуктом C1 и C1q ниже в каскаде реакций классического пути комплемента), ингибируя его расщепление и последующий комплементзависимый лизис клетки. Мульти-Fc терапевтические средства представляют безопасную и эффективную альтернативу другим лекарствам, связывающим комплемент, известным из уровня техники. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, мульти-Fc терапевтическое средство связывает C1q, первую субъединицу комплекса C1 классического пути комплемента. Состояния здоровья, подходящие для лечения способами, описанными в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, миастению гравис, гемолитико-уремический синдром (ГУС), атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), мембранозную нефропатию, оптикомиелит, антителоопосредованное отторжение аллогенных трансплантатов, волчаночный нефрит, макулярную дегенерацию, серповидноклеточную анемию и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН). Дополнительные состояния здоровья, подходящие для лечения мульти-Fc терапевтическими средствами включают такие подвергающиеся в настоящее время лечению согласно обычной практике широким спектром иммуносупрессивных терапий, включая ВВИГ, или в которых ВВИГ показал клиническую полезность, - такие как аутоиммунная цитопения, хроническая воспалительная демиелинизирующейая полиневропатия, синдром Гийена-Барре, миастения гравис, аутоимунное заболевание, связанное с анти-фактором VIII, дерматомиозит, васкулит и увеит (см. F. G. van der Meche et al., N. Engl. J. Med. 326, 1123 (1992); P. Gajdos et al, Lancet, 323 (1984); Y. Sultan et al., Lancet ii, 765 (1984); M. C. Dalakas et al., N. Engl. J. Med. 329, 1993 (1993); D. R. Jayne et al, Lancet 337, 1137 (1991); P. LeHoang et al., Ocul. Immunol. Inflamm. 8, 49 (2000)) и такой рак или воспалительные заболевания, при которых моноклональные антитела могут быть использованы или уже находятся в клиническом использовании. Состояния, которые могут эффективно подвергаться лечению соединениями настоящего изобретения, включают воспалительное заболевание с нарушением баланса цитокинов, аутоиммунное расстройство, вызываемое патогенными аутоантителами или аутоагрессивными T-клетками, или острая или хроническая фаза хронического рецидивирующего аутоиммунного, воспалительного или инфекционного заболевания или процесса.
[0100] Дополнительно, лечение мульти-Fc терапевтическими средствами будет приносить пользу другим состояния здоровья, в которых воспалительный компонент опосредован комплементом, например, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инфаркт миокарда, инсульт, гепатит B, гепатит C, воспаление, ассоциированное с вирусом иммунодефицита человека, адренолейкодистрофия и эпилептические расстройства, особенно считающиеся связанными с поствирусным энцефалитом, включая синдром Расмуссена, синдром Веста и синдром Леннокса-Гасто.
[0101] Было показано, что ингибирование комплемента ослабляет заболевания, опосредованные антителами (например, см. Stegall et al., American Journal of Transplantation 2011 Nov; 11(1):2405-2413). Способы настоящего изобретения также могут быть использованы для лечения заболевания или состояния, опосредованного антителами. Аутоантитела вызывают многие аутоиммунные заболевания и, возможно, играют некую роль во многих других аутоиммунных заболеваниях. Идентифицированные заболевания, вызванные антителами, для которые могут быть использованы способы настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной базальной мембране, включая синдром Гудпасчера; анти-донорские антитела (донор-специфические аллоантитела) при трансплантации паренхиматозных органов; антитела к аквапорину-4 при оптикомиелите; антитела к VGKC (потенциалуправляемый калиевый канал) при нейромиотонии, лимбическом энцефалите и синдроме Морвана; антитела к никотиновому ацетилхолиновому рецептору и антитела к MuSK при миастении гравис; антитела к VGCC (потенциалуправляемый кальциевый канал) при миастеническом синдроме Ламберта-Итона; антитела к AMPAR и GABA(B)R при лимбическом энцефалите, часто ассоциированным с опухолями; антитела к GlyR при синдроме мышечной скованности или гиперэкплексии; антитела к фосфолипидам, кардиолипину и β2 гликопротеину I при рецидивных самопроизвольных выкидышах, синдроме Хьюза и системной красной волчанке; антитела к глутаматдекарбоксилазе при синдроме мышечной скованности, аутоиммунной церебральной атаксии или лимбическом энцефалите; антитела к NMDA рецептору при недавно описанном синдроме, включающем лимбические и субкортикальные характеристики с выраженными расстройствами движения, распространённом у подростков и детей, часто ассоциированным с тератомой яичников, но может быть и не паранеопластическим; антитела к двухцепочечной ДНК, одноцепочечной ДНК, РНК, SM и C1q при системной красной волчанке; антинуклеарные и антинуклеолярные антитела при болезнях соединительной ткани, включая склеродермию, синдроме Шегрена и полимиозите, включая anti-Ro, anti-La, anti-Scl 70, anti-Jo-1; антитела к ревматоидному фактору при ревматоидном артрите; антитела к поверхностному антигену вируса гепатита B при узелковом периартериите; антитела к центромере при CREST-синдроме; антитела к стрептококку при эндокардите или при риске эндокардита; антитела к тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе и рецепторам TSH при тиреоидите Хашимото; антитела к U1 RNP при смешанном заболевании соединительной ткани и системной красной волчанке; и антитела к десмоглеину и кератиноцитам при пузырчатке.
