KR20190032392A - 향상된 fc 수용체 결합을 갖는 규칙적으로 다량체화된 면역글로불린 fc 조성물을 생성하기 위한 인간 단백질 단편의 융합 단백질 - Google Patents
향상된 fc 수용체 결합을 갖는 규칙적으로 다량체화된 면역글로불린 fc 조성물을 생성하기 위한 인간 단백질 단편의 융합 단백질 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 면역글로불린 Fc의 일련의 완전 재조합 다량체화 형태를 포함하며, 이것은 이에 의해서 다가 면역글로불린 Fc를 면역 세포 수용체에 제공한다. 융합 단백질은 동종이량체 및 스트라도머라고 지칭되는 고도로 규칙적인 다량체 분획 둘 모두로서 존재한다. 본 발명은 FcγR 및 보체에 결합하고, 질환의 치료 및 예방에 유용한 융합 단백질을 포함한다.
Description
관련
출원에 대한 참조
본 출원은 2016년 7월 22일자로 출원된 미국 가출원 제62/365,921호, 및 2016년 7월 22일자로 출원된 제62/365,919호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명
본 명세서와 함께 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능한 포맷 카피(파일명: GLIK_019_01WO_SeqList_ST25.txt, 기록일: 2017년 7월 24일, 파일 크기: 68킬로바이트).
기술분야
본 발명은 일반적으로 면역학, 자가면역, 염증 및 종양 면역학의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 보체계의 요소에 대한 변경된 Fc 수용체 결합 및 향상된 결합을 나타내는 자연적으로 연결된 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 생물학적으로 활성인 생체모방 분자, 이러한 생체모방체를 포함하는 조성물 및 이러한 생체 모방체의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 병리학적 병태, 예컨대, 보체-매개 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 혈액 장애 및 암의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
인간 혈장으로부터의 면역글로불린 생성물은 면역 결핍 장애를 치료하기 위해서 1950년대 초반부터 그리고 자가면역 및 염증성 질환을 위해서 보다 최근에 사용되어 왔다. 인간 IVIG(hIVIG)는 단지 소량이고 가변적인 양의 다량체 면역글로불린, IgA 또는 IgM과 함께 90% 초과의 비변형된 IgG를 전형적으로 함유하는 풀링된 인간 혈장으로부터 제조된 멸균성의 정제된 면역글로불린 G(IgG) 생성물의 제형이다(Rutter et al., J Am Acad Dermatol, 2001, Jun; 44(6): 1010-1024). IVIG는 낮은 IgG 수준을 갖는 환자에서 기회감염성 감염(opportunistic infection)을 예방하기 위해서 IgG 대체 요법으로서 처음으로 사용되었다(Baerenwaldt, Expert Rev Clin Immunol, 6(3), p 425-434, 2010). 그러나, 현재 hIVIG의 가장 일반적인 용도는 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증의 치료에서의 용도이며, 그것은 또한 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura:ITP), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome) 및 가와사키병(Kawasaki disease)의 치료를 위해서 허가되어 있다.
몇 만의 혈액 공여자로부터 풀링된, 풀링된 인간 IVIG는 네이티브 IgG1의 가용성 응집물의 본래 효과를 모방하는 IgG1 응집물을 매우 작은 가변 부분(0.1 내지 5%)으로 함유하고, hIVIG는 효과적인 임상 치료였지만, 부적절한 불임에 대한 가능성, 바이러스 및 프라이온(prion)을 비롯한 불순물 또는 감염원의 존재 및 이러한 풀링된 인간 혈액 생성물의 입수 가능성의 부족, 로트-대-로트 변화, 고비용, 신장 기능에 잠재적으로 영향을 미치는 많은 단백질 적재량(1 내지 2g/㎏) 및 긴 투여 시간(4 내지 8시간, 때로는 수 일에 걸침)을 비롯한 몇몇 단점이 존재한다. 추가로, hIVIG의 로트들 간의 IgA 함량은 가변적이고, IgA-결핍 수용자에서 알레르기성 및 과민성 반응을 유발할 수 있다. 추가적으로, 환자당 사용되는 많은 양의 hIVIG 및 인간 공여자에 대한 의존도의 결과로서, hIVIG의 제조는 고비용이고, 공급이 제한된다.
네이티브 면역글로불린 IgG1 Fc는 C1q, 정규(canonical) Fc 수용체, 신생아 수용체 FcRn, 철, 단백질 A, FcRL1-6, TRIM21 및 DC-SIGN을 비롯한 12종 초과의 리간드에 본래 결합한다. 이러한 리간드와의 면역글로불린(Ig) 상호작용은 Ig의 Fc 도메인을 통해서 매개된다. IgG1의 Fc 도메인에서 다양한 점 돌연변이가 단일 단클론성 항체와 관련하여 폭넓게 기술되어 있는데, 이것은 정규 IgG Fc 수용체(FcγR; FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIII)에 대한 변경된 결합, 보체 단백질에 대한 변경된 결합 및 변경된 효과기 기능, 예컨대, 항체-의존형, 세포 매개 세포독성(ADCC), 식세포작용(ADCP), 또는 보체-의존형 세포독성(CDC)을 초래한다.
임상적으로, 소수인, hIVIG의 다량체 분획이 병리학적 면역 복합체에 의해서 매개된 특정 질환의 치료에 불균형적으로 효과적이라는 것을 시사하는 데이터가 존재하고, 미량(1 내지 5% 미만)의 IgG가 IVIG 내에 응집된 형태로 존재하고, IgG 이량체가 hIVIG의 5 내지 15%를 구성할 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 작은 비율의 다량체 IgG는 증가된 결합능(avidity)으로 인해서 IgG Fc 수용체(FcγR)에 대한 결합에 대해서 병리학적 면역 복합체를 능가한다. 이와 같이, 친화성 대 결합능 상호작용 간에 발생하는 복잡성을 고려할 때, 문헌에 기술된 점 돌연변이(이들 중 다수는 주어진 단클론성 항체의 친화성을 변경시킴)가 FcγR 또는 보체 단백질에 결합하는, 다량체 Fc로 구성된 분자의 능력에 어떻게 영향을 미칠 것인지는 명확하지 않다. 다량체 또는 응집된 Fc는 비제한적으로 FcγR 및 보체 C1q를 비롯한 표적 리간드에 다가 Fc를 제공하여 비응집된 면역글로불린 또는 단클론성 항체에서 인지되지 않는 강한 결합을 초래한다.
본 발명은 스트라도머 단위(stradomer unit)를 포함하는 생물학적으로 활성인 생체모방 분자에 관한 것이며, 여기서 스트라도머 단위의 Fc 도메인은 하나 이상의 점 돌연변이 및 다량체화 도메인을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 항체 기능을 변형시키기 위한(예를 들어, 단클론성 항체에서 정규 FcγR 결합을 감소 또는 제거하기 위한) 이전에 기술된 돌연변이는 다량체화 스트라도머와 관련하여 동일한 효과를 갖지 않는다. 다량체화 스트라도머와 관련하여 이러한 돌연변이의 효과는 완전히 예측 불가능하다. 일 양상에서, 본 명세서에 기술된 생체모방 분자는 보체 C1q에 대한 유지된 또는 향상된 결합 및/또는 정규 FcγR에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 갖는다. 생물학적으로 활성인 융합 단백질 생체모방체를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Fc 도메인의 236, 267, 268, 324 및/또는 299번 위치 중 적어도 하나에 상응하는 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 적어도 하나의 동종이량체 IgG1 Fc 도메인; 및 적어도 하나의 다량체화 도메인을 포함하는 스트라도머 단위를 제공한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 236번 위치에 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 G236R을 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 233번 위치에 점 돌연변이를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, G236E, H268F 및 S324T를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, G236D, H268F 및 S324T를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, S267Q, H268F 및 S324T를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, S267G, H268F 및 S324T를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, S267K, H268F 및 S324T를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, S267D, H268F 및 S324T를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, G236D, S267Q, H268F 및 S324T를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, G236Q, S267D, H268F 및 S324T를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, G236D, S267D, H268F 및 S324T를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Fc 도메인의 267, 268, 324 및 299번 위치에 점 돌연변이를 포함하는 스트라도머 단위를 제공하며, 여기서 299번 위치에 점 돌연변이는 T299S 또는 T299C가 아닌 점 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 S267Q, H268F, S324T 및 T299A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 S267D, H268F, S324T 및 T299A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 S267H, H268F, S324T 및 T299A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 S267E, H268F, S324T 및 T299A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 328번 위치에 점 돌연변이를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 S267E, H268F, S324T 및 L328F를 포함한다.
일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 234 및 235번 위치에 점 돌연변이를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 L234A, L235A, S267E, H268F 및 S324T를 포함한다.
일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 233, 234, 235번 위치에 점 돌연변이 및 236번 위치에 결실을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 E233P, L234V, L235A, S267E, H268F, S324T 및 236번 위치에 결실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 299번 위치에 점 돌연변이를 포함하고, 여기서 299번 위치에 점 돌연변이는 T229S 또는 T299C가 아닌 점 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 T299A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 430번 위치에 점 돌연변이를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 점 돌연변이 T299A 및 E430G를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 IgG1 Fc 도메인의 299번 위치에 점 돌연변이 및 430, 440 및/또는 345번 위치에 하나 이상의 추가적인 점 돌연변이를 포함하는 적어도 하나의 동종이량체 IgG1 Fc 도메인; 및 적어도 하나의 동종이량체 IgG1 Fc 도메인의 C-말단 상에 위치된 IgG2 힌지 다량체화 도메인을 포함하는 스트라도머 단위를 제공하며, 여기서 상기 스트라도머 단위는 다른 일반적인 스트라도머 또는 모체 스트라도머에 비해서 6개의 동종이량체 단위("육량체 스트라도머)를 포함하는 스트라도머를 더 높은 백분율로 포함하는 다량체화된 스트라도머로 다량체화된다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 299, 345, 430 및 440번 위치에 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 T299A, E345R, E430G 및 S440Y를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 299, 430 및 440번 위치에 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 T299A, E430G 및 S440Y를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 299 및 345번 위치에 점 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 T299A 및 E345R을 포함한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 점 돌연변이 T299A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 Fc 도메인의 297, 298 또는 299에 돌연변이를 포함하고, C1q에 결합하고, CDC를 저해하고, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및/또는 FcγRIII에 대한 결합을 유지한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 IgG1 Fc 도메인의 299번 위치에 점 돌연변이 및 430, 440 및/또는 345번 위치에 하나 이상의 추가적인 점 돌연변이를 포함하고, 299, 345, 430 및/또는 440 중 하나 이상에 점 돌연변이를 포함하지 않는 동일한 구조의 동종이량체 스트라도머 단위에 비해서 보체 단백질에 대한 향상된 결합을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 보체 단백질은 C1q이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 보체-의존형 세포독성(CDC)을 저해한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 299, 345, 430 및/또는 440번 위치 중 하나 이상에 점 돌연변이를 포함하고, 299, 345, 430 및/또는 440번 위치 중 하나 이상에 점 돌연변이를 포함하지 않는 동일한 구조의 동종이량체 스트라도머 단위에 비해서 FcγRI, FcγRII 및/또는 FcγRIII에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 236, 267, 268, 324 및/또는 299번 위치 중 하나 이상에 점 돌연변이를 포함하고, 236, 267, 268, 324 및/또는 299번 위치 중 하나 이상에 점 돌연변이를 포함하지 않는 동일한 구조의 스트라도머에 비해서 FcγRI, FcγRII 및/또는 FcγRIII에 대한 향상된 또는 유지된 결합을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 IgG1의 EEM 또는 DEL 다형성 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 IgG2 힌지, 아이소류신 지퍼 및 GPP 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된 다량체화 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다량체화 도메인은 상기 스트라도머 단위의 다량체를 생성한다. 일부 실시형태에서, 상기 스트라도머 단위의 다량체는 고차 다량체이다. 일부 실시형태에서, 상기 스트라도머 단위의 다량체는 12개의 동종이량체 스트라도머 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 스트라도머 단위의 다량체는 18개의 동종이량체 스트라도머 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 저 친화성 Fcγ 수용체에 대한 향상된 결합을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 아미노 말단에서부터 카복시 말단으로, 리더 서열; IgG1 힌지, IgG1CH2 및 IgG1 CH3을 포함하는 Fc 도메인; 및 IgG2 힌지를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 스트라도머 단위는 서열번호 7 내지 26 및 서열번호 28 내지 29로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는 서열번호 30 내지 32로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 아미노 말단에서부터 카복시 말단으로, 리더 서열, IgG2 힌지, IgG1 힌지 및 IgG1 CH2 및 IgG1 CH3을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 스트라도머 단위는 서열번호 27에 따른 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 2개 이상의 스트라도머 단위를 포함하는 클러스터 스트라도머를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 클러스터 스트라도머를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기술된 다량체화된 동종이량체를 포함하는 고분자량 종 다량체를 포함하는 농축된 불균질 조성물이다. 일부 실시형태에서, 고분자량 다량체는 육량체 밴드(hexamer band) 및 그 초과의 다량체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자량 다량체는 12량체 밴드 및 그 초과의 다량체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자량 다량체는 18량체 밴드 및 그 초과의 다량체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자량 다량체는 GL-2045를 비롯한 이전에 기술된 다량체화 스트라도머에 비해서 육량체의 증가된 백분율을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자량 다량체는 이전에 기술된 다량체화 스트라도머에 비해서 육량체, 십이량체 및 십팔량체의 증가된 백분율을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 보체-매개 질환, 항체-매개 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기 또는 혈액 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 기술된 스트라도머 또는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-매개 질환은 굿패스쳐병(Goodpasture's disease); 실질 기관(solid organ) 이식 거부; 동종 이식편(allograft)의 항체-매개 거부; 황반 변성; 한냉 응집 질환; 용혈성 빈혈; 시신경 척수염; 신경근긴장증(neuromyotonia); 변연계 뇌염(limbic encephalitis); 모반 증후군(Morvan's syndrome); 중증 근무력증(Myasthenia gravis); 람버트 이튼 근무력 증후군(Lambert Eaton myasthenic syndrome); 자율 신경병(autonomic neuropathy); 알츠하이머병; 죽상경화증; 파킨슨병; 강직 인간 증후군(stiff person syndrome) 또는 병적놀람증(hyperekplexia); 재발성 자연 유산(recurrent spontaneous abortion); 휴스 증후군(Hughes syndrome); 전신 홍반 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus); 자가면역 소뇌성 실조증; 결합 조직 질환, 예컨대, 피부경화증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 다발성근염(Polymyositis); 류머티스성 관절염; 결절 다발동맥염(Polyarteritis Nodosa); CREST 증후군; 심내막염; 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis); 혼합 결합 조직 질환; 채널병증(channelopathies); 연쇄구균 감염과 연관된 소아청소년 자가면역 신경정신과적 장애(Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections: PANDAS); N-메틸-D-아스파테이트 수용체, 특히 NR1, 콘탁틴(contactin)-연관 단백질 2, AMPAR, GluR1/GluR2, 글루탐산 데카복실라제, GlyR 알파 1a, 아세틸콜린 수용체, VGCC P/Q-타입, VGKC, MuSK, GABA(B)R에 대한 항체와 연관된 임상적 병태; 아쿠아포린-4; 및 천포창으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 자가면역 질환은 류머티스성 관절염이다. 일부 실시형태에서, 자가면역 질환은 자가면역-관련 시력 손실 또는 청력 손실이다. 일부 실시형태에서, 보체-매개 질환은 중증 근무력증, 용혈성 요독 증후군(HUS), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 막성 신장병증, 시신경 척수염, 동종 이식편의 항체-매개 거부, 루푸스 신염 및 막성증식성 사구체신염(MPGN)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 혈액 장애는 겸상 적혈구 질환이다.
일부 실시형태에서, 스트라도머는 정맥내로, 피하로, 경구로, 복강내로, 설하로, 협측으로, 경피로, 피하 이식에 의해서 또는 근육내로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 보체-매개 질환, 항체-매개 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기 또는 혈액 장애와 연관되거나 이것에 의해서 유발되는 통증의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 기술된 육량체 스트라도머 또는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-매개 질환은 굿패스쳐병; 실질 기관 이식 거부; 시신경 척수염; 신경근긴장증; 변연계 뇌염; 모반 증후군; 중증 근무력증; 람버트 이튼 근무력 증후군; 자율 신경병; 알츠하이머병; 죽상경화증; 파킨슨병; 강직 인간 증후군 또는 병적놀람증; 재발성 자연 유산; 휴스 증후군; 전신 홍반 루푸스; 자가면역 소뇌성 실조증; 결합 조직 질환, 예컨대, 피부경화증, 쇼그렌 증후군; 다발성근염; 류머티스성 관절염; 결절 다발동맥염; CREST 증후군; 심내막염; 하시모토 갑상선염; 혼합 결합 조직 질환; 채널병증; 연쇄구균 감염과 연관된 소아청소년 자가면역 신경정신과적 장애(PANDAS); N-메틸-D-아스파테이트 수용체, 특히 NR1, 콘탁틴-연관 단백질 2, AMPAR, GluR1/GluR2, 글루탐산 데카복실라제, GlyR 알파 1a, 아세틸콜린 수용체, VGCC P/Q-타입, VGKC, MuSK, GABA(B)R에 대한 항체와 연관된 임상적 병태; 아쿠아포린-4; 및 천포창으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 자가면역 질환은 류머티스성 관절염 또는 자가면역-관련 시력 손실 또는 청력 손실이다. 일부 실시형태에서, 보체-매개 질환은 중증 근무력증, 용혈성 요독 증후군(HUS), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 막성 신장병증, 시신경 척수염, 동종 이식편의 항체-매개 거부, 루푸스 신염 및 막성증식성 사구체신염(MPGN)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 혈액 장애는 겸상 적혈구 질환이다.
일부 실시형태에서, 스트라도머는 정맥내로, 피하로, 경구로, 복강내로, 설하로, 협측으로, 경피로, 피하 이식에 의해서 또는 근육내로 투여된다.
도 1은 생물층 간섭측정법(biolayer interferometry)(포르테바이오 옥텟(ForteBio Octet))에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa, FcγRIIa 또는 FcRn에 대한 스트라도머 GL-2045의 결합을 나타낸 도면.
도 2A는 GL-2045 및 G990에 대한 각각의 Fc 수용체, C1q ELISA 및 CDC 저해 데이터에 대한 RU최대의 레이더 그래프. 도 2B는 GL-2045 및 G990에 대한 각각의 Fc 수용체에 대한 300초에서의 RU(RU300s)의 레이더 그래프.
도 3A는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1032에 대한 각각의 Fc 수용체, C1q ELISA 및 CDC 저해 데이터에 대한 RU최대의 레이더 그래프. 도 3B는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1032에 대한 각각의 Fc 수용체에 대한 300초에서의 RU(RU300s)의 레이더 그래프.
도 4A는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 1023에 대한 각각의 Fc 수용체, C1q ELISA 및 CDC 저해 데이터에 대한 RU최대의 레이더 그래프. 도 4B는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1023에 대한 각각의 Fc 수용체에 대한 300초에서의 RU(RU300s)의 레이더 그래프.
도 5A는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1049에 대한 각각의 Fc 수용체, C1q ELISA 및 CDC 저해 데이터에 대한 RU최대의 레이더 그래프. 도 5B는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1049에 대한 각각의 Fc 수용체에 대한 300초에서의 RU(RU300s)의 레이더 그래프.
도 6은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1049의 결합을 나타낸 도면.
도 7은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G990의 결합을 나타낸 도면.
도 8은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1103의 결합을 나타낸 도면.
도 9는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1104의 결합을 나타낸 도면.
도 10은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1102의 결합을 나타낸 도면.
도 11은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1101의 결합을 나타낸 도면.
도 12는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1109의 결합을 나타낸 도면.
도 13은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1111의 결합을 나타낸 도면.
도 14는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1114의 결합을 나타낸 도면.
도 15는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1117의 결합을 나타낸 도면.
도 16은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1125의 결합을 나타낸 도면.
도 17은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1094의 결합을 나타낸 도면.
도 18은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1092의 결합을 나타낸 도면.
도 19는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1107의 결합을 나타낸 도면.
도 20은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1068의 결합을 나타낸 도면.
도 21은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1099의 결합을 나타낸 도면.
도 22는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1097의 결합을 나타낸 도면.
도 23은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1098의 결합을 나타낸 도면.
도 24는 생물층 간섭측정법(포르테바이오 옥텟)에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1126의 결합을 나타낸 도면.
도 25는 생물층 간섭측정법(포르테바이오 옥텟)에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1127의 결합을 나타낸 도면.
도 26a 내지 f는 유사한 GL-2045 및 시험된 유도체 스트라도머 화합물이 기반으로 하는 모체 화합물(G994 또는 G998)을 나타내고, 유도체 스트라도머 화합물이 다량체를 형성하는 것을 나타낸 젤. 화합물 GL-2045, G994, 1103 및 1104를 도 26a에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G994, G1102, G1101, G1125 및 G1109를 도 26b에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G998, G1111, G1114 및 G1117을 도 26c에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G998, G1068, G1094 및 G1092를 도 26d에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G998 및 G1107을 도 26e에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G1099 및 G1097을 도 26f에 나타낸다.
도 27은 GL-2045, G1099, G1097, G1098, G1126 및 G1127에 대한 비-환원 젤 유동의 영상을 제공한 도면.
도 28은 ELISA에 의해서 측정된 바와 같은 일반적인 스트라도머의 C1q 결합을 나타낸 도면.
도 29는 ELISA에 의해서 측정된 바와 같은 일반적인 스트라도머 G1102, G1114 및 G1069의 C1q 결합을 나타낸 도면.
도 30은 일반적인 스트라도머 화합물 G1097 및 G1099를 사용한 CDC 저해 검정을 나타낸 도면. CDC+6%는 보체 및 CD20 항체의 첨가를 나타낸다. 양성 대조군은 세포 + CDC + 6%(세포, 혈청 보체 및 항체)이고, 음성 대조군은 세포 + 6%(세포, 혈청 보체, 항체 없음)이다.
도 31은 일반적인 스트라도머 화합물(G1097 및 G1099) 및 육량체 스트라도머 화합물(G1098, G1126 및 G1127)을 사용한 CDC 저해 검정을 나타낸 도면. CDC + 6%는 보체 및 CD20 항체의 첨가를 나타낸다. 양성 대조군은 세포 + CDC + 6%(세포, 혈청 보체 및 항체)이고, 음성 대조군은 세포 + 6%(세포, 혈청 보체, 항체 없음)이다.
도 32A 및 도 32B는 www.cbs.dtu.dk/services/NetNGlyc/에서 온라인으로 입수 가능한 NetNglyc 서버를 사용하여 인실리코(in silico) 예측 모델을 기반으로 모체 스트라도머, G2045(도 32A) 및 모체 스트라도머의 아글리코실화된(aglycosylated) 변이체(T299A 점 돌연변이, 도 32B)의 예측된 글리코실화 부위를 나타낸 도면. NetNglyc 서버는 Asn-Xaa-Ser/Thr 서열과 관련하여 서열을 조사하는 인공 신경망(neural network)을 사용하여 인간 단백질에서 N-글리코실화 부위를 예측한다.
도 2A는 GL-2045 및 G990에 대한 각각의 Fc 수용체, C1q ELISA 및 CDC 저해 데이터에 대한 RU최대의 레이더 그래프. 도 2B는 GL-2045 및 G990에 대한 각각의 Fc 수용체에 대한 300초에서의 RU(RU300s)의 레이더 그래프.
도 3A는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1032에 대한 각각의 Fc 수용체, C1q ELISA 및 CDC 저해 데이터에 대한 RU최대의 레이더 그래프. 도 3B는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1032에 대한 각각의 Fc 수용체에 대한 300초에서의 RU(RU300s)의 레이더 그래프.
도 4A는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 1023에 대한 각각의 Fc 수용체, C1q ELISA 및 CDC 저해 데이터에 대한 RU최대의 레이더 그래프. 도 4B는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1023에 대한 각각의 Fc 수용체에 대한 300초에서의 RU(RU300s)의 레이더 그래프.
도 5A는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1049에 대한 각각의 Fc 수용체, C1q ELISA 및 CDC 저해 데이터에 대한 RU최대의 레이더 그래프. 도 5B는 GL-2045 및 일반적인 스트라도머 G1049에 대한 각각의 Fc 수용체에 대한 300초에서의 RU(RU300s)의 레이더 그래프.
도 6은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1049의 결합을 나타낸 도면.
도 7은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G990의 결합을 나타낸 도면.
도 8은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1103의 결합을 나타낸 도면.
도 9는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1104의 결합을 나타낸 도면.
도 10은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1102의 결합을 나타낸 도면.
도 11은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1101의 결합을 나타낸 도면.
도 12는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1109의 결합을 나타낸 도면.
도 13은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1111의 결합을 나타낸 도면.
도 14는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1114의 결합을 나타낸 도면.
도 15는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1117의 결합을 나타낸 도면.
도 16은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1125의 결합을 나타낸 도면.
도 17은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1094의 결합을 나타낸 도면.
도 18은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1092의 결합을 나타낸 도면.
도 19는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1107의 결합을 나타낸 도면.
도 20은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1068의 결합을 나타낸 도면.
도 21은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1099의 결합을 나타낸 도면.
도 22는 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1097의 결합을 나타낸 도면.
도 23은 생물층 간섭측정법에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1098의 결합을 나타낸 도면.
도 24는 생물층 간섭측정법(포르테바이오 옥텟)에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1126의 결합을 나타낸 도면.
도 25는 생물층 간섭측정법(포르테바이오 옥텟)에 의해서 측정된 바와 같은, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIa 또는 FcγRIIa에 대한 스트라도머 G1127의 결합을 나타낸 도면.
도 26a 내지 f는 유사한 GL-2045 및 시험된 유도체 스트라도머 화합물이 기반으로 하는 모체 화합물(G994 또는 G998)을 나타내고, 유도체 스트라도머 화합물이 다량체를 형성하는 것을 나타낸 젤. 화합물 GL-2045, G994, 1103 및 1104를 도 26a에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G994, G1102, G1101, G1125 및 G1109를 도 26b에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G998, G1111, G1114 및 G1117을 도 26c에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G998, G1068, G1094 및 G1092를 도 26d에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G998 및 G1107을 도 26e에 나타낸다. 화합물 GL-2045, G1099 및 G1097을 도 26f에 나타낸다.
도 27은 GL-2045, G1099, G1097, G1098, G1126 및 G1127에 대한 비-환원 젤 유동의 영상을 제공한 도면.
도 28은 ELISA에 의해서 측정된 바와 같은 일반적인 스트라도머의 C1q 결합을 나타낸 도면.
도 29는 ELISA에 의해서 측정된 바와 같은 일반적인 스트라도머 G1102, G1114 및 G1069의 C1q 결합을 나타낸 도면.
도 30은 일반적인 스트라도머 화합물 G1097 및 G1099를 사용한 CDC 저해 검정을 나타낸 도면. CDC+6%는 보체 및 CD20 항체의 첨가를 나타낸다. 양성 대조군은 세포 + CDC + 6%(세포, 혈청 보체 및 항체)이고, 음성 대조군은 세포 + 6%(세포, 혈청 보체, 항체 없음)이다.
도 31은 일반적인 스트라도머 화합물(G1097 및 G1099) 및 육량체 스트라도머 화합물(G1098, G1126 및 G1127)을 사용한 CDC 저해 검정을 나타낸 도면. CDC + 6%는 보체 및 CD20 항체의 첨가를 나타낸다. 양성 대조군은 세포 + CDC + 6%(세포, 혈청 보체 및 항체)이고, 음성 대조군은 세포 + 6%(세포, 혈청 보체, 항체 없음)이다.
도 32A 및 도 32B는 www.cbs.dtu.dk/services/NetNGlyc/에서 온라인으로 입수 가능한 NetNglyc 서버를 사용하여 인실리코(in silico) 예측 모델을 기반으로 모체 스트라도머, G2045(도 32A) 및 모체 스트라도머의 아글리코실화된(aglycosylated) 변이체(T299A 점 돌연변이, 도 32B)의 예측된 글리코실화 부위를 나타낸 도면. NetNglyc 서버는 Asn-Xaa-Ser/Thr 서열과 관련하여 서열을 조사하는 인공 신경망(neural network)을 사용하여 인간 단백질에서 N-글리코실화 부위를 예측한다.
본 명세서에 기술된 면역 조정 화합물에 대한 이성적인 분자 설계에 대한 접근법은 보체 단백질 및/또는 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및/또는 FcγRIII을 비롯한 FcγR에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 나타내는 면역학적으로 활성인 생체모방체(들)의 재조합 및/또는 생화학적 생성을 포함한다. 본 명세서에 제공된 조성물은 예를 들어, 보체-매개 질환, 항체-매개 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기 또는 혈액 장애를 치료하는 데 유용성을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현의 사용은 청구범위 및 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우 "하나"를 의미할 수 있지만, 그것은 "하나 이상의", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일치한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보체"는 때로는 문헌에서 보체계 또는 보체 캐스케이드라 지칭되는, 보체 캐스케이드의 작은 단백질 중 임의의 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보체 결합" 또는 "보체에 대한 결합"은 보체 캐스케이드의 구성성분 중 임의의 것의 결합을 지칭한다. 보체 캐스케이드의 구성성분은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[aneway's Immunobiology, 8th Ed., Murphy ed., Garland Science, 2012]에 기술되어 있다. 현재 공지된 3개의 주요 보체 경로가 존재한다: 전통적인 경로, 대안적인 경로 및 렉틴 결합 경로. 전통적인 보체 경로는, 일단 단백질 C1q가 무손상 면역글로불린 IgM 중 하나 이상의 분자, 또는 무손상 면역글로불린 IgG1, IgG2 또는 IgG3 중 적어도 2종의 분자에 결합하면 활성화되고, 그 후 C1qC1rC1s가 형성되고, C4를 절단한다. 보체 활성화의 상이한 경로는 전통적인 C3 전환효소(convertase)(C4bC2a) 또는 대안적인 C3 전환효소(C3bBb)의 작용을 통해서 C3b의 생성에 수렴된다. C3b 자체는 대안적인 C3 전환효소, 뿐만 아니라 전통적인 및 대안적인 C5 전환효소의 중대한 구성성분이고, 이들 각각은 하류 보체 활성화를 매개한다. 보체 활성화는 보체-의존형 세포독성(CDC)으로 이어지며, 과도한 보체 활성화는 해로울 수 있고, 중증 근무력증, 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome: HUS) 및 발작성 야간 혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH)을 비롯한 몇몇 질환과 연관된다. 단클론성 항체의 Fc 영역에서의 변경은 보체 결합을 향상시키거나 또는 감소시킨다고 밝혀져 있다(Moore et al., MAbs. 2(2): 181-9 (2010).
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 스트라도머는 육량체 스트라도머이다. 용어 "육량체 스트라도머"는 다량체화되어, 본 명세서에서 비-육량체 다량체화 스트라도머에 비해서, 6개의 스트라도머 단위를 포함하는 다량체화된 스트라도머를 더 높은 백분율로 형성하는 스트라도머 및/또는 6개의 스트라도머 단위를 포함하는 스트라도머의 다량체(예를 들어, 십이량체 또는 십팔량체)를 지칭한다. 육량체 스트라도머는 보체 캐스케이드의 하나 이상의 구성성분에 결합할 수 있고, 또한 정규 Fc 수용체 중 하나 이상 및/또는 신생아 수용체 FcRn에 결합할 수 있다. 일 실시형태에서, 육량체 스트라도머는 육량체 보체 C1q에 강하게 결합한다.