[0102] Мульти-Fc терапевтические средства могут быть использованы для лечения состояний, включающих, но не ограниченных ими: хроническая сердечная недостаточность (ХСН), васкулит, розацеа, акне, экзема, миокардит и другие заболевания миокарда, системная красная волчанка, диабет, спондилопатии, синовиальные фибробласты и строма костного мозга; потеря костной массы; болезнь Педжета, остеокластома; множественная миелома; рак молочной железы; дисфункциональная остеопения; неправильное питание, пародонтит, болезнь Гоше, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, повреждение спинного мозга, острый инфекционный артрит, размягчение костей, синдром Иценко-Кушинга, моностотическая фиброзная дисплазия, полиоссальная фиброзная остеодисплазия, периодонтальная реконструкция и переломы кости; саркоидоз; остеолитический рак костей, рак лёгких, рак почек и рак прямой кишки; костный метастаз, лечение боли в костях и гуморальная злокачественная гиперкальциемия, анкилозирующий спондилоартрит и другие спондилоартрозы; отторжение при трансплантации, вирусные инфекции, опухоли кроветворной системы и относящиеся к новообразованию состояния, например, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы (лимфома Бёркитта, лимфома из малых лимфоцитов/хронический лимфоцитарный лейкоз, фунгоидный микоз, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома маргинальной зоны, лейкоз ворсистых клеток и лимфоплазмоцитарный лейкоз), опухоли клеток-предшественников лимфоцитов, включая острый лимфобластный лейкоз B клеток/острую лимфобластную лимфому B клеток и острый лимфобластный лейкоз Т клеток/острую лимфобластную лимфому Т клеток, тимома, опухоли зрелых Т и NK клеток, включая периферийный Т-клеточный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых/Т-клеточная лимфома и лейкоз из больших зернистых лимфоцитов, лангергансоклеточный гистиоцитоз, миелоидные неоплазии, такие как острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), включая ОМЛ с созреванием, ОМЛ без дифференциации, острый промиелоцитарный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз и острый моноцитарный лейкоз, миелодиспластические синдромы и хронические миелопролиферативные нарушения, включая хронический миелолейкоз, опухоли центральной нервной системы, например, опухоли мозга (глиома, нейробластома, астроцитома, медуллобластома, эпендимома и ретинобластома), солидные опухоли (рак носоглотки, базалиома, рак поджелудочной железы, рак желчных протоков, саркома Капоши, рак яичка, рак матки, рак влагалища, рак шейки матки, рак яичников, первичный рак печени или рак эндометрия, опухоли сосудистой системы (ангиосаркома и гемангиоперицитома) или другие виды рака.
[0103] В настоящем изобретении «рак» относится к физиологическим состояниям млекопитающих или описывает их, которые обычно характеризуются нерегулируемым ростом клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими: карцинома, лимфома, бластома, саркома (включая липосаркому, остеогенную саркому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лейомиосаркому, хордому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, рабдомиосаркому, фибросаркому, миксосаркому и хондросаркому), нейроэндокринные опухоли, мезотелиома, синовиома, шваннома, менингиома, аденокарцинома, меланома и лейкоз или лимфолейкозы. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак лёгких, включая мелкоклеточный рак лёгкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному лёгкого и плоскоклеточную карциному лёгкого, мелкоклеточная карцинома лёгкого, рак брюшной полости, печеночноклеточный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишок, карциному эндометрия, или маточную карциному, карциному слюнной железы, рак почки, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатокарциному, анальную карциному, карциному полового члена, рак яичка, рак пищевода, опухоли жёлчных протоков, опухоль Юинга, базальноклеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желёз, карциному сальных желёз, папиллярную карциному, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, карцинома жёлчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, опухоль яичка, лёгочную карциному, карциному мочевого пузыря, эпителиому, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую шванному, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрёма, миелодиспластическое заболевание, болезнь тяжёлых цепей, нейроэндокринные опухоли, шванномы и другие карциномы, а также рак головы и шеи.
[0104] Мульти-Fc терапевтические средства могут быть использованы для лечения аутоиммунных заболеваний. Термин «аутоиммунное заболевание», используемый в настоящем изобретении, относится к многообразной группе, состоящей из более чем 80 заболеваний и состояний. Фундаментальная проблема всех таких указанных заболеваний и состояний заключается в том, что иммунная система организма атакует сам организм. Аутоиммунные заболевания затрагивают все главные системы организма, включая соединительные ткани, нервы, мышцы, эндокринную систему, кожу, кровь и респираторную и желудочно-кишечную системы. Аутоиммунные заболевания включают, например, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, множественный склероз, миастению гравис и диабет первого типа.
[0105] Заболевание или состояние, поддающееся лечению, используя композиции и способы настоящего изобретения, может быть гематоиммунологическим процессом, включая, но не ограничиваясь ими: серповидноклеточную анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуры, аллоиммунную/аутоиммунную тромбоцитопению, приобретённую иммунную тромбоцитопению, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную гемолитическую анемию, ассоциированную с парвовирусом B19 красноклеточную аплазию, приобретённый аутоиммунитет к фактору VIII, приобретённую болезнь фон Виллебранда, множественную миелому и моноклональную гаммапатию неясной значимости, сепсис, апластическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию, анемию Даймонда-Блэкфана, гемолитическую болезнь новорождённых, иммуно-опосредованную нейтропению, рефрактерность к переливанию тромбоцитов, неонатальную посттрансфузионную пурпуру, гемолитико-уремический синдром, системный васкулит, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру или синдром Фишера-Эванса.