"직접 연결된"은 개재 또는 관련 없는 서열, 예를 들어, DNA 또는 클로닝 단편에서 제한 효소 인식 부위의 삽입으로부터 유래된 아미노산 서열 없이 서로에 연결된 2개의 서열을 의미한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, "직접 연결된"은, 다량체화 능력이 실질적으로 영향을 받지 않는 한, 아미노산의 첨가 또는 제거를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
"상동성"은 주어진 핵산 또는 아미노산 서열의 전체 서열에 걸친 동일성을 의미한다. 예를 들어, "80% 상동성"은 주어진 서열이 청구된 서열과 약 80% 동일성을 공유한다는 것을 의미하며, 삽입, 결실, 치환 및 프레임 이동을 포함할 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 삽입 및 결실을 고려하여 서열의 전체 길이에 걸친 동일성을 결정하기 위해서 서열 정렬이 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
용어 "단리된" 폴리펩타이드 또는 펩타이드는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 자연 발생 반대부분이 없거나 또는 예를 들어, 조직, 예컨대, 췌장, 간, 비장, 난소, 고환, 근육, 관절 조직, 신경 조직, 위장 조직, 또는 유방 조직 또는 종양 조직(예를 들어, 유방암 조직), 또는 체액, 예컨대, 혈액, 혈청 또는 소변에서 그것과 본래 동반된 구성성분으로부터 분리된 폴리펩타이드 또는 펩타이드를 지칭한다. 전형적으로, 폴리펩타이드 또는 펩타이드는 그것이 자연적으로 회합된 단백질 및 다른 자연 발생 유기 분자로부터 건조 중량 기준으로 적어도 70% 유리된 경우 "단리된"이라고 간주된다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리펩타이드(또는 펩타이드)의 제제는 건조 중량 기준으로 각각 본 발명의 폴리펩타이드(펩타이드)의 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 90% 및 가장 바람직하게는 적어도 99%이다. 화학적으로 합성된 폴리펩타이드 또는 펩타이드는 그의 본성에 의해서 그것과 본래 동반된 구성성분으로부터 분리되어 있기 때문에, 합성 폴리펩타이드 또는 펩타이드는 "단리되어" 있다.
본 발명의 단리된 폴리펩타이드(또는 펩타이드)는 예를 들어, 자연 공급원으로부터(예를 들어, 조직 또는 체액으로부터) 추출에 의해서; 폴리펩타이드 또는 펩타이드를 암호화하는 재조합 핵산의 발현에 의해서; 또는 화학적 합성에 의해서 수득될 수 있다. 그것이 본래 기원한 공급원과 상이한 세포계에서 생산된 폴리펩타이드 또는 펩타이드는 "단리되어" 있는데, 그 이유는 그것과 본래 동반된 구성성분이 필수적으로 존재하지 않을 것이기 때문이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 단리된 폴리펩타이드는 IgG1 Fc 단량체 및 IgG2에 상응하는 서열(서열번호 4)만을 포함하고, 단백질의 클로닝 또는 정제에 도움을 줄 수 있는 추가 서열(즉, 도입된 제한 효소 인식 부위 또는 정제 태그)을 포함하지 않는다. 이러한 실시형태에서, 폴리펩타이드 서열은 리더 서열을 포함할 수 있다. 단리 정도 또는 순도는 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 폴리아크릴아마이드 젤 전기영동 또는 HPLC 분석에 의해서 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "FcγR" 및 "Fcγ 수용체"는 문헌[Nimmerjahn et al, Immunity, 2006 Jan; 24(1): 19-28]에 기술된 바와 같이 또는 하기에 정의될 수 있는 바와 같이 면역 세포 표면 상에서 발현되는 단백질의 Fc 감마 수용체 패밀리의 각각의 구성원을 포함한다. 본 명세서에 기술된 용어 "FcγR"은 Fc 감마 RI, RII 및 RIII 패밀리의 모든 구성원을 포함하도록 의도된다. Fc 감마 수용체는 인간에서 FcγRI(CD64); FcγRII(CD32) 및 이의 아이소타입 및 알로타입 FcγRIIa LR, FcγRIIa HR, FcγRIIb 및 FcγRIIc; FcγRIII(CD16) 및 이의 아이소타입 FcγRIIIa 및 FcγRIIIb를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 저 및 고 친화성 Fcγ 수용체를 포함한다. 통상의 기술자는 FcγR 및 FcγR 동족체, 예컨대, 문헌[Davis, et al (Int. Immunol, 16(9):1343-1353)]에 기술된 것에 결합하는 화합물을 포함하는 본 발명이 아직 발견되지 않았을 수 있는 미래의 FcγR 및 연관된 아이소타입 및 알로타입에 적용될 것이라는 것을 인식할 것이다.
hIVIG는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하고, 이를 완전히 포화시키고, FcRn의 이러한 경쟁적인 저해는 hIVIG의 생물학적 활성도에 중요한 역할을 할 수 있다(예를 들어, 문헌[Jin et al., Human Immunology, 2005, 66(4)403-410]). FcγR에 강하게 결합하는 면역글로불린은 FcRn에도 적어도 어느 정도로 결합하기 때문에, 통상의 기술자는 하나를 초과하는 Fcγ 수용체에 결합할 수 있는 스트라도머가 FcRn에 결합할 것이고, 이를 완전히 포화시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다.
용어 "기능성 변이체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 (폴리펩타이드인 경우) 참조 서열과 동일한 생물학적 효과를 매개할 수 있거나 또는 (폴리뉴클레오타이드인 경우) 참조 서열에 의해서 암호화된 폴리펩타이드와 동일한 생물학적 효과를 매개할 수 있는 폴리펩타이드를 암호화하는 참조 서열에 대한 상동에 의해서 관련된 서열을 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 생체모방체 중 임의의 것의 기능성 변이체는 참조 서열에 대한 명시된 서열 상동 또는 동일성을 가질 것이고, 참조 서열에 의해서 암호화된 단백질과 유사하게 면역 조정할 수 있을 것이다. 기능성 서열 변이체는 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드 둘 모두를 포함한다. 서열 동일성은 일반적으로 디폴트 파라미터를 사용하여 작동하는, BLAST 2.0(Basic Local Alignment Search Tool)을 사용하여 평가될 수 있다: 필터-온, 스코어링 매트릭스- BLOSUM62, 워드 크기 -3, E 값 - 10, 갭 코스트 - 11,1 및 정렬 -50. 일부 실시형태에서, 기능성 변이체는 본 명세서에 제공된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서 전체에서, 달리 명시되지 않는 한, IgG 중쇄 내의 잔기의 넘버링은 본 명세서에 참고로 명확히 포함된, 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에서와 같은 EU 인덱스의 것이다. "카밧(Kabat)에서와 같은 EU 인덱스"는 인간 IgG1 EU 항체의 넘버링을 지칭한다.
DEL 다형체 및 EEM 다형체라 지칭되는, IgG1의 2종의 인간 다형체가 존재한다. 카밧 넘버링에 따라서 DEL 다형체는 356번 위치에 D 및 358번 위치에 L을 갖고; EEM 다형체는 356번 위치에 E 및 358번 위치에 M을 갖는다. 본 명세서에 제공된 스트라도머는 DEL 또는 EEM IgG1 다형체 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 따라서, 특정 돌연변이체에 대한 문장이 DEL 다형성과 관련하여 명확하게 생성되어 있더라도, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 동일한 돌연변이가 EEM 다형체에 대해서 만들어져서 동일한 결과를 산출할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
IVIG 생체모방체의 구조 구성성분
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생체모방체", "생체모방 분자", "생체모방 화합물" 및 관련 용어는 또 다른 화합물, 예컨대, 풀링된 인간 정맥내 면역글로불린("hIVIG"), 단클론성 항체 또는 항체의 Fc 단편의 기능을 모방하는 인간이 제조한 화합물을 지칭한다. "생물학적으로 활성인" 생체모방체는 이의 자연 발생 반대부분과 동일하거나 유사한 생물학적 활성도를 보유하는 화합물이다. "자연 발생"은 유기체에서 일반적으로 발견되는 분자 또는 이의 부분을 의미한다. 자연 발생은 또한 실질적인 자연 발생을 의미한다. "면역학적으로 활성인" 생체모방체는 자연 발생의 면역학적으로 활성인 분자, 예컨대, 항체, 사이토카인, 인터류킨 및 관련 기술 분야에 공지된 다른 면역학적 분자와 동일하거나 유사한 면역학적 활성도를 나타내는 생체 모방체이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체는 본 명세서에 정의된 바와 같은 스트라도머이다. "모체 생체모방체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, GL-2045 및 GL-2019)에 대한 기재로서 사용되는 비-돌연변이된 생체모방체를 지칭한다.
국제 PCT 공개 제WO 2008/151088호 및 미국 특허 제8,680,237호는 이들의 전문이 참고로 포함되며, 이것에는 자가면역 질환 및 다른 염증성 병태를 비롯한 병리학적 병태의 치료를 위한 hIVIG의 규칙적으로 다량체화된 면역글로불린(orderly multimerized immunoglobulin) Fc 생체모방체(스트라도머라고 공지된 생물학적으로 활성인 규칙적인 다량체)를 생성하기 위해서 연결된 면역글로불린 Fc 도메인을 사용하는 것이 개시되어 있다. 특허 제WO 2008/151088호 및 제US 8,680,237호에 기술된 특정 스트라도머는 스트라도머의 개별 구성성분 사이에 제한 부위 및 친화성 태그를 비롯한 짧은 서열을 포함한다. 국제 PCT 공개 제WO 2012/016073호 및 미국 특허 출원 공개 제2013/0156765호에는 제한 부위 또는 친화성 태그에 의해서 분리되어 있지 않고, 개별 구성성분이 직접 연결된 스트라도머가 개시되어 있다. 특허 WO 2012/016073호에는 C-말단에 직접 연결된 IgG2 힌지 다량체화 도메인을 갖는 IgG1 Fc 도메인을 포함하는, 다량체화 스트라도머, GL-2045가 구체적으로 개시되어 있는데, 이것은 N-말단 연결된 작제물(GL-2019, 특허 제WO 2008/151088호에 기술됨)에 비해서 향상된 다량체화 및 보체 결합을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 단위는 GL-2045 또는 GL-2019의 Fc 영역 내에 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하며, 이것은 이미 기술된 분자에 비해서 향상된 보체 결합 및/또는 FcγR 결합 및/또는 FcRn 결합 중 어느 하나를 초래한다.
GL-2045의 구조는 IgG1 힌지 - IgG1 CH2 - IgG1 CH3 - IgG2 힌지이고, GL-2045의 아미노산 서열은 서열번호 7 및 8에 제공되어 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "GL-2045 배경에 대한 스트라도머" 등은 IgG1 힌지 - IgG1CH2 - IgG1 CH3 - IgG2 힌지의 구조를 갖고, GL-2045에 비해서 하나 이상의 아미노산 돌연변이, 삽입 또는 결실을 포함하는 스트라도머를 지칭한다. GL-2019의 구조는 IgG2 힌지 - IgG1 힌지 - IgG1 CH2 - IgG1 CH3(서열번호 9)이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "GL0-2019 배경에 대한 스트라도머" 등은 IgG2 힌지 - IgG1 힌지 - IgG1 CH2 - IgG1 CH3의 구조를 갖고, GL-2019에 비해서 하나 이상의 아미노산 돌연변이, 삽입 또는 결실을 포함하는 스트라도머를 지칭한다.
하기 단락은 본 발명의 생체모방체의 빌딩 블록을 구조적으로 그리고 기능적으로 정의하고, 그 다음 생체모방체 자체를 정의한다. 그러나, 상기에 제시된 바와 같이, 본 발명의 생체 모방체 각각은 적어도 하나의 Fc 도메인 및 하나의 다량체화 도메인을 갖는다는 것을 주목하는 것이 먼저 도움이 된다. 최소한, 각각의 Fc 도메인은 회합하여 기능성 FcR-결합 또는 보체-결합 부위를 형성하는 2개의 펩타이드 쇄 또는 아암(단량체) 및 생성된 동종이량체를 더 고차의 다량체로 다량체화할 수 있는 다량체화 도메인을 포함하는 이량체 폴리펩타이드(또는 더 큰 폴리펩타이드의 이량체 영역)이다. 따라서, 본 명세서에 논의된 개별 단편 및 도메인의 기능성 형태는 일반적으로는 이량체 형태로, 가장 전형적으로는 동종이량체로, 또는 실질적으로는 동종이량체 형태로 존재한다. 본 명세서에 논의된 개별 단편 및 도메인의 단량체는 제2 쇄 또는 아암과 회합하여 기능성 이량체 구조를 형성해야 하는 단일 쇄 또는 아암이다.
Fc 단편
"Fc 단편"은 면역글로불린의 카복시 말단에서 일상적으로 발견되는 단백질 영역 또는 단백질 접힌 구조를 기술하는 데 사용되는 관련 분야의 용어이다. Fc 단편은 효소적 소화, 예를 들어, 파파인 소화의 사용을 통해서 단클론성 항체의 Fab 단편으로부터 단리될 수 있고, 이것은 미완결 및 불완전한 공정이다(문헌[Mihaesco and Seligmann, Journal of Experimental Medicine, Vol 127, 431- 453 (1968)] 참고). Fab 단편(항원 결합 도메인을 함유함)과 함께 Fc 단편은, 본 명세서에서 완전한 항체를 의미하는 완전(holo)-항체를 구성한다. Fc 단편은 항체 중쇄의 카복시 말단 부분을 구성한다. Fc 단편 내의 쇄 각각은 약 220 내지 265개 아미노산 길이이고, 쇄는 종종 다이설파이드 결합을 통해서 연결된다. Fc 단편은 종종 하나 이상의 독립적인 구조적 접힘부 또는 기능성 하위도메인을 함유한다. 특히, Fc 단편은 Fcγ 수용체에 결합하는 최소 구조로서 본 명세서에 정의된, Fc 도메인을 포함한다. 단리된 Fc 단편은 이량체화된 2개의 Fc 단편 단량체(예를 들어, 항체 중쇄의 2개의 카복시 말단 부분; 본 명세서에서 추가로 정의됨)로 구성된다. 2개의 Fc 단편 단량체가 회합되는 경우, 생성된 Fc 단편은 보체 및/또는 FcR 결합 활성도를 갖는다.
Fc 부분 단편
"Fc 부분 단편"은 항체의 전체 Fc 단편보다 적은 부분을 포함하지만, Fc 수용체 결합 활성도 및/또는 보체 결합 활성도를 비롯하여, Fc 단편과 동일한 활성도를 갖기에 충분한 구조를 보유하는 도메인이다. 따라서 Fc 부분 단편은 Fc 부분 도메인이 유래된 항체의 아이소타입에 따라서, 힌지 영역의 부분 또는 전부, CH2 도메인의 부분 또는 전부, CH3 도메인의 부분 또는 전부 및/또는 CH4 도메인의 부분 또는 전부가 부족할 수 있다. Fc 부분 단편의 또 다른 예는 IgG1의 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 분자를 포함한다. 이러한 예에서, Fc 부분 단편은 IgG1에 존재하는 힌지 도메인이 부족하다. Fc 부분 단편은 2개의 Fc 부분 단편 단량체로 구성된다. 본 명세서에서 추가로 정의된 바와 같이, 2개의 이러한 Fc 부분 단편 단량체가 회합된 경우, 생성된 Fc 부분 단편은 Fc 수용체 결합 활성도 및/또는 보체 결합 활성도를 갖는다.
Fc 도메인
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Fc 도메인"은 Fc 수용체(FcR)에 결합하거나 이것에 의해서 결합될 수 있는 최소 영역(더 큰 폴리펩타이드와 관련하여) 또는 가장 작은 단백질 접힌 구조(단리된 단백질과 관련하여)를 기술한다. Fc 단편 및 Fc 부분 단편 둘 모두에서, Fc 도메인은 Fc 수용체에 대한 분자의 결합을 가능하게 하는 최소 결합 영역이다. Fc 도메인은 Fc 수용체에 의해서 결합되는 별개의 동종이량체 폴리펩타이드에 제한될 수 있지만, Fc 도메인은 Fc 단편의 부분 또는 전부, 뿐만 아니라 Fc 부분 단편의 부분 또는 전부일 수 있다는 것이 또한 명백할 것이다. 용어 "Fc 도메인"이 본 발명에서 사용되는 경우 그것은 하나를 초과하는 Fc 도메인을 의미하는 것으로 통상의 기술자에 의해서 인식될 것이다. Fc 도메인은 2개의 Fc 도메인 단량체로 구성된다. 본 명세서에서 추가로 정의된 바와 같이, 2개의 이러한 Fc 도메인 단량체가 회합된 경우, 생성된 Fc 도메인은 Fc 수용체 결합 활성도 및/또는 보체 결합 활성도를 갖는다. 따라서 Fc 도메인은 보체 및/또는 Fc 수용체에 결합할 수 있는 이량체 구조이다. 본 명세서에 기술된 스트라도머는 보체 및/또는 Fc 수용체에 결합하는 스트라도머의 능력을 변경하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
Fc 부분 도메인
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Fc 부분 도메인"은 Fc 도메인의 부분을 기술한다. Fc 부분 도메인은 상이한 면역글로불린 클래스 및 서브클래스의 개별 중쇄 불변 영역 도메인(예를 들어, CH1, CH2, CH3 및 CH4 도메인) 및 힌지 영역을 포함한다. 따라서, 본 발명의 인간 Fc 부분 도메인은 IgG1의 CH1 도메인, IgG1의 CH2 도메인, IgG1의 Ig CH3 도메인 및 IgG1 및 IgG2의 힌지 영역을 포함한다. 다른 종에서 상응하는 Fc 부분 도메인은 그 종 및 그의 명칭에 존재하는 면역글로불린에 좌우될 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 Fc 부분 도메인은 IgG1의 CH1, CH2 및 힌지 도메인, 및 IgG2의 힌지 도메인을 포함한다. 본 발명의 Fc 부분 도메인은 이들 도메인 및 힌지 중 1종 초과의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 개별 Fc 부분 도메인 및 이들의 조합은 FcR에 결합하는 능력이 부족하다. 따라서, Fc 부분 도메인 및 이의 조합은 Fc 도메인보다 적은 부분을 포함한다. Fc 부분 도메인은 함께 연결되어 보체 및/또는 Fc 수용체 결합 활성도를 갖는 펩타이드를 형성할 수 있고, 따라서 Fc 도메인을 형성할 수 있다. 본 발명에서, Fc 부분 도메인은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 본 발명의 생체모방체를 생성하기 위한 빌딩 블록으로서 Fc 도메인과 함께 사용된다. 각각의 Fc 부분 도메인은 2개의 Fc 부분 도메인 단량체로 구성된다. 이러한 2개의 Fc 부분 도메인 단량체가 회합되는 경우, Fc 부분 도메인이 형성된다.
상기에 제시된 바와 같이, Fc 단편, Fc 부분 단편, Fc 도메인 및 Fc 부분 도메인 각각은 이량체 단백질 또는 도메인이다. 따라서, 이들 분자 각각은 회합되어 이량체 단백질 또는 도메인을 형성하는 2개의 단량체로 구성된다. 동종이량체 형태의 특징 및 활성도가 상기에 논의되어 있지만, 단량체 펩타이드는 하기와 같이 논의된다.
Fc 단편 단량체
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Fc 단편 단량체"는 또 다른 Fc 단편 단량체와 회합되는 경우 Fc 단편을 포함하는 단일 쇄 단백질이다. 따라서 Fc 단편 단량체는 완전-항체의 Fc 단편을 구성하는 항체 중쇄 중 하나의 카복시 말단 부분(예를 들어, IgG의 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 중쇄의 인접 부분)이다. 일 실시형태에서, Fc 단편 단량체는 최소한, 인접하게 연결된 힌지 영역의 하나의 쇄(힌지 단량체), CH2 도메인의 하나의 쇄(CH2 도메인 단량체) 및 CH3 도메인의 하나의 쇄(CH3 도메인 단량체)를 포함하여 펩타이드를 형성한다. 일 실시형태에서, CH2, CH3 및 힌지 도메인은 상이한 아이소타입으로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, Fc 단편 단량체는 IgG2 힌지 도메인 및 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 함유한다.
Fc 도메인 단량체
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Fc 도메인 단량체"는 또 다른 Fc 도메인 단량체와 회합되는 경우 보체에 결합할 수 있는 Fc 도메인을 포함하는 단일 쇄 단백질을 기술한다. 2개의 Fc 도메인 단량체의 회합은 하나의 Fc 도메인을 생성한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc 도메인 단량체는 국제 PCT 공개 제WO 2008/151088호에 기술된 이미 기술된 Fc 도메인 단량체에서와 같이 관련 없는 서열을 함유하지 않는다. 대신에 본 발명의 Fc 도메인 단량체는 하나의 말단(예를 들어, Fc 단량체의 N-말단) 상에서 리더 서열(예를 들어, 서열번호 1)에 그리고 다른 말단(예를 들어, Fc 단량체의 C 말단) 상에서 다량체화 도메인(예를 들어, 서열번호 4, 5 또는 6)에 직접 연결되어 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 작제물이 리더 서열을 사용하여 생산되지만, 이 서열은 그 다음 절단된다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 성숙 단백질은 리더 서열을 함유하지 않을 것이다.
통상의 기술자는 본 발명이 본 발명의 Fc 단편 단량체, Fc 부분 단편 단량체, 스트라도머 단량체 및 다른 단량체의 작제에서 Fc 도메인 단량체의 기능성 변이체의 사용을 추가로 포함한다는 것을 인지할 것이다. Fc 도메인의 단량체의 기능성 변이체는 네이티브 Fc 도메인 단량체 서열에 대해서 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 가질 것이다.
유사하게, 본 발명은 본 발명의 Fc 단편 단량체, Fc 부분 단편 단량체, Fc 도메인 단량체, 스트라도머 단량체 및 다른 단량체의 작제에서 Fc 부분 도메인 단량체의 기능성 변이체의 사용을 또한 포함한다. Fc 부분 도메인의 단량체의 기능성 변이체는 네이티브 Fc 부분 도메인 단량체 서열에 대해서 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 가질 것이다.
일 실시형태에서, Fc 도메인 단량체는 아미노 말단에서부터 카복시 말단으로, IgG1 힌지, IgG1CH2 및 IgG1 CH3을 포함하는 Fc 도메인 및 IgG2 힌지(GL-2045 배경)를 포함하고, 여기서 단량체는 Fc 도메인 내에 하나 이상의 점 돌연변이를 포함한다. 일 실시형태에서, Fc 도메인 단량체는 아미노 말단에서부터 카복시 말단으로, IgG2 힌지, 및 IgG1 힌지, IgG1CH2 및 IgG1 CH3을 포함하는 Fc 도메인(GL-2019 배경)을 포함하고, 여기서 단량체는 Fc 도메인 내에 하나 이상의 점 돌연변이를 포함한다.
스트라도머
특정 실시형태에 따라서, 본 발명의 생체모방체는 스트라도머를 포함한다. 스트라도머는 2개 이상의 Fc 수용체에 결합함으로써, Fc 수용체(예를 들어, 저 친화성 및 고 친화성 정규 FcR 및 신생아 수용체 (FcRn)), 보체 및 다른 수용체 및 Fc 상호작용 분자에 기능성 다가 Fc를 제공할 수 있는 생체모방 화합물이다. 스트라도머는 바람직하게는 Fc 도메인에 비해서 상당히 개선된 결합을 나타낸다. 많은 상이한 물리적인 스트라도머 입체배좌는 미국 특허 출원 공개 제 2010/0239633호 및 제2013/01516767호 및 국제 PCT 공개 제WO 2017/019565호에 이미 기술되어 있다. 면역글로불린 IgG1 Fc가 결합하는 리간드의 대부분 또는 전부에 결합하는 스트라도머(예를 들어, GL-2045)는 이미 기술되어 있다(미국 특허 제8,690,237호 및 미국 특허 출원 공개 제 2010-0239633호 및 제2013-0156765호). 이러한 스트라도머 구조는 Fc 수용체에 대해서 하나를 초과하는 Fc를 제시하는 분지형 설계 및 선형 설계; Fc 수용체에 대해서 하나를 초과하는 Fc를 제시하는 본 발명의 다량체화된 스트라도머를 포함하는 클러스터 스트라도머; 및 코어 모이어티에 대한 Fc의 부착을 통해서, 예컨대, IgM CH4 도메인 및/또는 J 쇄의 사용을 통해서 Fc 수용체에 대해서 하나를 초과하는 Fc를 제시하는 것을 포함하는 코어 스트라도머를 포함한다.
명백할 바와 같이, 상기에 논의된 Fc 단편, Fc 부분 단편, Fc 도메인 및 Fc 부분 도메인은 다양한 스트라도머 입체배좌의 작제에 사용된다. 추가로, 그것은 상기에 또한 논의된 개별 Fc 도메인 단량체 및 Fc 부분 도메인 단량체이고, 이것은 먼저 생산되어 동종이량체 다량체화 스트라도머 단위를 형성하고, 다량체화 도메인(예를 들어, IgG2 힌지)의 포함을 통해서 다량체하여 본 발명의 클러스터 스트라도머(또는 다량체화된 스트라도머)를 형성한다. 구체적인 스트라도머 구성은 국제 PCT 공개 제WO 2008/151088호, 제WO 2012/016073호 및 제WO 2017/019565호에 상세하게 기술되어 있고, 이들의 내용은 이들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 구체적으로, 보체 및/또는 Fcγ 수용체에 결합하는 이들 출원에 기술된 스트라도머 중 임의의 것의 능력은 스트라도머 서열의 Fc 도메인의 부분의 233 및/또는 234 및/또는 235 및/또는 236 및/또는 238 및/또는 267 및/또는 268 및/또는 297 및/또는 324 및/또는 299 및/또는 430 및/또는 345 및/또는 440번 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이로 추가로 향상될 수 있다.
스트라도머 단위 단량체
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "스트라도머 단위 단량체"는 적어도 제2 스트라도머 단위 단량체와 회합되는 경우, 적어도 하나의 Fc 도메인을 포함하는 스트라도머 단위를 형성하는 단일 인접 펩타이드 분자를 지칭한다. 일반적으로, 스트라도머 단위는 2개의 회합된 스트라도머 단위 단량체로 구성되고, 스트라도머는 또한 3개 이상의 스트라도머 단위 단량체를 함유할 수 있다. 따라서, 스트라도머 단위 및 동종이량체 스트라도머 단위를 지칭하는 경우, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, FcγR 결합이 실질적으로 무손상으로 유지되는 한, 3개 이상의 스트라도머 단위 단량체를 포함하는 이러한 구조가 이러한 용어에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 바람직한 실시형태에서, 스트라도머 단위는 2개의 동일한 스트라도머 단위 단량체로 구성된다(예를 들어, 동종이량체). 그러나, 일부 실시형태에서, 스트라도머 단위는, 생성된 스트라도머 단위가 이종이량체 단백질이도록, 적어도 하나의 아미노산 잔기가 서로 상이한 2종의 스트라도머 단위 단량체로 구성될 수 있다.
스트라도머 단위 단량체는 또 다른 스트라도머 단위 단량체와 회합되는 경우 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개 또는 그 초과의 Fc 도메인을 형성하여 "스트라도머 단위"를 형성할 아미노산 서열을 가질 수 있다. 스트라도머 단위 단량체는 또 다른 스트라도머 단위 단량체와 회합되는 경우 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개 또는 그 초과의 Fc 부분 도메인을 형성하여 "스트라도머 단위"를 형성할 아미노산 서열을 추가로 가질 수 있다.
스트라도머 단위와 관련하여 Fc 도메인 및 Fc 부분 도메인을 형성할 스트라도머 단위 단량체의 영역은 스트라도머 단위 단량체 분자의 연속적인 영역의 카복시 말단에서부터 아미노 말단으로 단순히 배열될 수 있다. 스트라도머 단위 단량체를 포함하는 특정 Fc 도메인 단량체 및 Fc 부분 도메인 단량체의 배열은 중요하지 않다. 그러나, 그 배열은 2개의 스트라도머 단량체가 회합될 때 2개의 기능성 Fc 도메인의 형성을 허용해야 한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 스트라도머는 IgG1 Fc 단량체의 N-말단과 리더 펩타이드(서열번호 1)의 C 말단 사이에 직접 링키지를 함유하고, IgG1 Fc의 C 말단과 IgG2 힌지 다량체화 도메인(서열번호 4)의 N 말단 사이에 직접 링키지를 함유한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 스트라도머는 IgG2 힌지 다량체화 도메인(서열번호 4)의 N-말단과 리더 펩타이드(서열번호 1)의 C 말단 사이에 직접 링키지를 함유하고, IgG2 힌지 다량체화 도메인의 C 말단과 IgG1 Fc 단량체의 N-말단 사이에 직접 링키지를 함유한다.
명확한 예로서, 통상의 기술자는 제시된 점 돌연변이를 포함하는 본 발명의 스트라도머 분자가 목적하는 점 돌연변이를 갖는 Fc 도메인 단량체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 분자를 제조하고, 또한 다량체화 영역에 대해서 암호화함으로써 작제될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 폴리뉴클레오타이드 분자는 박테리아의 집단을 형질전환시키거나 포유동물 세포의 집단을 형질주입시키는 데 사용될 수 있는 발현 벡터에 삽입될 수 있다. 이어서 스트라도머 단위 단량체는 형질전환된 박테리아 또는 형질주입된 포유동물 세포를 적절한 배양 조건 하에서 배양함으로써 생산될 수 있다. 예를 들어, 제네테신(genetecin)/G418을 갖는 세포를 선택함으로써 안정하게 형질주입된 세포의 풀을 계속 유지하는 클론성 세포주가 달성될 수 있다. 대안적으로, 세포는 CMV 프로모터의 제어 하에서 본 발명의 스트라도머를 암호화하는 DNA(예를 들어, 서열번호 7 내지 34 중 어느 하나에 따른 스트라도머를 암호화하는 DNA)로 일시적으로 형질주입될 수 있다. 이어서, 발현된 스트라도머 단위 단량체는 스트라도머 단위 단량체의 자가-응집 또는 스트라도머 단량체간 링키지를 사용한 스트라도머 단위 단량체의 회합 중 어느 하나 시에 기능성 스트라도머 단위를 형성할 수 있다. 이어서, 발현된 스트라도머 단위는 예를 들어, 단백질 A 또는 단백질 G 칼럼을 사용한 친화성 크로마토그래피에 의해서 세포 배양 배지로부터 정제될 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 핵산 작제물 중에 포함된 리더 펩타이드가 스트라도머 단위 단량체 펩타이드의 생산을 용이하게 하기 위해서만 사용되고, 성숙 단백질의 발현 시에 절단된다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 생물학적으로 활성인 생체모방체는 리더 펩타이드를 포함하지 않는다.