[0106] Указанное заболевание или состояние также может являться нейроиммунологическим процессом, включая, но не ограничиваясь ими: синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующейую полиневропатию, парапротеинемическую IgG демиелинизирующейую полиневропатию, синдром Итона-Ламберта, миастению гравис, мультифокальную моторную невропатию, синдром нижнего мотонейрона, ассоциированный с антителами к GM1, демиелинизацию, множественный склероз и неврит зрительного нерва, синдром мышечной скованности, паранеопластическую мозжечковую дегенерацию с антителами к Yo, паранеопластический энцефаломиелит, сенсорную невропатию с антителами к Hu, эпилепсию, энцефалит, миелит, миелопатию, в особенности ассоциированную с лимфотропным Т-клеточным вирусом человека, аутоиммунную диабетическую невропатию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона или острую идиопатическую вегетативно-дистоническую невропатию.
[0107] Указанное заболевание или состояние также может являться воспалением или аутоиммунитетом, ассоциированным с потерей слуха или зрения. Например, заболевание или состояние может быть потерей слуха, связанной с аутоиммунным заболеванием, такой как потеря слуха от воздействия шума или возрастная потеря слуха, или может быть связано с имплантацией устройств, таких как слуховой аппарат (например, кохлеарный имплантат). В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции, обеспечиваемые настоящим изобретением, могут вводиться субъекту до имплантации, одновременно с имплантацией или после имплантации устройства.
[0108] Указанное заболевание или состояние также может являться процессом ревматического заболевания, включая, но не ограничиваясь ими: болезнь Кавасаки, ревматоидный артрит, синдром Фелти, АНЦА-ассоциированный васкулит, спонтанный полимиозит, дерматомиозит, антифосфолипидные синдромы, рецидивные самопроизвольные выкидыши, системную красную волчанку, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Рейно, CREST-синдром или увеит.
[0109] Указанное заболевание или состояние также может являться процессом дерматоиммуннологического заболевания, включая, но не ограничиваясь ими: токсический эпидермальный некролиз, гангрену, гранулёму, аутоиммунные пузырчатки, включая обыкновенную пузырчатку, буллёзный пемфигоид, листовидную пузырчатку, витилиго, синдром стрептококкового токсического шока, склеродермию, системную склеродермию, включая диффузную и лимитированную накожную системную склеродермию, или атопический дерматит (в особенности стероидозависимый).
[0110] Указанное заболевание или состояние также может являться процессом скелетно-мышечного иммуннологического заболевания, включая, но не ограничиваясь ими: миозит с включениями, некротизирующий фасцит, воспалительные миопатии, миозит, анти-декорин (BJ антиген) миопатию, паранеопластическую некротическую миопатию, связанную с Х-хромосомой вакуолизированную миопатию, вызванный пеницилламином полимиозит, атеросклероз, заболевание коронарной артерии или кардиомиопатию.
[0111] Указанное заболевание или состояние также может являться процессом желудочно-кишечного иммуннологического заболевания, включая, но не ограничиваясь ими: пернициозную анемию, аутоиммунный хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз, целиакия, герпетиформный дерматит, криптогенный цирроз печени, реактивный артрит, болезнь Крона, болезнь Уиппла, язвенный колит или склерозирующий холангит.
[0112] Указанное заболевание или состояние также может являться заболеванием «трансплантат против хозяина», антителоопосредованным отторжением трансплантата, отторжением после трансплантации костного мозга, заболеванием послеинфекционного воспаления, лимфомой, лейкозом, неоплазией, астмой, инсулинозависимым сахарным диабетом с антителами к бета-клеткам, синдромом Шёгрена, смешанным заболеванием соединительной ткани, болезней Аддисона, синдромом Фогта-Коянаги-Харада, мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом, синдромом Гудпасчера, болезнью Грейвcа, тиреоидитом Хашимото, синдромом Вегенера, микроскопическим полиартериитом, синдромом Черджа-Строса, нодозный полиартериит или полиорганной недостаточностью.
[0113] Указанное заболевание или состояние может являться антителоопосредованным заболеванием, выбранным из группы, состоящей из: болезнь Гудпасчера; отторжение трансплантации паренхиматозных органов; оптикомиелит; нейромиотония; лимбический энцефалит; синдром Морвана; миастения гравис; миастенический синдром Ламберта-Итона; вегетативная невропатия; болезнь Альцгеймера; атеросклероз; болезнь Паркинсона; синдром мышечной скованности или гиперэкплексия; рецидивный самопроизвольный выкидыш; синдром Хьюза; системная красная волчанка; аутоиммунная мозжечковая атаксия; болезни соединительной ткани, включая склеродермию, синдром Шёгрена; полимиозит; ревматоидный артрит; нодозный полиартериит; CREST-синдром; эндокардит; тиреоидит Хашимото; смешанное заболевание соединительной ткани; каналопатии; аутоиммунные педиатрические невропсихиатрические заболевания, ассоциированные со стрептококковыми инфекциями (PANDAS); клинические состояния, ассоциированные с антителами к рецептору N-метил-D-аспартата, в особенности NR1, контактин-ассоциированно-подобный белок-2, AMPAR, GluR1/GluR2, глутаматдекарбоксилаза, GlyR alpha 1a, ацетилхолиновый рецептор, VGCC P/Q-типа, VGKC, MuSK, GABA(B)R; аквапорин; и пузырница. Указанное заболевание или состояние может быть остеоартрит.