클러스터 스트라도머
상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 스트라도머는 2개 이상의 Fc 수용체, 바람직하게는 2개 이상의 FcγR에 결합할 수 있는 생체모방 화합물이고, 3종의 물리적인 입체배좌: 순차적(serial), 클러스터, 또는 코어를 가질 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 스트라도머는 본 명세서에서 "다량체화된 스트라도머"라고도 지칭되는 클러스터 스트라도머이다. 클러스터 스트라도머 또는 다량체화된 스트라도머와 관련하여, 용어 "스트라도머 단위" 또는 "다량체화 스트라도머 단위"는 하나 이상의 FcR(예를 들어, FcγR)에 결합할 수 있고, 다른 다량체화 스트라도머 단위와 다량체화될 수 있고, 또 다른 다량체화 스트라도머 단위와 회합되는 경우 2개 이상의 FcR에 결합할 수 있는 2개의 단량체(예를 들어, 스트라도머 단위 단량체)로 구성된 이량체 단백질을 지칭한다. 일부 다른 수단에 의해서(예를 들어, 코어 모이어티의 사용에 의해서) 스트라도머를 형성하는 스트라도머 단위는 단순히 스트라도머 단위라고 지칭되며, 따라서 다량체화 스트라도머 단위는 다량체화 도메인을 포함하는 스트라도머 단위의 유형이다. "스트라도머 단위 단량체"는 적어도 제2 스트라도머 단위 단량체와 회합되는 경우, 적어도 하나의 Fc 도메인을 포함하는 스트라도머 단위 및 다량체화된 스트라도머와 관련하여, 적어도 하나의 다량체화 도메인을 형성하는 단일 인접 펩타이드 분자를 지칭한다. 다량체화 스트라도머 단위의 스트라도머 단위 단량체는 본 명세서에서 "다량체화 스트라도머 단위 단량체"라고 지칭된다. 하나의 스트라도머 단위 상에 다수의 Fc 도메인을 함유하는 순차적 스트라도머는, 분자가 적어도 하나의 다량체화 도메인을 또한 함유하는 한, 클러스터 스트라도머 단위 또는 다량체화 스트라도머 단위로서 분류될 수 있다. 따라서, 클러스터 스트라도머 또는 다량체화된 스트라도머는 2개 이상의 FcγR 및/또는 보체 구성성분, 예컨대, C1q에 결합할 수 있는 생체모방 화합물이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 다량체화된 스트라도머는 6개의 다량체화 스트라도머 단위를 포함하고, C1q 분자의 6개의 헤드 모두에 결합할 수 있다.
상기에 기술된 바와 같이, 다량체화된 스트라도머와 관련하여, 스트라도머 단위는 적어도 하나의 Fc 도메인 및 적어도 하나의 "다량체화 도메인"을 포함하며, 본 명세서에서 "다량체화 스트라도머 단위"라고 지칭된다. 다량체화 도메인은 이것이 자연적으로 생성된 단백질에서 단백질 다량체화를 유발한다고 공지된 아미노산 서열이고, 이의 예는 모든 목적을 위해서 전문이 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2013-0156765호 및 제2014-0072582호에 기술되어 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "다량체화"는 예를 들어, 다량체화 스트라도머 단위의 이량체, 삼량체, 사량체, 오량체, 육량체 등을 형성하기 위해서(예를 들어, 다량체화된 스트라도머를 형성하기 위해서) 다수의(즉, 2개 이상의) 개별 다량체화 스트라도머 단위를 함께 연결 또는 결합하는 것을 지칭한다. 일반적으로, 본 명세서에 기술된 다량체화 도메인은 이량체 단백질(예를 들어, 다량체화 스트라도머 단위)를 추가로 다량체화되게 하는 펩타이드 서열을 포함한다. 펩타이드 다량체화 도메인의 예는 IgG2 힌지, 아이소류신 지퍼, 콜라겐 글리신-프롤린-프롤린(GPP) 반복부 및 징크 핑거를 포함한다. 일부 실시형태에서, 다량체화 도메인은 IgG2 힌지, 아이소류신 지퍼 또는 이들의 조합물일 수 있다.
특정 실시형태에서, 다량체화 도메인은 IgG2 힌지이다. 관련 기술 분야에 공지된 바와 같이, 인간 IgG2의 힌지 영역은 공유 이량체를 형성할 수 있다(Yoo, E.M. et al., J. Immunol. 170, 3134-3138 (2003); Salfeld et al., Nature Biotech. 25, 1369-1372 (2007)). IgG2의 이량체 형성은 IgG2 힌지 구조에서 C-C 결합에 의해서 잠재적으로 매개되는데(Yoo et al. 2003), 이는 IgG2 힌지 상호작용은 가변적이고 동적이지만, 힌지 구조 단독이 이량체 형성을 매개할 수 있다는 것을 시사한다. 그러나, 인간 혈청에서 발견되는 IgG2 이량체의 양은 제한적이며, 총 IgG2의 10% 미만이 동종이량체의 이량체로서 존재한다고 추정된다(Yoo et al. 2003). 추가로, IgG2가 동종이량체의 이량체를 초과하게 다량체화된다는 정량적 증거는 존재하지 않는다(Yoo et al. 2003). 즉, 네이티브 IgG2는 인간 혈청에서 더 고차의 다량체를 형성하는 것으로 발견되지 않았다. 이에 반해서, IgG2 힌지-함유 다량체화 스트라도머 단위(즉, GL-2045, G019 및 G051, 특허 제WO 2012/016073호에 기술된 바와 같음)는 비-환원 SDS-PAGE 젤, 분석용 원심분리 및 37°C에서 100% 습도에서의 3개월 안정성 연구에 의해서 입증된 바와 같이 상당히 안정한 더 고차의 다량체화된 스트라도머를 형성한다. 특히, IgG2 힌지-함유 다량체화된 스트라도머의 제제는 놀랍게도 인간 혈정 중에서 네이티브 IgG2에 대해서 관찰된 10%보다 더 높은 백분율의 이량체를 포함한다. 예를 들어, 동종이량체의 이량체, 삼량체, 사량체 및 더 고차의 다량체를 비롯한, 다량체화된 스트라도머의 백분율은 전형적으로 20%를 초과하고, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 심지어는 90%를 초과할 수 있다.
인간 IgG2 힌지 단량체의 아미노산 서열은 다음과 같다: ERKCCVECPPCP(서열번호 4). 서열번호 4에서 4개의 시스테인 중 임의의 하나의 돌연변이는 스트라도머 단위의 상당히 감소된 다량체화와 연관될 수 있다. IgG2 힌지 단량체의 2개의 C-X-X-C 부분이 존재한다. 따라서, 본 발명의 스트라도머 단위 단량체는 Fc 도메인 단량체와 함께, IgG2 힌지 단량체의 완전한 12개의 아미노산 서열 중 어느 하나, 또는 4개의 아미노산 코어 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 코어 구조의 X-X는 임의의 아미노산일 수 있지만, 바람직한 실시형태에서 X-X 서열은 V-E 또는 P-P이다. 통상의 기술자는 IgG2 힌지 단량체가 IgG2 힌지 서열 모두, 및 IgG2 CH2 및 CH3 도메인 단량체 서열 중 일부 또는 모두를 비롯한, 코어의 4개의 아미노산 구조에 더하여 힌지 서열의 임의의 부분으로 구성될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, IgG2 힌지 다량체화 도메인은 스트라도머 단위의 임의의 부분과 상호작용함으로써 다량체를 형성할 수 있다. 즉, 자연 IgG1 Fc에 비해서 Fc 수용체 및/또는 보체 구성성분에 대한 증가된 기능적 결합을 유지하면서, 하나의 스트라도머 단위의 IgG2 힌지는 또 다른 스트라도머 단위의 IgG2 힌지에 결합함으로써, 동종이량체의 이량체 또는 동종이량체의 더 고차 다량체를 형성할 수 있다. 대안적으로, 자연 IgG1 Fc에 비해서 Fc 수용체 및/또는 보체 구성성분에 대한 증가된 기능적 결합을 유지하면서, 하나의 다량체화 스트라도머 단위의 IgG2 힌지 도메인은 또 다른 다량체화 스트라도머 단위의 IgG1힌지에 결합함으로써, 동종이량체의 이량체 또는 동종이량체의 더 고차 다량체를 형성할 수 있다. 자연 IgG1 Fc에 비해서 Fc 수용체 및/또는 보체 구성성분에 대한 증가된 기능적 결합을 유지하면서, 하나의 다량체화 스트라도머 단위의 IgG2 힌지 도메인은 또 다른 다량체화 스트라도머 단위의 IgG1 Fc 도메인, 즉, CH2 또는 CH3 도메인의 또 다른 부분에 결합하여, 동종이량체의 이량체 또는 동종이량체의 더 고차 다량체를 형성하는 것이 또한 가능하다.
류신 및 아이소류신 지퍼는 또한 다량체화 도메인으로서 사용될 수 있다. 류신 및 아이소류신 지퍼(코일드-코일 도메인)는 단백질 이량체, 삼량체 및 사량체의 형성을 용이하게 한다고 공지되어 있다(Harbury et al. Science 262:1401-1407 (1993); O'Shea et al. Science 243:538 (1989)). 아이소류신 지퍼의 본래 경향성을 이용하여 삼량체를 형성함으로써, 클러스터 스트라도머가 생산될 수 있다.
통상의 기술자는 상이한 유형의 류신 및 아이소류신 지퍼가 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이지만, 바람직한 실시형태에서 GCN4 전사 조절인자로부터의 변형된 아이소류신 지퍼가 사용된다(Morris et al., Mol. Immunol. 44:3112-3121 (2007); Harbury et al. Science 262:1401-1407 (1993)). 변경된 아이소류신 지퍼의 아미노산 서열은 GGGSIKQIEDKIEEILSKIYHIENEIARIKKLIGERGHGGG(서열번호 5)이다. 이러한 아이소류신 지퍼 서열은 다량체화 도메인으로서 사용될 수 있는 몇몇 가능한 서열 중 단지 하나이다. 서열번호 5에 제시된 전체 서열이 사용될 수 있지만, 서열의 밑줄친 부분이 본 발명의 클러스터 스트라도머에서 사용될 수 있는 아이소류신 지퍼의 코어 서열을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 다량체화 스트라도머 단위 단량체는 하나 이상의 Fc 도메인 단량체와 함께, 아이소류신 지퍼의 완전한 아미노산 서열, 또는 28개 아미노산 코어 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 또한 아이소류신 지퍼가 코어의 28개 아미노산 구조에 더하여 지퍼의 임의의 부분으로 구성될 수 있고, 따라서 28개를 초과하지만 전체 서열보다 적은 아미노산으로 구성될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
글리신-프롤린-프롤린(GPP) 반복부는 콜라겐 단백질: 단백질 결합을 유발하는 인간 콜라겐에서 발견되는 아미노산 서열이다. 통상의 기술자는 상이한 유형의 GPP 반복부가 다량체화 도메인으로서 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이지만, 바람직한 실시형태에서 문헌[Fan et al. (FASEB Journal 3796 vol. 22 2008)]에 기술된 바와 같은 GPP 반복부가 사용된다(서열번호 6). 이러한 GPP 반복부 서열은 Fc 도메인 단량체의 다량체화를 위해서 사용될 수 있는 몇몇 가능한 서열 중 단지 하나이다. 서열번호 6에 제시된 전체 서열이 사용될 수 있지만, 상이한 길이의 반복부가 또한 사용되어 본 명세서에 기술된 다량체화 스트라도머 단위의 다량체화를 용이하게 할 수 있다. 유사하게, GPP 반복부 내에 상이한 아미노산을 함유하는 반복부가 또한 치환될 수 있다.
아미노산 치환의 결과이든 배양 조건의 결과이든 간에, 글리코실화 변화가 또한 본 발명의 생체모방체의 다량체화에 영향을 미칠 수 있다. 펩타이드 다량체화에 대한 글리코실화의 영향은 관련 기술 분야에 널리 기술되어 있고(예를 들어, 문헌[Gralnick et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 80, No. 9, [Part 1 : Biological Sciences] (May 1, 1983), pp. 2771-2774; Asanuma et al., International Congress Series Vol. 1223, December 2001, Pages 97-101]), 하기에 추가로 논의되어 있다.
용어 "다량체화된 스트라도머"는 본 명세서에서 적어도 2개의 FcR에 결합할 수 있는 2개 이상의 다량체화 스트라도머 단위로 구성된 다량체 화합물을 지칭하기 위해서 사용된다. 예를 들어, 다량체화 스트라도머 단위는, 적어도 하나의 다량체화 스트라도머 단위(즉, 하나 이상의 Fc 도메인 및 하나 이상의 다량체화 도메인을 포함하는 적어도 하나의 동종이량체 폴리펩타이드)가 다량체화 도메인을 통해서 적어도 하나의 다른 다량체화 스트라도머 단위에 부착될 때 다량체화되어 다량체화된 스트라도머를 형성한다. 생성된 다량체화된 스트라도머는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개 또는 그 초과의 다량체화 스트라도머 단위를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기술된 다량체화된 스트라도머는 Fcγ-수용체(FcγR) 및/또는 보체 구성성분으로부터의 결합능의 특징인 느린 해리를 나타낸다.
본 명세서에 개시된 스트라도머 및 다른 생체모방 분자는 인간을 비롯한 다양한 종 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다고 이해된다. 사실, 본 발명의 생체모방 분자 중 임의의 하나에서 Fc 도메인 또는 Fc 부분 도메인은 하나 초과(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과)의 종으로부터의 면역글로불린으로부터 유래될 수 있다. 그러나, 이것은 보다 일반적으로는 단일 종으로부터 유래될 것이다. 또한, 본 명세서에 개시된 방법(예를 들어, 치료 방법) 중 임의의 것이 임의의 종에 적용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 일반적으로, 관심 종에 적용되는 생체모방체의 구성성분은 모두 그 종으로부터 유래될 것이다. 그러나, 구성성분 모두가 상이한 종을 갖거나 또는 하나를 초과하는 종으로부터 유래되는 생체모방체(관련 방법이 적용되는 종을 포함하거나 또는 포함하지 않음)가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 스트라도머 및 다른 생체모방체의 Fc 도메인 및 Fc 부분 도메인을 포함하는 구체적인 CH1, CH2, CH3, CH4 도메인 및 힌지 영역은 면역글로불린 서브클래스의 면에서, 뿐만 아니라 그것이 유래된 유기체 둘 모두에서 독립적으로 선택될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 스트라도머 및 다른 생체모방체는 다양한 면역글로불린 유형, 예컨대, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgA1, IgD, IgE 및 IgM, 마우스 IgG2a, 또는 개 IgA 또는 IgB로부터 독립적으로 유래된 Fc 도메인 및 부분 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 유사하게 각각의 Fc 도메인 및 부분 Fc 도메인은 비인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 개코원숭이 및 침팬지), 인간, 뮤린, 라투스(rattus), 소, 말단, 고양이, 개, 돼지, 토끼, 염소, 사슴, 양, 패럿, 게르빌(gerbils), 기니피그, 햄스터, 박쥐, 조류(예를 들어, 닭, 칠면조 및 오리), 어류 및 파충류를 비롯한 다양한 종, 바람직하게는 포유동물 종으로부터 유래되어 종-특이적 또는 키메라 스트라도머 분자를 생성시킬 수 있다. 개별 Fc 도메인 및 부분 Fc 도메인은 또한 인간화될 수 잇다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 상이한 Fc 도메인 및 부분 Fc 도메인이 상이한 유형의 기능성을 제공할 것이라는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, FcRn은 IgG 면역글로불린에 특이적으로 결합하지만, 다른 클래스의 면역글로불린에는 잘 결합하지 않는다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 또한 다양한 유해한 결과, 예컨대, IgA 주입과 연관된 아나필락시스(anaphylaxis)가 특정 Ig 도메인의 사용과 연관될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 개시된 생체모방체는 일반적으로 이러한 효과를 회피하도록 설계되어야 하지만, 특정 상황에서는, 이러한 효과가 바람직할 수 있다.
추가적인 IVIG 생체모방체
추가적인 IVIG 생체모방체는 미국 특허 출원 공개 제 2015-0218236호, 제2017-0088603호, 제2016-0229913호, 제2017-0081406호, 제2017-0029505호 및 국제 PCT 공개 제WO 2016/009232호, 제WO 2016/139365호, 제WO 2017/005767호, 제WO 2017/013203호 및 제WO 2017/036905호에 기술되어 있다. 이러한 설명은 개별 구성성분을 기술하기 위해서 사용되는 언어가 약간 상이하지만, 그것에 기술된 화합물 각각은 적어도 2개의 기능성 Fc 도메인(예를 들어, 스트라도머 단위)를 형성하도록 회합된 순차적으로 연결된 Fc 도메인 단량체를 포함하는 이량체 폴리펩타이드로 구성된 다량체 Fc 화합물을 본질적으로 기술한다. Fc 도메인 단량체를 연결하는 링커는 공유 결합(예를 들어, 펩타이드 결합), 펩타이드 링커, 또는 비-펩타이드 링커일 수 있다. 추가로, 기능성 Fc 도메인을 형성하기 위한 Fc 도메인 단량체 간의 회합의 본성은, 그것이 정규 Fc 수용체 및/또는 보체 구성성분에 결합(예를 들어, 시스테인 결합 또는 정전기적 상호작용)할 수 있는 기능성 Fc 도메인의 형성을 허용하는 한, 중요하지 않다.
Fc 수용체의 선택적인 면역조절인자(SIF)
미국 특허 제US 2016/0229913호에는 제1 Fc 도메인 단량체, 링커 및 제2 Fc 도메인 단량체를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 제3 Fc 도메인 단량체를 포함하는 제2 폴리펩타이드; 및 제4 Fc 도메인 단량체를 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하는 Fc 수용체의 선택적인 면역조절인자(SIF)인 스트라도머가 기술되어 있다. 상기 제1 Fc 도메인 단량체 및 제3 Fc 도메인 단량체는 조합되어 제1 Fc 도메인을 형성하고, 상기 제2 Fc 도메인 단량체 및 제4 Fc 도메인 단량체는 조합되어 제2 Fc 도메인 단량체를 형성한다. 따라서 이러한 화합물은 3개의 독립적인 폴리펩타이드(SIF3(상표명))의 회합을 통해서 2개의 기능성 Fc 도메인을 형성한다. 특허 제US 2016/0229913호에 개시된 추가적인 실시형태에는 최대 5개의 Fc 도메인 단량체를 포함하는 화합물의 형성이 기술되어 있다. 이러한 화합물은 순차적으로 연결된 Fc 도메인(미국 특허 제US 2005/0249723호 및 제US 2010/0239633호 참고) 및 서열 돌연변이를 통해서 조립되는 개별 Fc 도메인 단량체(미국 특허 제US 2006/0074225호에 개시된 것의 변이체)를 본질적으로 포함한다.
테일피스(tailpiece) Fc 다량체
국제 PCT 공개 제WO 2015/132364호, 제WO 2017/005767호 및 제WO 2017/013203호, 미국 특허 출원 공개 제2015/0218236호에는 자가면역 또는 염증성 질환을 위한 치료 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 멀티-Fc 요법인 스트라도머를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 문헌에 기술된 멀티-Fc 요법은 5개, 6개 또는 7개의 폴리펩타이드 단량체 단위를 포함하며, 여기서 각각의 단량체 단위는 2개의 IgG 중쇄 불변 영역을 포함하는 Fc 수용체 결합 부분을 포함한다. 각각의 IgG 중쇄 불변 영역은 인접한 폴리펩타이드 단량체의 IgG 중쇄 불변 영역의 시스테인 잔기에 대한 다이설파이드 결합을 통해서 연결된 시스테인 잔기를 포함한다. 특허 제US 2015/0218236호에 기술된 펩타이드 "단량체"가 2개의 IgG 중쇄로 구성되기 때문에, 이것은 실제로 이량체 단백질(예를 들어, Fc 도메인)이다. 특허 제US 2015/0218236호의 일부 실시형태에서, 단량체 단위는 단량체 단위의 중합체(예를 들어, 다량체)로의 조립을 용이하게 하는 테일피스 영역을 추가로 포함한다. 이와 같이, 상기 문헌에서 사용되는 바와 같이 "테일피스"는 본 명세서 및 특허 제US 2010/0239633호 및 제US 2013/0156765호에 기술된 다량체화 도메인과 상당히 동일한 목적을 제공한다.
309번 위치에 돌연변이를 포함하는 Fc 다량체
미국 특허 출원 공개 제 2017-0081406호 및 제2017-0088603호에는 폴리펩타이드 단량체 단위로 구성된 멀티-Fc 요법인 다량체화된 스트라도머가 기술되어 있고, 여기서 각각의 폴리펩타이드 단량체는 Fc 도메인을 포함한다. 상기 Fc 도메인 각각은, 각각이 309번 위치에 시스테인을 포함하거나(특허 제US 2017-0081406호) 또는 309번 위치에 시스테인이 아닌 아미노산을 포함하는(US 2017-0088603) 2개의 중쇄 Fc-영역으로 구성된다. 이와 같이 특허 제US 2017-0081406호 및 제US 2017-0088603호에 기술된 폴리펩타이드 "단량체"는 실제로 이량체 단백질(예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 Fc 도메인 단량체)이다. 특허 제US 2017-0081406호 및 제US 2017-0088603호에서 중쇄 Fc-영역 각각은 단량체를 다량체로 조립되게 하는 이의 C-말단에서 테일피스에 융합된다. 이와 같이, "테일피스"는 상기 문헌에서 사용되는 바와 같이 본 명세서에 기술된 다량체화 도메인과 상당히 동일한 목적을 제공한다.
순차적으로-연결된 Fc 도메인 단량체로 구성된 Fc 다량체
미국 특허 출원 공개 제2010/0143353호에는 적어도 IgG의 제1 Fc 단편 및 제2 Fc 단편, 적어도 하나의 CH2 도메인을 포함하는 IgG의 제1 IgG 단편 중 적어도 하나 및 힌지 영역을 포함하는 멀티-Fc 요법인 순차적 스트라도머가 기술되어 있으며, 여기서 IgG의 제1 Fc 단편 및 제2 Fc 단편은 힌지를 통해서 결합되어 쇄를 형성한다. 특허 제US 2010/0143353호의 일부 실시형태에서, 실질적으로 유사한 쇄가 회합하여 이량체를 형성한다. 특허 제US 2010/0143353호의 다른 실시형태에서, 다수의 실질적으로 유사한 쇄가 회합하여 다량체를 형성한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, Fc 단편은 Fc 도메인을 포함한다. 이와 같이, 특허 제US 2010/0143353호에 개시된 요법은 적어도 2개의 Fc 수용체를 결합하여, 다량체로 조립될 수 있는 다량체화 Fc 요법을 포함한다.
일반적인 스트라도머
본 발명의 면역학적으로 활성인 화합물은 동종이량체의 다량체이며, 여기서 각각의 동종이량체는 보체 및/또는 FcγR 및/또는 신생아 수용체(FcRn)에 결합하는 능력을 보유한다. 따라서, 다량체화되는 경우, 면역학적으로 활성인 생체모방체는 각각 보체 및/또는 FcγRI, FcγRII 및/또는 FcγRIII 및/또는 FcRn을 비롯한 FcγR에 결합하는 능력을 보유하는 적어도 2종의 동종이량체를 함유한다. 본 명세서에 제공된 스트라도머는 "일반적인 스트라도머"이다. 용어 "일반적인 스트라도머"는 본 명세서에서 보체 캐스케이드 및 정규 FcR(FcRn 포함)의 하나 이상의 구성성분에 결합할 수 있는 스트라도머를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머는 또 다른 것보다 하나의 FcR에 대해서 우선적인 결합을 필수적으로 나타내는 것은 아니거나 또는 FcR 또는 보체 단백질에 대해서 우선적인 결합을 필수적으로 나타내는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머는 하나 이상의 FcR에 대한 우선적인 결합 또는 보체 단백질에 대한 우선적인 결합을 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머는 스트라도머를 포함하는 보체-우선적인 멀티-Fc 요법을 기술하는, 예를 들어, 국제 PCT 공개 제WO 2017/019565호에 기술된 스트라도머 실시형태와 구별된다. 보체-우선적인 스트라도머는 다량체화 도메인을 포함하고, Fc 도메인의 CH1 및/또는 CH2 영역 내에 점 돌연변이를 추가로 포함하여, 보체-우선적인 스트라도머가 하나 이상의 보체 구성성분, 예컨대, C1q에 우선적으로 결합하는 것을 가능하게 한다. 이러한 우선적인 결합은 보체 구성성분에 대한 증가된 결합을 통해서 직접적으로, 또는 정규 Fc 수용체에 대한 스트라도머의 감소된 결합을 통해서 간접적으로 달성된다.
일반적으로, 본 발명의 면역학적으로 활성인 생체모방체는 네이티브 IgG1 또는 상응하는 모체 생체모방체에 비해서 보체 및/또는 FcγR 결합을 유지 또는 증가시키도록 설계된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체는 C1q, C1r, C1s, C4, C4a, C4a desArg, C3, C3a, C3a desArg, C4b2a3b, C3b, iC3b(iC3b1, iC3b2, C3dg, C3d 및/또는 C3g 포함), C5, C5a, C5b, C6, C7, C8 및 C9를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 보체계의 구성성분에 결합하고, 이에 의해서 "보체 (싱크)"로서 작용할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체는 C1q에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 나타낸다. 일 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체는 C5b-9 막 공격 복합체의 상류에서 보체계의 구성성분에 결합한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체는 C5a의 상류에서 보체계의 구성성분에 결합한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체는 모체 스트라도머에 비해서 감소된 C5a 및 막 공격 복합체 형성을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체는 네이티브 IgG1 또는 모체 생체모방체에 비해서 FcγRI 및/또는 FcγRIIa 및/또는 FcγRIIb 및/또는 FcγRIII을 비롯한 FcγR에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 나타낸다. 일 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체는 유지된 또는 향상된 FcγRI 및/또는 FcγRIIa 및/또는 FcγRIIb 및/또는 FcγRIII 결합 및 유지된 또는 향상된 보체 C1q 결합을 나타낸다. 선천적 면역글로불린 IgG1에 비해서 보체 경로의 구성성분 및/또는 FcγR에 대한 향상된 결합 정도는 사실 특정 상황 하에서 인간에서 일어날 수 있는 응집된 IgG1에 대한 보체 경로의 구성성분 및/또는 FcγR의 결합에 상당히 접근하고 이를 능가할 수 있다. "응집된 네이티브 IgG의 면역학적 활성도"는 IgG 응집물에 대한 면역계의 노출 시에 면역계의 기능에 영향을 주는 다량체화된 IgG의 특성을 지칭한다. 네이티브 다량체화된 IgG의 구체적인 특성은 FcγR에 대한 변경된 특이적 결합, 면역 세포의 표면 상의 FcγR의 가교결합, 또는 다량체화된 IgG의 효과기 기능, 예컨대, ADCC, ADCP, 또는 보체 결합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Nimmerjahn et al, J Exp Med. 2007; 204:11-15; Augener et al., Blut. 1985;50:249-252; Arase et al., J Exp Med. 1997;186:1957-1963; Teeling et al., Blood. 2001;98: 1095- 1099; Anderson and Mosser, J Immunol. 2002; 168:3697-3701; Jefferis and Lund, Immunology Letters. 2002;82:57; Banki et al., J Immunol. 2003;170:3963-3970; Siragam et al., J Clin Invest. 2005;l 15:155- 160] 참고). 이러한 특성은 일반적으로 동종이량체 IgG의 특성에 대한 비교에 의해서 평가된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 보체 구성성분(들) C1q 및/또는 C4 및/또는 C4a 및/또는 C3 및/또는 C3a 및/또는 C5 및/또는 C5a에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 C3b에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 보체 분자, 예를 들어, C1q, C3 또는 C3b에 결합하여, 보체계의 하류 활성화(예를 들어, C5의 감소된 절단, C5a 및/또는 C5b의 감소된 생산 및/또는 막 공격 복합체의 감소된 형성 및/또는 말단 보체 복합체의 감소된 형성)를 예방 또는 감소시키고, 하류 보체-매개 기능, 예컨대, 보체-의존형 세포독성, 염증 또는 혈전증을 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 C4a, C3a 및/또는 C5a의 증가된 수준과 연관되고, 이러한 증가된 수준은 항염증성 또는 항혈전증 임상 프로파일과 연관된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 무손상 면역글로불린 또는 모체 생체모방체에 비해서 향상된 다량체화의 추가 이점을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 다량체화되어 고차 다량체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 무손상 면역글로불린과 동일하거나 또는 향상된 보체 결합 및 향상된 다량체화의 이점을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 또는 FcγRIII에 대한 유지된 또는 향상된 결합 및 향상된 다량체화를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 유지된 또는 향상된 보체 결합을 나타내고, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIII에 대한 결합을 유지시키고, 향상된 다량체화를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 선천적 면역글로불린 IgG1 또는 모체 생체모방 또는 조성물에 비해서 변형된 효과기 기능, 예컨대, 변형된 보체-의존형 세포독성(CDC), ADCP 및/또는 ADCC를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체 및 조성물은 효과기 기능, 예컨대, 보체-의존형 세포독성(CDC), ADCP 및/또는 ADCC를 선천적 면역글로불린 IgG1 또는 모체 생체모방체 조성물에 비해서 더 큰 정도까지 저해할 수 있다.
돌연변이 및 기능성 변이체
본 발명은 Fc 도메인의 또는 Fc 부분 도메인의 자연 발생 아미노산 서열과 상이한 아미노산을 갖는 Fc 도메인 및 Fc 부분 도메인을 포함하는 스트라도머를 포함한다. 본 발명의 생체모방 화합물에 포함시키기에 바람직한 Fc 도메인은 보체 및/또는 FcγR에 대한 측정 가능한 특이적 결합 친화성을 갖는다. 특이적 결합은 일반적으로 결합 검정에서 후속하는 과량의 비표지된 리간드에 의해서 대체될 수 있는 표지된 리간드의 양에 의해서 평가된다. 그러나, 이것은 관련 기술 분야에 널리 확립된 특이적 결합을 평가하는 다른 수단을 배제하지 않는다(예를 들어, 문헌[Mendel & Mendel, Biochem J. 1985 May 15;228(l):269-72]). 특이적 결합은 관련 기술 분야에 널리 공지된 다양한 방식, 예컨대, 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술(바이아코어®를 통해서 상업적으로 입수 가능함) 또는 생물층 간섭측정법(포르테바이오®를 통해서 상업적으로 입수 가능함)으로 측정되어 면역학적으로 활성인 생체모방체의 회합 및 해리 상수 둘 모두를 특징규명할 수 있다(Asian et al., Current Opinion in Chemical Biology 2005, 9:538-544).
다수의 Fc 도메인 및 Fc 도메인 단량체의 1차 아미노산 서열 및 X-선 결정학 구조는 관련 기술 분야에서 입수 가능하다(예를 들어, 문헌[Woof et al, Nat Rev Immunol. 2004 Feb;4(2):89-99] 참고). Fcγ 수용체 결합 능력을 갖는 대표적인 Fc 도메인은 인간 IgG1로부터의 Fc 도메인(서열번호 2 및 3)을 포함한다. 이러한 네이티브 서열은 기능성 서열의 부위 지향된 돌연변이유발 맵핑을 포함하는 광범위한 구조-기능 분석에 적용되었다. 이러한 이전의 구조-기능 연구 및 입수 가능한 결정학 데이터를 기반으로, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 보체 및/또는 FcγR 결합 능력을 보존하면서, 기능성 Fc 도메인 서열 변이체를 설계할 수 있다. 예를 들어, 시스테인 잔기를 첨가하여 단량체들 간의 다이설파이드 결합을 향상시킬 수 있거나 또는 결실시켜 스트라도머 동종이량체들 간의 상호작용을 변경할 수 있다. 추가로, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 향상된 보체 및/또는 FcγR 결합 능력을 보존하면서 기능성 Fc 도메인 서열 변이체를 설계할 수 있거나, 또는 심지어는 보체 및/또는 FcγR 결합 능력이 추가로 향상된 기능성 Fc 도메인 서열 변이체를 설계할 수 있다.
아미노산 변경은 Fc 도메인의 서열 전체에 걸쳐서 발견될 수 있거나, 또는 Fc 도메인을 포함하는 특정 Fc 부분 도메인에 대해서 단리될 수 있다. 본 발명의 스트라도머 및 다른 생체모방체에서 사용되는 Fc 도메인의 기능성 변이체는 네이티브 Fc 도메인과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가질 것이다. 유사하게, 본 발명의 스트라도머 및 다른 생체모방체에서 사용되는 Fc 부분 도메인의 기능성 변이체는 네이티브 Fc 부분 도메인과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가질 것이다.