[0114] Указанное заболевание или состояние может являться опосредованным комплементом заболеванием, выбранным из группы, состоящей из: миастения гравис, гемолитико-уремический синдром (ГУС), атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), оптикомиелит, антителоопосредованное отторжение трансплантата, нефропатия, включая мембранозную нефропатию, и нефрит, включая мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН) и волчаночный нефрит.
[0115] Указанное заболевание или состояние может являться заболеванием крови, включая анемию, такую как серповидноклеточная анемия, включая гемоглобин SS, гемоглобин SC, гемоглобин Sβ0 талассемию, гемоглобин Sβ+ талассемию, гемоглобин SD и гемоглобин SE.
[0116] Указанное заболевание или состояние может являться воспалительным расстройством, включая возрастную дегенерацию макулы, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз или болезнь Паркинсона.
[0117] В контексте настоящего изобретения, «аллергия» включает все иммунные реакции, опосредованные IgE, а также такие реакции, которые имитируют реакции, опосредованные IgE. Аллергии вызываются аллергенами, включая белки, пептиды, углеводы или их комбинации, которые запускают IgE или IgE-похожий иммунный ответ. Приводимые в качестве примера аллергии включают аллергии на орехи, аллергии на пыльцу и аллергии на укусы насекомых. Приводимые в качестве примера аллергены включают урушиол в ядовитом плюще или дубе; антиген домашней пыли; компоненты пыльцы берёзы Bet v 1 и Bet v 2; антиген сельдерея 15 кДа; антиген яболка Mal d 1; Pru p3 в персике; антиген пыльца тимофеевки Phl p 1; Lol p 3, Lol p I или Lol p V в райграсе многолетнем пастбищном; Cyn d 1 в бермудской траве; аллергены клещей домашней пыли Der p1, Der p2 или Der f1; эпитопы α-глиадина и β-глиадина в глютене; фосфолипаза пчелиного яда A2; эпитомы Ara h 1, Ara h 2 и Ara h 3 в арахисе.
[0118] Настоящее изобретение дополнительно включает способы лечения заболеваний, вызванных возбудителями инфекций. Возбудители инфекций включают, но не ограничиваются ими: бактериальный, микологический, паразитический или вирусный возбудитель. Примеры таких возбудителей инфекций включают следующее: Staphylococcus, метициллин-резистентный Staphylococcus Aureus, Escherichia coli, Streptococcaceae, Neisseriaaceae, cocci, Enterobacteriaceae, Enterococcus, ванкомицин-резистентный Enterococcus, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus, Pseudomonadaceae, Vibrionaceae, Campylobacter, Pasteurellaceae, Bordetella, Francisella, Brucella, Legionellaceae, Bacteroidaceae, грамотрицательные бациллы, Clostridium, Corynebacterium, Propionibacterium, грамположительные бациллы, сибирская язва, Actinomyces, Nocardia, Mycobacterium, Treponema, Borrelia, Leptospira, Mycoplasma, Ureaplasma, Rickettsia, Chlamydiae, Candida, системные микозы, оппортунистический микоз, простейшие животные организмы, нематоды, трематоды, ленточные черви, аденовирусы, вирусы герпеса (включая, например, вирус простого герпеса и вирус Эпштейна-Барра, и вирус опоясывающего герпеса), поксвирусы, паповавирусы, вирусы гепатита (включая, например, вирус гепатита B и вирус гепатита C), вирусы папилломы, ортомиксовирусы (включая, например, грипп A, грипп B и грипп C), парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы, реовирусы, тогавирусы, флавивирусы, буньявирусы, рабдовирусы, ротавирусы, респираторносинцитиальные вирусы, вирус иммунодефицита человека и ретровирусы. Приводимые в качестве примера инфекционные заболевания включают, но не ограничиваются ими: кандидоз, кандидемия, аспергиллёз, стрептококковая пневмония, стрептококковые кожные и ротоглоточные заболевания, грам-отрицательный сепсис, туберкулёз, мононуклеоз, грипп, респираторное заболевание, вызванное респираторно-синцитиальным вирусом, малярия, шистосомоз и трипанозомоз.
[0119] Весь ссылочный материал, цитируемый в настоящем изобретении, полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Опсонизированные антителами клетки, защищённые от CDC GL-2045
[0120] Были проведены эксперименты для определения терапевтически эффективной дозы GL-2045 для ингибирования комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC). Вкратце, линии CD20+ В-клеточной лимфомы, SUDHL4 и Ramos инкубировали с антителами к CD20 (ритуксимаб, 10 мкг/мл) на льду в течение 5 минут в среде с 2% ФБС. Ритуксимаб (RTX), GL-2045, агрегированный под действием тепла ВВИГ (heat-aggregated gamma globulin, HAGG) и ВВИГ (10, 50, 100, 500, 1000 и 10000 мкг/мл) инкубировали с нормальной сывороткой человека в течение 10-15 минут при 37° С. Компоненты сыворотки/анализа добавляли к клеткам с конечной концентрацией 6%. Образцы инкубировали при 37° С в течение 45 минут. Цитотоксичность клеток SUDHL4 и Ramos измеряли методом проточной цитометрии с окрашиванием Аннексином V/7-AAD. Для обеих линий клеток измеренная максимально эффективная доза GL-2045 составляла 100 мкг/мл. Также GL-2045 обладал существенно большей активностью, чем ВВИГ при сходных дозах (Фиг. 1А и Фиг. 1В).