아미노산 변화는 FcRn, 정규 FcγR 및/또는 보체 구성성분에 대한 스트라도머의 결합 친화성을 감소, 증가 또는 비변경할 수 있다. 이러한 변화는 결실, 부가 및 다른 치환을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 이러한 아미노산 변화는 보존적 아미노산 치환일 것이다. 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 하기 군 내의 변화를 포함한다: 글리신 및 알라닌; 발린, 아이소류신 및 류신; 아스파트산 및 글루탐산; 아스파리진, 글루타민, 세린 및 트레오닌; 라이신, 히스티딘 및 아르기닌; 및 페닐알라닌 및 타이로신. 추가적으로, 아미노산 변화는 예를 들어 시스테인 잔기의 부가에 의해서 다량체화를 향상시킬 수 있다.
FcγR 및 보체계의 구성성분과 면역글로불린(Ig) 상호작용은 Ig의 Fc 도메인을 통해서 매개되고, 완전 항체 분자의 Fc 영역 내의 돌연변이는 항체 특징 및 기능에 대해서 예측 가능한 결과를 갖는다(예를 들어, 문헌[Moore et al., Mabs 2:2; 18 (2010) 및 Shields et al., Journal of Biological Chemistry, 276; 6591 (2001)] 참고). 그러나, 본 발명자들은 놀랍게도 항체 기능을 변형시키기 위한(예를 들어, 단클론성 항체에서 정규 FcγR 결합을 감소 또는 제거하기 위한) 이전에 기술된 돌연변이는 다량체화 스트라도머와 관련하여 동일한 효과를 갖지 않는다는 것을 발견하였다. 사실, 다량체화 스트라도머와 관련하여 특정 돌연변이의 효과는 완전히 예측 불가능하다.
예를 들어, 236 및 328번 위치에서의 이중 돌연변이(Tai et al., Blood 119; 2074 (2012)) 또는 233번 위치에서의 단일 돌연변이(Shields, et al. J. Biol. Chem., 276(9):6591 (2001)는 정규 FcγR에 대한 항체 또는 면역글로불린 Fc 결합을 감소시키는 것을 보여주었다. 특히, 236 및 328번 위치에서의 이중 돌연변이는 FcγRI에 대한 항체 또는 면역글로불린 결합을 제거하는 것을 보여주었다(Tai et al. 2012). 그러나, 본 발명자들은 놀랍게도 267, 268 및/또는 324번 위치에 보체-향상 돌연변이를 추가로 포함하는 다량체화 스트라도머와 관련하여 이러한 돌연변이가 놀랍게도 특정 다량체화 스트라도머에 유지된다는 것을 발견하였다. 추가로, 234 및 235번 위치에서의 돌연변이는 정규 FcγR에 대한 면역글로불린 결합을 감소시키고(Arduin, Molecular Immunology, 65(2):456-463 (2015)), C1q 결합을 감소시킨다고 기술되어 있다(국제 특허 제WO 2015/132364호; Arduin et al, Molecular Immunology, 65(2):456-463 (2015); Boyle et al, Immunity, 42(3):580-590 (2015)). 그러나, 다량체화 스트라도머와 관련하여, 이러한 점 돌연변이는 정규 FcγR 또는 C1q 중 어느 하나에 대한 Fc 결합을 저해하지 않는다. 또한, 233 및 236번 위치에서의 이중 돌연변이(E233P 및 G236R)는 모든 정규 FcR에 대한 Fc 결합을 감소시킨다고 예상되지만; 본 발명자들은 예상치 못하게 이러한 두 위치에서 돌연변이를 포함하는 돌연변이의 몇몇 조합이 놀랍게도 비-돌연변이된 모체 스트라도머에 비해서 1종 이상의 FcR에 대한 유지된 또는 증가된 결합을 초래하였다는 것을 발견하였다.
또한, 328번 위치에서의 돌연변이(L328F)는 FcγRIIb에 대한 결합 만을 증가시킨다고 이미 기술되었지만(Chu et al., Molecular Immunology 45; 3926 (2008)); 본 발명자들은 놀랍게도 적어도 267, 268 및 324번 위치에서의 추가적인 돌연변이와 관련하여 328번 위치에 돌연변이를 포함하는 스트라도머가 예상 가능하지 않은 방식으로 FcγRIIb가 아닌 1종 이상의 정규 FcγR에 대한 증가된 결합을 초래하였다는 것을 발견하였다. 더 추가로, 238번 위치에서의 돌연변이는 FcγRIIb에 대한 Fc 결합을 증가시키고, FcγRI 및 FcγRIIa에 대한 Fc 결합을 감소시킨다고 이미 기술되어 있는 반면, 265번 위치에서의 돌연변이는 모든 정규 FcγR 결합을 감소시킨다고 기술되어 있다(Mimoto et al., Protein Engineering, Design, and Selection p. 1-10 (2013)). 그러나, 본 발명자들은 이미 267, 268 및/또는 324번 위치에 적어도 하나의 보체-향상 돌연변이를 추가로 포함하는 다량체화 스트라도머와 관련하여 238 및 265번 위치에서의 돌연변이가 FcγRIIa에 대한 강력한 결합을 초래하였다는 것을 발견하였다.
따라서, 항체에 대해서 특정 효과를 갖는 것으로 관련 기술 분야에 공지된 아미노산 돌연변이, 예컨대, 항체와 관련하여 특정 FcγR에 대한 Fc 결합을 증가 또는 감소시키거나 또는 C1q 결합을 변경시키는 것으로 예측된 돌연변이는 다량체화 스트라도머와 관련하여 예측될 수 없다.
더욱이, 스트라도머와 관련해서 조차, 돌연변이의 효과는 유사하게 예측 가능하지 않은데, 그 이유는 임의의 도입된 돌연변이의 부재 하에서 모체 작제물 자체(즉, GL-2045 및 GL019)의 기능은 예측 가능하지 않기 때문이다. 예를 들어, GL-2045 및 G019이 정확하게 동일한 구성성분을 갖는다는 사실 및 실제로 이들이 IgG1 Fc 도메인에 비해서 IgG2 힌지 영역의 위치가 아닌 정확하게 동일한 분자임에도 불구하고, 이들 분자는 보체 결합에 대해서 상당히 상이한 활성도를 나타낸다. 두 분자 모두는 다량체화되고, Fc 수용체에 결합하지만, GL-2045는 모든 Fc 수용체뿐만 아니라 보체 C1q에 대한 강력한 결합 및 CDC의 저해를 나타낸다. 이에 반해서, G019는, G019가 배향만 GL-2045와 상이하다는 사실에도 불구하고, 보체 C1q에 결합하지 않거나 또는 CDC를 양호하게 저해하지 않는다(특허 제WO 2012/016073호 참고). 따라서, IgG1 Fc 도메인에 비해서 IgG2 힌지의 위치를 제외하고 동일한 2개의 상이한 스트라도머 상에 동일한 Fc 위치에 존재하는 동일한 돌연변이의 효과는 또한 예측될 수 없는데, 그 이유는 이러한 2개의 스트라도머는 돌연변이가 존재하지 않는 경우에도 상이한 기능성 특징을 갖기 때문이다.
예의 방식으로, 국제 특허 제WO 2017/019565호에 기술된 화합물 G996 및 G999 둘 모두는 문헌[Moore et al.]에 개시된 삼중 돌연변이를 보유하고, 즉, C1q 결합(S267E/H268F/S324T) 뿐만 아니라 추가적인 돌연변이 G236R을 증가시킨다고 예상된다. 이러한 두 화합물 간의 유일한 차이는, G996이 GL-2045 배경 상에 존재하고, C-말단 IgG2 힌지를 포함하는 반면, G999가 G019 배경 상에 존재하고, N-말단 IgG2 힌지를 포함한다는 것이다. GL-2045 배경에 대한 스트라도머 내의 이러한 돌연변이 세트(G996)는 정규 FcγR보다 우선적으로 C1q에 대한 Fc-결합을 유지한 반면, G019 배경에 대한 스트라도머 내의 동일한 돌연변이 세트(G999)는 C1q에 대한 Fc-결합을 제거하였다. 돌연변이의 달리 널리 특징규명된 세트인 것에서의 이러한 기능의 이분법은 다량체화 스트라도머와 관련하여 생성된 돌연변이의 비예측성을 강조한다. 추가로, 2개의 스트라도머가 하나 이상의 특정 위치에서 하나 이상의 돌연변이가 아닌 서로에 동일한 경우, 2개의 스트라도머는 그 돌연변이가 구조적으로 유사한 아미노산에 대한 것인 경우에도 매우 상이한 기능적 특징을 가질 수 있다. 따라서, 스트라도머의 임의의 영역 내의 임의의 돌연변이, 또는 돌연변이의 세트의, 다량체화 스트라도머의 활성도에 대한 효과는 단클론성 항체와 관련된 문헌을 기초로 예측될 수 없다.
FcγR 및 보체 단백질과 Fc의 접촉은 단백질-단백질 상호작용뿐만 아니라 결합 친화성에 기여하는 Fc 상에 존재하는 글리칸과의 상호작용에 의해서 매개된다. 따라서, 네이티브 Fc 도메인의 아미노산 서열 조성물에 더하여, Fc 도메인의 탄수화물 함량이 Fc 도메인 구조 및 기능에 중요한 역할을 한다(예를 들어, 문헌[Shields et al., J. Biol. Chem., Jul 2002; 277: 26733-26740; Wright and Morrison, J. Immunol, Apr 1998; 160: 3393 - 3402] 참고). N-글리칸은 IgG1 Fc 도메인에서 297 내지 299번 위치에서 발견되는, Asn-Xaa-Ser/Thr/Cys 시퀀(sequon)(식 중 Xaa는 임의의 아미노산임)에서 다수의 분비된 및 막-결합된 당단백질 상에서 발생한다.
FcγR에 대한 Fc 도메인의 결합에서 글리코실화의 중요성은 공지된 글리코실화 부위, N297의 점 돌연변이를 비롯한, 단클론성 항체의 IgG1 Fc-도메인에서 글리코실화 패턴의 다양한 변경(Shields, et al., J. Biol. Chem., Feb 2001; 276: 6591 - 6604; Lund, et al., Mol. Immunol. 1992; 29; 53-59) 및 효소적 Fc 탈글리코실화(Mimura et al, Journal of Biological Chemistry, 276, pp 45539-45547 (2001))를 통해서 예증되었다. 이러한 데이터는, 297번 위치의 돌연변이를 통한 IgG1 Fc 도메인의 아글리코실화(aglycosylation)가 모든 정규 FcγR에 대한 Fc 결합의 저해 및 C1q에 대한 결합의 저해를 초래하였다는 것을 예증하였다(Sazinsky et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 23; 105(51)). 본 발명자들은 GL-2045 배경에 대한 다량체화 스트라도머와 관련하여, Fc 도메인의 297번 위치에서의 점 돌연변이가 정규 FcγR 수용체에 대한 결합과 관련하여 예측 가능하지 않은 효과를 초래하였다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 돌연변이 H268F 및 S324T 및 추가로 S267E 돌연변이와 조합하여 297번 위치에 돌연변이를 포함하는 다량체화 스트라도머는 FcγRI, FcγRIIb 및 C1q에 대한 강한 결합을 나타내었다(G998, 국제 특허 제WO 2017/019565호에 기술됨). 그러나, 돌연변이 H268F 및 S324T 및 추가로 S267R 돌연변이와 조합하여 297번 위치에서의 돌연변이는 FcγRI에 대한 결합 만을 나타내었고; FcγRIIb 및 C1q에 대한 결합은 완전히 제거되었다(G1132, 국제 특허 제WO 2017/019565호에 기술됨).
단클론성 항체와 관련하여, 글리코실화 컨센서스 서열의 299번 위치에 도입된 단일 점 돌연변이, T299A는 FcγRIIa에 대한 결합이 유지된 아글리코실화된 Fc를 초래하였고, S298 및 T299번 위치에서의 특이적 이중 돌연변이(S298G/T299A)는 FcγRIIa 및 FcγRIIb에 대한 결합이 유지되지만, FcγRIIIa, FcγRI 또는 C1q에 결합하지 않는 아글리코실화된 Fc를 생산하였다(Sazinsky et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 23; 105(51)). 299번 위치에 존재하는 측쇄의 본성이 또한 FcγR 결합에 중요한 것으로 나타났는데, 그 이유는 글리코실화된 T299S 돌연변이는 모든 정규 FcγR에 걸쳐서 결합이 감소하였기 때문이다(국제 특허 제PCT/US2008/085757호 참고). 그러나, 다량체화 스트라도머와 관련하여 299번 위치에서의 점 돌연변이를 도입하는 것은 정규 FcγR 및 C1q에 대한 예측 가능하지 않은 효과를 나타내었다. 예를 들어, 다량체화 스트라도머(G1099)와 관련하여 T299A 돌연변이를 도입하는 것은 FcγRIIa뿐만 아니라, FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa 및 C1q에 대한 유지된 또는 향상된 Fc-결합을 초래하였다. 추가적인 돌연변이, 예컨대, 267, 268 및 324와 관련하여 T299A 돌연변이의 효과는 FcγR 및 C1q에 대한 Fc-결합에 예측 가능하지 않게 영향을 주었다. 예를 들어, 다량체화 스트라도머와 관련하여 S267E, S267Q, S267D, S267H 또는 S267N 돌연변이와 조합하여 H268F, S324T 및 T299A 돌연변이를 도입하는 것은 모든 정규 FcγR에 대한 결합이 유지되고, C1q에 대한 높은 결합을 나타낸 스트라도머를 초래하였다(본 명세서에 기술된 G1068, 1094, 1092, 1107 및 1095 참고). 이에 반해서, 다량체화 스트라도머와 관련하여 S267R 또는 S267K 돌연변이와 조합하여 H268F, S324T 및 T299A 돌연변이를 도입하는 것은 FcγRIIa, FcγRIIb 또는 C1q에 대한 결합이 유지되지 않지만, FcγRI(G1096, 국제 특허 제WO 2017/019565호에 기술됨) 또는 FcγRI 및 FcγRIIIa(G1093, 국제 특허 제WO 2017/019565호에 기술됨)에 대한 높은 결합이 유지된 스트라도머를 초래하였다.
무엇보다, 멀티-Fc 요법에 도입된 유사한 아글리코실화 돌연변이는 일부 경우에 다량체화 스트라도머와 관련하여 동일한 돌연변이의 효과와 완전히 상이한 기능성 효과를 나타낸다. 예를 들어, 다른 육량체 멀티-Fc 요법에서 N297A 돌연변이의 도입에 의해서 297 내지 299 시퀀에서 N-글리칸을 제거하는 것은 모든 정규 FcγR에 대한 결합을 완전히 제거한다(Blundell et al., J. Biol . Chem . jbc.M117.795047, 2017). 그러나, 상기에 기술된 바와 같이, 297번 위치에서의 돌연변이는 정규 FcγR에 결합하는 본 명세서에 기술된 다량체화 스트라도머의 능력에 다양한 효과를 나타내고, FcγRI 및 FcγRIIb에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 초래하였다. 더 추가로, T299A 돌연변이를 포함하는 본 명세서에 기술된 다량체화 스트라도머의 아글리코실화된 육량체 실시형태는 모든 정규 FcγR뿐만 아니라C1q(G1098, 1126 및 1127, 본 명세서에 기술됨)에 대한 유지된 결합을 나타내었다. 통상의 기술자는 297, 298, 299번 위치에서의 돌연변이, 또는 이들의 조합물이 Fc의 글리코실화의 수준을 감소시킬 것이라는 것을 인지할 것인데, 그 이유는 3개 위치 모두는 글리코실화 컨센서스 서열 내에 포함되기 때문이다. 그러나, 다량체화 스트라도머와 관련하여 이러한 아글리코실화 돌연변이의 효과는 단클론성 항체와 관련하여 기술된 효과, 또는 심지어는 다른 외견상으로 유사한 멀티-Fc 요법과 관련하여 기술된 효과를 기반으로 예측될 수 없다.