Пример 2. GL-2045 запускает ограниченную начальную активацию комплемента
[0121] Были проведены эксперименты для определения механизмов предохранения GL-2045 клеток от CDC. В бесклеточной системе инкубировали нормальную сыворотку человека (НСЧ) с нарастающей концентрацией GL-2045, HAGG и ВВИГ (1-10000 мкг/мл) в течение 90 минут при 37° С. Уровни продуктов расщепления комплемента C4a, C3a и C5a оценивали с помощью набора для анализа анафилатоксина человека BD Biosciences CBA (номер по каталогу 561418). В этой системе, вызванное GL-2045 значительное расщепление C4 определяли по повышению уровня C4a (Фиг. 2, левая часть), а умеренное расщепление C3 - по меньшему повышению уровня C3a (Фиг. 2, средняя часть). Также, сыворотка, обработанная GL-2045, не содержит обнаруживаемого уровня C5a (Фиг. 2, правая часть). Эти данные показали, что GL-2045 активирует начальные стадии классического пути активации комплемента, на что указывает образование C4a; обладает ограниченной способностью вызывать расщепление C3 ниже в каскаде реакций и не способен вызывать расщепление C5 при дозах, используемых в анализе. Указанные результаты показали, что GL-2045 запускает ограниченную начальную активацию комплемента и не способен вызывать активацию ниже в каскаде реакций.
Пример 3. Ограниченная активация комплемента с помощью GL-2045 является зависимой от фактора H
[0122] Основываясь на способности GL-2045 ингибировать активацию комплемента ниже в каскаде реакций, были проведены эксперименты, чтобы определить, вовлечены ли регуляторы активации комплемента, такие как фактор H, в действие GL-2045. Фактор H является важным регулятором как альтернативного, так и классического пути активации комплемента. Обеднённую фактором H сыворотку инкубировали с GL-2045, HAGG и ВВИГ в разных концентрациях (0,01-10000 мкг/мл) и измеряли образование C4a, C3a и C5a, как индикатора активации комплемента выше в каскаде реакций (C3a, C4a) и ниже в каскаде реакций (C5a). В обеднённой фактором H сыворотке не наблюдались какие-либо значительные уровни C4a при любых концентрациях GL-2045, HAGG или ВВИГ, что означает, что фактор H может играть ранее незафиксированную роль в инициации активации классического пути комплемента (Фиг. 3, левая часть). Неожиданным образом, и в противоположность нормальной сыворотке человека, в обеднённой фактором H сыворотке как GL-2045, так и ВВИГ вызывали образование значительных уровней как C3a, так и C5a в отсутствие фактора H (Фиг. 3, средняя и правая часть). Восстановление состава обеднённой фактором H сыворотки с помощью фактора H вызывало зависимое от концентрации уменьшение уровней C3a и C5a после воздействия 100 мкг/мл GL-2045 и 100 мкг/мл ВВИГ (Фиг. 4). Указанные данные показывает, что фактор H играет важную роль в содействии способности мульти-Fc терапевтических средств ингибировать активацию комплемента ниже в каскаде реакций. Отсутствие образования C5a при воздействии мульти-Fc терапевтического средства в присутствии достаточного количества фактора H означает, что C3b не включён ни в классическую, ни в альтернативную C5-конвертазу, а вместо этого деградирует в iC3b.
Пример 4. GL-2045 содействует функции фактора H и фактора I и увеличивает образование iC3b
[0123] Были проведены эксперименты для определения и дальнейшего объяснения взаимодействия между GL-2045, фактором H и фактором I. Альтернативную форму C3-конвертазы получали инкубацией C3b, фактора D, фактора B и C3 в присутствии GL-2045, HAGG или ВВИГ с фактором H (Фиг. 5, чёрные столбцы) и без фактора H (Фиг. 5, белые столбцы). Как и предполагалось, фактор H ингибирует действие альтернативной C3-конвертазы, что показано понижением уровня C3a. Неожиданным образом, добавление GL-2045 зависимым от концентрации образом усилило ингибиторную функцию фактора H, что показано зависимым от дозы понижением уровня C3a (Фиг. 5). Так как фактор H является кофактором фактора I, аналогичная система была использована для определения взаимодействия между фактором H, фактором I и GL-2045. Образование C3a было измерено в присутствии установленной субоптимальной концентрации фактора H (1 мкг/мл) в присутствии фактора I с нарастающей концентрацией (от 1 до 25 мкг/мл). GL-2045 усиливает способность фактора H и фактора I зависимым от концентрации образом ингибировать альтернативную форму C3-конвертазы (Фиг. 6A, *p < 0.05, ** p < 0.01). Таким образом, GL-2045 способен ингибировать активацию комплемента ниже в каскаде реакций и усиливать функции фактора H и фактора I, даже при субоптимальной концентрации фактора H.
[0124] Также, добавление мульти-Fc терапевтических средств GL-2045, G994, G998 и G1033 в каждом случае приводило к значительному уровню iC3b (Фиг. 6В и 6С). Уровень iC3b, вызванный мульти-Fc терапевтическими средствами демонстрирует несколько важных пунктов. Во-первых, хотя GL-2045 и ВВИГ и были способны вызывать повышение уровня iC3b, GL-2045 вызывал более высокий общий уровень iC3b по сравнению с тем же ВВИГ (~250 мкг/мл в сравнении с ~40 мкг/мл, относительно), что предполагает, что GL-2045 является более активным, чем ВВИГ в образовании уровня iC3b выше терапевтического порога.
[0125] Во-вторых, в отсутствие GL-2045, G994, G998 или G1033 не наблюдалось активации каскада реакций комплемента, и, таким образом, iC3b не образовывался, так как для его образования требуется классический путь активации комплемента. В действительности, концентрации GL-2045, G994, G998 или G1033 около или ниже 1 мкг/мл приводили к образованию относительно небольших количеств iC3b, в то время как концентрации указанных соединений 10-100 мкг/мл приводили к существенному образованию iC3b. В-третьих, уровень iC3b достигал пикового значения в 250 мкг/мл в присутствии 100 мкг/мл GL-2045 и быстро сокращался при повышении концентрации GL-2045 (Фиг. 6В), что указывает на существование максимальной эффективности лекарства, и что дальнейшее увеличение дозы мульти-Fc терапевтического лекарства может быть неблагоприятным. Неожиданным образом, 100 мкг/мл GL-2045 оказалось максимальной эффективной дозой, использованной для ингибирования CDC (Фиг. 1A и 1В). Указанные данные, тем самым, показывают возможность iC3b служить посредником максимальной терапевтической эффективной дозы GL-2045.
Пример 5. Уровень iC3b коррелирует с эффективной дозой GL-2045 in vivo
[0126] Были проведены эксперименты для оценки корреляции между уровнем iC3b и терапевтической эффективностью GL-2045 на мышиной модели нефрита. В указанной модели использовали антитела к тимоцитам (ATS), активные по отношению к поверхностному антигену Thy-1, находящемуся на мезангиальных клетках крысы (Yamamoto 1987 и Jefferson 1999). Введение ATS вызывало комплементозависимый мезангиолиз с последующим быстропрогрессирующим мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом, который достигал пика развития в течение 5 дней после инъекции и проходил со временем.
[0127] Заболевание вызывали на день 0 инъекцией мышиного анти-крысиного (mouse anti-rat) CD90 (Thy1.1) (Cedar Lane) крысам Вистар (n = 8), что приводило к гломерулонефриту. На день 0, 2, 4 и 6 животных подвергали воздействию разными дозами ингибиторных страдомеров CDC. Контрольные животные без заболевания не получали антитела к Thy 1 или другое воздействие. Такролимус использовался в качестве позитивного контроля и вводился внутримышечно в дозе 1 мг/кг начиная с -9 дня до введения иммунной сыворотки. Дозирование в день 0 происходило за 4 часа до введения иммунной сыворотки. Мочу отбирали до дозирования на день 3, 5, 7 и 9 после введения иммунной сыворотки. Крысиные почки отбирали в конце исследования и фиксировали в 10% формалине для гистологического анализа. Сыворотку отбирали для анализа на содержание азота мочевины в крови (BUN) и определения уровня iC3b.
[0128] Фиг. 7А-7В показывают воздействие различных доз G998 на предохранение от протеинурии (Фиг. 7А) и воздействие G994 и G998 на предохранение от протеинурии (Фиг. 7В) в Thy-1 модели нефрита. Фиг. 7А показывает частичную эффективность G998 при 2 мг/кг ВВ в указанной модели и полную эффективность при дозе 10 мг/кг ВВ и выше. Дополнительные результаты показывают, что различные дозы мульти-Fc терапевтического средства G998 соотносятся с различными уровнями образования iC3b, C3a и C4a. Дополнительные результаты также показывают, что доза, соответствующая максимальному терапевтическому действию мульти-Fc терапевтического средства также вызывает максимальное увеличение по сравнению с базовым уровнем iC3b. Также, авторы настоящего изобретения обнаружили, что наборы rat ELISA для C3a непреднамеренно также охватывают C3, т. е. не являются специфичными для C3a + C3a desArg. Фиг. 7В показывает, что как G994, так и G998, дозированные 5 мг/кг ВВ соотносятся с полной эффективностью в указанной модели. Дополнительные результаты демонстрируют, что терапевтически эффективная доза G994 и G998 (например, доза образования предохранения от протеинурии, уменьшенных гистологических проявлений нефрита и/или пониженного уровня BUN по сравнению с плацебо) коррелирует с превышением порогового уровня iC3b, определённом в сыворотке.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ГЛИКНИК ИНК.
БЛОК, Дэвид С.
ОЛСЕН, Хенрик
<120> СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МУЛЬТИВАЛЕНТНЫМИ FC СОЕДИНЕНИЯМИ
<130> GLIK-020/01WO
<150> 62/432,407
<151> 2016-12-09
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> Хомо Сапиенс
<400> 1
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 2
<211> 232
<212> PRT
<213> Хомо Сапиенс
<400> 2
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 3
<211> 232
<212> PRT
<213> Хомо Сапиенс
<400> 3
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 4
<211> 264
<212> PRT
<213> Хомо Сапиенс
<400> 4
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
85 90 95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145 150 155 160
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
180 185 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
245 250 255
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260
<210> 5
<211> 264
<212> PRT
<213> Хомо Сапиенс
<400> 5
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
85 90 95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145 150 155 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
180 185 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
245 250 255
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260
<---
Claims (83)
1. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания у пациента с диагностированным неадекватным ответом на мульти-Fc терапевтическое средство, включающий введение первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в дозе по меньшей мере 105% от начальной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства в течение первого периода дозирования, при этом у пациента был диагностирован:
(а) уровень iC3b в крови меньший, чем заданное пороговое значение, после введения мульти-Fc терапевтического средства, причем заданное пороговое значение является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство; или
(б) процент изменения уровня iC3b в крови меньший чем 10% от базового уровня iC3b, определенного до введения начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства,
причем мульти-Fc терапевтическое средство способно предоставлять мультивалентные Fc-фрагменты для компонентов системы комплемента.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий определение уровня iC3b в крови пациента после введения первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства и введение второй кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в течение второго периода дозирования, превышающей первую кумулятивную повышенную дозу, если у пациента был диагностирован:
(а) уровень iC3b в крови меньший, чем заданное пороговое значение после введения мульти-Fc терапевтического средства, причем заданное пороговое значение является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство; или
(б) процент изменения уровня iC3b в крови меньший чем 10% от базового уровня iC3b, определенного до введения начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства.
3. Способ по п. 2, в котором определение уровня iC3b в крови повторяется с последующими кумулятивными повышенными дозами мульти-Fc терапевтического средства до достижения заданного порогового значения уровня iC3b или до изменения уровня iC3b на более чем 10% от базового уровня iC3b, определенного до введения начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства.
4. Способ определения эффективной дозы мульти-Fc терапевтического средства, включающий:
(а) введение мульти-Fc терапевтического средства субъекту, нуждающемуся в этом, в начальной дозе указанного мульти-Fc терапевтического средства;
(б) измерение уровня циркулирующего iC3b у субъекта;
(в) определение того, что субъекту требуется первая кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства, когда (i) уровень циркулирующего iC3b у субъекта находится ниже заданного порогового значения, причем заданное пороговое значение является показателем неадекватного ответа на мульти-Fc терапевтическое средство, или (ii) уровень iC3b изменился на меньше чем 10% от базового уровня iC3b, определенного до введения начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства, причем первая кумулятивная повышенная доза составляет по меньшей мере 105% от начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства; и
(г) введение первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства,
причем мульти-Fc терапевтическое средство способно предоставлять мультивалентные Fc-фрагменты для компонентов системы комплемента.
5. Способ по п. 4, дополнительно включающий:
(д) повторение определения уровня iC3b в крови пациента после введения первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства; и
(е) введение второй кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства, превышающей кумулятивную повышенную дозу при предыдущем введении, если уровень iC3b находится ниже заданного порогового значения или если уровень iC3b изменился на меньше чем 10% от базового уровня iC3b, определенного до введения начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства.
6. Способ по п. 4 или по 5, отличающийся тем, что повторное определение уровня iC3b в крови повторяется с введением последующей кумулятивной повышенной дозой мульти-Fc терапевтического средства до достижения заданного порогового значения уровня iC3b или до изменения уровня iC3b на более чем 10% от базового уровня iC3b, определенного до введения начальной дозы мульти-Fc терапевтического средства.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что введение кумулятивной повышенной дозы включает введение повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в течение всего периода дозирования, причем повышенная доза превышает дозу мульти-Fc терапевтического средства при предыдущем введении.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что повышенная доза составляет по меньшей мере 105% от ранее введенной дозы мульти-Fc терапевтического средства.
9. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что введение кумулятивной повышенной дозы включает введение как повышенной дозы, так и нарастающей дозы в течение периода дозирования,
причем повышенная доза является дозой мульти-Fc терапевтического средства, количество которой составляет больше количества ранее введенной дозы, и
причем нарастающая доза является дозой мульти-Fc терапевтического средства, количество которой составляет больше количества повышенной дозы.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что повышенная доза составляет по меньшей мере 105% от ранее введенной дозы мульти-Fc терапевтического средства, и нарастающая доза составляет по меньшей мере 105% от повышенной дозы.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит:
(а) первый полипептид, содержащий первый мономер Fc-домена, линкер и второй мономер Fc-домена;
(б) второй полипептид, содержащий третий мономер Fc-домена; и
(в) третий полипептид, содержащий четвёртый мономер Fc-домена;
причём указанный первый мономер Fc-домена и указанный третий мономер Fc-домена объединяются, образуя первый Fc-домен, а указанный второй мономер Fc-домена и указанный четвёртый мономер Fc-домена объединяются, образуя второй Fc-домен.
12. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит:
(а) полипептид, содержащий по меньшей мере первый и второй Fc-фрагменты IgG;
(б) по меньшей мере один из указанных первых Fc-фрагментов IgG, содержащий по меньшей мере один СН2-домен и по меньшей мере одну шарнирную область;
причём первый и второй Fc-фрагменты IgG соединены через по меньшей мере одну шарнирную область с образованием цепи, причём цепь соединяется с другой из указанных цепей с образованием димера.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что множество параллельных цепей образуют мультимер.
14. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит полипептид, содержащий два или более Fc-домена;
причём каждый Fc-домен состоит из двух мономеров Fc-домена;
причём каждый мономер Fc-домена состоит из:
(i) СН1- и СН2-домена;
(ii) N-концевой шарнирной области;
(iii) домена мультимеризации, слитого с С-концом; и
причём домен мультимеризации вызывает объединение Fc-доменов в мультимер.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что домен мультимеризации получен из IgM или IgA.
16. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит пять или шесть полипептидов Fc-доменов, причём каждый полипептид Fc-домен содержит два мономера Fc-домена, каждый из которых содержит:
(а) остаток цистеина, соединённый дисульфидной связью с остатком цистеина прилежащего полипептида Fc-домена; и
(б) домен мультимеризации;
причём указанный домен мультимеризации вызывает объединение Fc-доменов в мультимер.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что домен мультимеризации получен из IgM или IgA.
18. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), фракции агрегированного иммуноглобулина ВВИГ и SIF3TM.
19. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит кластерные страдомеры, последовательные страдомеры или мультимеризующие страдомеры.
20. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит GL-2045, и причем GL-2045 содержит аминокислоты 21-264 SEQ ID NO:4.
21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что Fc-домен IgG1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и шарнирный мультимеризующий домен IgG2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1.
22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере 110% от ранее введённой дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
23. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере 115% от ранее введённой дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
24. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере 120% от ранее введённой дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
25. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере 125% от ранее введённой дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
26. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере 150% от ранее введённой дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
27. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере 175% от ранее введённой дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
28. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере 200% от ранее введённой дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
29. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет от 25 мкг/мл до 300 мкг/мл.
30. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет от 50 мкг/мл до 200 мкг/мл.
31. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет от 75 мкг/мл до 125 мкг/мл.
32. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет 100 мкг/мл.
33. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет 25% от нейтрофилов и моноцитов, являющимися iC3b+.
34. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b является средней интенсивностью флуоресценции (СИФ) iC3b и составляет 125% от базового уровня СИФ iC3b.
35. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что процент изменения уровня iC3b в крови составляет меньше чем 20%.
36. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что процент изменения уровня iC3b в крови составляет меньше чем 30%.
37. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что процент изменения уровня iC3b в крови составляет меньше чем 40%.
38. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что процент изменения уровня iC3b в крови составляет меньше чем 50%.
39. Способ по любому из пп. 1-38, отличающийся тем, что уровень iC3b определяется измерением суррогатного маркера iC3b.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что суррогатный маркер iC3b выбран из группы, состоящей из iC3b1, iC3b2, C3a, C3a desArg, C4a, C4a desArg, C3f, C3dg, C3d и C3g.
41. Способ по п. 39, отличающийся тем, что заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем 30 нг/мл.
42. Способ по п. 39, отличающийся тем, что заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем 20 нг/мл.
43. Способ по п. 39, отличающийся тем, что заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем 10 нг/мл.
44. Способ по п. 39, отличающийся тем, что заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем 5 нг/мл.
45. Способ по любому из пп. 39-44, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше 10%.
46. Способ по любому из пп. 39-44, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем 20%.
47. Способ по любому из пп. 39-44, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем 30%.
48. Способ по любому из пп. 39-44, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем 40%.
49. Способ по любому из пп. 39-44, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем 50%.
50. Способ по любому из пп. 1-49, отличающийся тем, что аутоиммунное или воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из аутоиммунной цитопении, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, астмы, синдрома Кавасаки, синдрома Гийена-Барре, синдрома Стивенса-Джонсона, колита Крона, диабета, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, миастении гравис, аутоимунного заболевания, связанного с анти-фактором VIII, дерматомиозита, васкулита, увеита и болезни Альцгеймера.
51. Способ по любому из пп. 1-50, отличающийся тем, что уровень iC3b определяется с помощью иммуноанализа.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что иммуноанализ включает ELISA (иммуноферментный анализ, ИФА) или вестерн-блот.
53. Способ по любому из пп. 1-52, отличающийся тем, что уровень iC3b определяется с помощью проточной цитометрии.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662432407P | 2016-12-09 | 2016-12-09 | |
US62/432,407 | 2016-12-09 | ||
PCT/US2017/065400 WO2018107082A1 (en) | 2016-12-09 | 2017-12-08 | Methods of treating inflammatory disorders with multivalent fc compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019117789A RU2019117789A (ru) | 2020-12-07 |
RU2019117789A3 RU2019117789A3 (ru) | 2021-01-29 |
RU2774318C2 true RU2774318C2 (ru) | 2022-06-17 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016073917A1 (en) * | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Gliknik Inc. | Molecules with bimodal activity depleting target at low dose and increasing immunosuppression at higher dose |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016073917A1 (en) * | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Gliknik Inc. | Molecules with bimodal activity depleting target at low dose and increasing immunosuppression at higher dose |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
THIRUPPATHI M et al., Recombinant IgG2a Fc (M0451) Multimers Effectively Suppress Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis. J Autoimmun, 2014, 52, p. 64-73. * |
ZUERCHER AW et al., IVIG in autoimmune disease - Potential next generation biologics. Autoimmun Rev, 2016 Aug, 15(8), p. 781-5. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220241372A1 (en) | Methods of treating inflammatory disorders with multivalent fc compounds | |
JP6851200B2 (ja) | 多量体Fcタンパク質 | |
US11692040B2 (en) | Anti-CD40L antibodies and methods for treating CD40L-related diseases or disorders | |
JP6851199B2 (ja) | 多量体Fcタンパク質 | |
JP2017513481A (ja) | 多量体Fcタンパク質 | |
US20220332834A2 (en) | Antibodies and polypeptides directed against cd127 | |
WO2010070047A1 (en) | Soluble polypeptides for use in treating autoimmune and inflammatory disorders | |
KR102649702B1 (ko) | 향상된 상보체 결합을 갖는 규칙적으로 다형체화된 면역글로불린 fc 조성물을 생성하기 위한 인간 단백질 단편의 융합 단백질 | |
RU2774318C2 (ru) | Способ лечения воспалительных заболеваний мультивалентными fc соединениями | |
KR20190032392A (ko) | 향상된 fc 수용체 결합을 갖는 규칙적으로 다량체화된 면역글로불린 fc 조성물을 생성하기 위한 인간 단백질 단편의 융합 단백질 | |
NZ795287A (en) | Methods of treating inflammatory disorders with multivalent FC compounds | |
TW202409085A (zh) | 具有改善之安定性的抗FcRn抗體或其抗原結合片段 |