점 돌연변이의 도입에 더하여, 탄수화물 또는 글리칸 함량이 예를 들어, 특정 세포주를 포함하는 특정 단백질 발현 시스템 또는 시험관내 효소 변형을 사용하여 제어될 수 있다. 따라서, 본 발명은 도메인이 수득된 네이티브 항체의 네이티브 탄수화물 함량을 갖는 Fc 도메인을 포함하는 스트라도머 단위뿐만 아니라 네이티브 항체에 비해서 변경된 탄수화물 함량을 갖는 생체모방 화합물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 다량체화 스트라도머는 상응하는 모체 스트라도머의 동종이량체 구성성분에 비해서 상이한 글리코실화 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 다량체화 스트라도머는 Fc 도메인의 아글리코실화를 초래하는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 다량체화 스트라도머는 모체 스트라도머의 아글리코실화된 변이체이다.
단클론성 항체에서 FcR에 대한 Fc 결합 친화성이 감소된 돌연변이는 일반적인 스트라도머에서 FcR에 대한 결합을 감소, 증가 또는 비변경시킬 수 있고, 여기서 결합능의 효과는 리간드 결합에서의 감소 효과보다 클 수 있거나 크지 않을 수 있다. 결과는 항체 돌연변이의 지식에 의해서 예측될 수 없다. 단클론성 항체는 이의 FcγR 및 보체 표적에 대해서 친화성(이것은 돌연변이를 도입함으로써 상향 또는 하향조절될 수 있음)을 갖는 반면, 스트라도머는 FcγR 및 보체에 다가 Fc를 제공하고, 따라서 이의 표적에 결합하는 결합능에 보다 강하게 의지한다. 이에 반해서, 단클론성 항체는 전형적으로 이의 Fc 도메인을 통한 강한 결합을 갖지 않는다. 이러한 특징은 스트라도머 및 단클론성 항체가 구조에서뿐만 아니라 기능 및 유용성에서 근본적으로 상이함을 강조한다.
일반적인 스트라도머의 바람직한 실시형태
본 명세서에 기술된 스트라도머는 모체 스트라도머에 비해서 향상된 보체 및/또는 FcγR 결합을 제공한다. 이와 같이, 본 명세서에 기술된 스트라도머는 보체 캐스케이드의 하나 이상의 구성성분에 결합하고, 하나 이상의 FcγR에 또한 결합하는 "일반적인 스트라도머"이다. 특정 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머는 놀랍게도 다른 일반적인 스트라도머, 예컨대, G019 또는 GL-2045에 비해서 육량체, 12량체(예를 들어, 육량체의 이량체) 및/또는 18량체(예를 들어, 육량체의 삼량체)를 우선적으로 형성하고, 모체 스트라도머, 또는 모체 스트라도머의 아글리코실화된, 비-육량체 변이체에 비해서 향상된 또는 유지된 보체 결합 및/또는 Fcγ 수용체 결합을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머는 Fc 도메인을 포함하며, 여기서 Fc 도메인은 299 또는 297번 위치에 점 돌연변이를 포함하고, 본 명세서에서 "아글리코실화된 돌연변이체" 또는 "아글리코실화된 변이체"라 지칭되는데, 그 이유는 이러한 위치에서의 돌연변이는 IgG Fc의 정상적인 글리코실화 패턴을 변경하기 때문이다.
점 돌연변이 G236R(서열번호 10)을 갖는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머는 본 명세서에서 G990이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G990은 FcγRI에 대한 최소 결합, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에 대한 결합의 부재(도 2A, 도 2B 및 도 7), 뿐만 아니라 낮은 C1q 결합 및 CDC를 저해하는 무능력(도 2A)을 나타낸다.
돌연변이 E233P, G236E, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 11)는 본 명세서에서 1103이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1103은 FcγRI에 대한 강한 결합, FcγRIIa 및 FcγRIIIa에 대한 약간 감소된 결합 및 FcγRIIb에 대한 최소 결합(도 8)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, G1103은 C1q에 대한 높은 결합 및 5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 E233P, G236D, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 12)는 본 명세서에서 1104라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1104는 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 9). 일부 실시형태에서, G1104는 C1q에 대한 높은 결합(도 28) 및 5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 E233P, G236N, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 15)는 본 명세서에서 1105라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1105는 FcγRI에 대한 강한 결합 및 FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에 대한 약간 감소된 결합을 나타낸다. 일부 실시형태에서, G1105는 또한 높은 C1q 결합 및 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 E233P, S267Q, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 13)는 본 명세서에서 1102라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1102는 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 10). 일부 실시형태에서, G1102는 C1q에 대한 높은 결합(도 28 및 도 29) 및 7.5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 E233P, S267D, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 14)는 본 명세서에서 1101이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1101은 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 11). 일부 실시형태에서, G1101은 C1q에 대한 높은 결합(도 28) 및 5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 E233P, S267E, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 16)는 본 명세서에서 1109라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1109는 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 12). 일부 실시형태에서, G1109는 C1q에 대한 높은 결합을 나타낸다.
돌연변이 E233P, S267H, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 17)는 본 명세서에서 1125라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1125는 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 16). 일부 실시형태에서, G1125는 C1q에 대한 높은 결합 및 5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 E233P, G236D, S267Q, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 18)는 본 명세서에서 1111이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1111은 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 13). 일부 실시형태에서, G1111은 C1q에 대한 높은 결합 및 5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 E233P, G236Q, S267D, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 19)는 본 명세서에서 1114라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1114는 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 14). 일부 실시형태에서, G1114는 C1q에 대한 높은 결합 및 5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 E233P, G236D, S267D, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 20)는 본 명세서에서 1117이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1117은 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 15). 일부 실시형태에서, G1117은 C1q에 대한 높은 결합(도 29) 및 5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
G1103, 1104, 1105, 1102, 1101, 1109, 1125, 1111, 1114 및 1117에 대해서 상기에 기술된 결과는 쉴즈(Shields) 등(Shields, et al. J. Biol. Chem., 276(9):6591 (2001))의 관점에서 특히 놀라웠는데, 이것은 233 또는 236번 위치에서의 돌연변이가 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에 대한 폐지된 결합을 초래하였다는 것을 개시한다. 이러한 결과는 스트라도머와 관련하여 주어진 점 돌연변이의 비예측성을 추가로 강조한다.
돌연변이 S267Q, H268F, S324T, 및 T299A를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 21)는 본 명세서에서 1094라 지칭된다. 놀랍게도, 일부 실시형태에서, G1094는 T299A 아글리코실화 돌연변이를 포함함에도 불구하고 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 17). 일부 실시형태에서, G1094는 C1q에 대한 높은 결합(도 28) 및 12.5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 S267D, H268F, S324T, 및 T299A를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 22)는 본 명세서에서 1092라 지칭된다. 놀랍게도, 일부 실시형태에서, G1092는 T299A 아글리코실화 돌연변이를 포함함에도 불구하고 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 18). 일부 실시형태에서, G1092는 C1q에 대한 높은 결합(도 28) 및 10㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 S267H, H268F, S324T, 및 T299A를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 23)는 본 명세서에서 1107이라 지칭된다. 놀랍게도, 일부 실시형태에서, G1107은 T299A 아글리코실화 돌연변이를 포함함에도 불구하고, FcγRI, FcγRIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합 및 FcγRIIIa에 대한 약간 감소된 결합을 나타낸다(도 19). 일부 실시형태에서, G1107은 C1q에 대한 높은 결합 및 12.5㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 S267E, H268F, S324T, 및 T299A를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 24)는 본 명세서에서 1068이라 지칭된다. 놀랍게도, 일부 실시형태에서, G1068은 T299A 아글리코실화 돌연변이를 포함함에도 불구하고 FcγRI, FcγRIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합을 나타낸다. G1068은 또한 FcγRIIIa에 대한 감소된 결합을 나타낸다(도 20). 일부 실시형태에서, G1068은 C1q에 대한 높은 결합(도 28) 및 10㎍/㎖의 대략적인 IC50으로 CDC를 저해하는 능력을 나타낸다.
돌연변이 T299A 및 E430G를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 25)는 본 명세서에서 1097이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1097은 모체 스트라도머의 아글리코실화된, 비-육량체 변이체라 지칭될 수 있다. 놀랍게도, 일부 실시형태에서, G1097은 T299A 아글리코실화 돌연변이를 포함함에도 불구하고 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 22). 일부 실시형태에서, G1097은 20㎍/㎖의 대략적인 IC50으로, GL-2045 모체 스트라도머보다 더 강한 CDC 저해를 나타낸다. 일부 실시형태에서, G1097은 놀랍게도 모체 스트라도머(GL-2045) 또는 모체 스트라도머의 또 다른 아글리코실화된 변이체(G1099)보다 더 강한 CDC 저해를 나타낸다(도 31).
돌연변이 T299A를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 26)는 본 명세서에서 G1099라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1099는 또한 모체 스트라도머의 아글리코실화된, 비-육량체 변이체라 지칭될 수 있다. 놀랍게도, 일부 실시형태에서, G1099는 T299A 아글리코실화 돌연변이를 포함함에도 불구하고 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에 대한 강한 결합을 나타낸다(도 21). 일부 실시형태에서, G1099는 30㎍/㎖의 대략적인 IC50으로, 중간 CDC 저해를 나타낸다(도 31).
돌연변이 E233P, L234V, L235A, S267E, H268F, S324T 및 236번 위치에 결실을 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 29)는 본 명세서에서 1023이라 지칭된다. 놀랍게도, 일부 실시형태에서, G1023은 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에 대한 강한 결합을 나타낸다. 이러한 결과는 결과는 쉴즈 등(Shields, et al. J. Biol. Chem., 276(9):6591 (2001))의 관점에서 특히 놀라웠는데, 이것은 233 또는 236번 위치에서의 돌연변이가 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에 대한 제거된 결합을 초래하였다는 것을 개시한다. 이러한 결과는 스트라도머와 관련하여 주어진 점 돌연변이의 비예측성을 추가로 강조한다. 일부 실시형태에서, G1023은 C1q에 대해서 강하게 결합하고, CDC를 저해한다.
돌연변이 L234A, L235A, S267E, H268F 및 S324T를 포함하는 GL-2045 배경에 대한 스트라도머(서열번호 28)는 본 명세서에서 1032이라 지칭된다. 놀랍게도, 일부 실시형태에서, G1032는 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에 대한 강한 결합, 뿐만 아니라 C1q 결합(도 28) 및 CDC 저해를 나타낸다. 이러한 결과는, C1q 결합을 제거한다고 이미 기술되어 있는 L234A/L235A 돌연변이의 존재를 고려할 때 특히 놀라운 것이다(국제 특허 제WO 2015/132364호; 문헌[Arduin et al, Molecular Immunology, 65(2):456-463 (2015); Boyle et al, Immunity, 42(3):580-590 (2015)] 참고).
돌연변이 S267E, H268F, S324T 및 L328F를 포함하는 G019 배경에 대한 스트라도머(서열번호 27)는 본 명세서에서 1049이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1049는 FcγRI, FcγRIIa 및 FcγRIIb에 대한 강한 결합 및 약간 감소된 FcγRIIIa 결합(도 6), 뿐만 아니라 강한 C1q 결합 및 CDC 저해를 나타낸다(도 5A). 이러한 결과는, C1q 결합을 제거한다고 이미 기술되어 있는 L234A/L235A 돌연변이의 존재를 고려할 때 놀라운 것이다(국제 특허 제WO 2015/132364호 참고). 추가로, L234F 돌연변이는 FcγRIIIa에 대한 결합을 저해하는 것으로 이미 기술되어 있다. 이러한 효과는 다량체화 스트라도머와 관련하여 관찰되지 않지만, FcγRIIIa에 대한 G1049의 결합은 약간 감소된다.
본 개시내용에 포함된 예시적인 일반적인 스트라도머의 아미노산 서열을 표 1에 제공한다.
육량체 일반적인 스트라도머
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머는 다른 일반적인 스트라도머, 예컨대, G019 또는 GL-2045에 대해서 육량체 다량체화된 스트라도머를 우선적으로 형성한다. 이러한 육량체 다량체화된 스트라도머는 다량체 C1q 복합체의 6개의 헤드에 상보적인, 6개의 결합 부위를 제공한다. 단리된 C1q 헤드는 100μM의 친화성으로, 보다 약하게 항체의 Fc 부분에 결합한다(Hughes-Jones & Gardner, Molec. Immun. 16, 697-701 (1979)). 그러나, 항원 표면 상의 다수의 에피토프에 대한 항체 결합은 항체를 응집시키고, 몇몇 C1q 헤드의 결합을 용이하게 하여, 약 10μM의 향상된 친화성으로 이어진다(Burton et al., Molec. Immun. 22, 161-206 (1985)). 이러한 방식에서, 본 발명의 육량체 생체모방체 및 조성물은, 스트라도머가 Fab를 갖지 않고(따라서 Fc의 FD 부분을 갖지 않고), 응집된 항체와 같이 항원 표면 상의 다수의 에피토프에 결합할 수 없더라도, C1q에 대한 유지된 또는 향상된 결합 친화성 또는 결합능을 나타낼 수 있고, 보체 싱크로서 작용할 수 있다. IVIG 중의 응집물의 Fc 부분 또는 응집된 항체와 유사한 본 발명의 육량체 생체모방체는 높은 결합능으로 보체 구성성분 C1q, C4, C4a, C3, iC3b, C3a, C3b, C5, 또는 C5a에 유사하게 결합할 수 있는 반면, 무손상 단리된 면역글로불린의 Fc 부분은 이러한 보체 구성성분에 대해서 낮은 결합 친화성을 갖고, 결합능을 갖지 않는다. 따라서, 임의의 다량체화된 육량체 스트라도머는 현재 사용 가능한 요법의 동등한 단위보다 보체 활성화의 조정에 더 효력있는 효과를 가질 수 있다.
증가된 보체 C1q 결합 및 활성화는 병원체에 대한 직접적인 결합 또는 표적 항원에 대한 항체 Fab의 사전 결합 그 다음 C1q 결합 중 어느 하나에 좌우된다는 것은 이미 예상되어 있다(C.A. Janeway et. al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition). 그러나, 항-CD38 단클론성 항체에서 345번 위치에서의 단일 점 돌연변이(E435R)는 옵소닌화된 세포에 대해서 C1q 결합능을 5배 증가시키고, 병원체에 대한 직접적인 결합 및 CD38에 대한 사전 결합 둘 모두의 부재 하에서 CDC를 10배 증가시킨다고 보고되었다. 430 및 440에서의 점 돌연변이(E430G, S440Y)와 조합하여 이러한 돌연변이는 또한 인간 혈청에서 보체를 직접 활성화시켰다(Diebolder et al., Science, 343, 1260-1263 (2014)). 이러한 데이터는, 표적 세포 상에서 발현된 표적 항원에 대한 항체 Fab 결합이 전통적인 보체 활성화의 경우 요구되는 제1 단계가 아니라는 것을 예증하고, 표적 세포에 대한 항체 결합과 독립적으로 보체 활성화의 조정을 위한 잠재적인 치료 기회를 강조한다. 디볼더(Diebolder) 등은, E435R/E430G/S440Y 삼중 돌연변이체에 의한 증가된 보체 활성화가 부분적으로 용액 중에서 육량체를 형성하고, 따라서 육량체 C1q 단백질에 대한 상보적인 반대부분을 형성하는 돌연변이체 항체의 능력으로 인한 것이라는 것을 추가로 시사한다. 인간 gp-120 항체(IgG1-b12) 및 인간 2G12 항체에 대한 육량체 배열이 또한 보고되어 있다(Saphire et al., Acta Crystallogr D. 57, 168-171 (2001); Saphire et al., Science, 293, 1155-1159 (2001); Wu et al., Cell Rep. 5, 1443-1455 (2013)).
추가적으로, 네이티브 IgG1 Fc 서열의 위치 309 또는 310를 돌연변이시킴으로써 제조된 Fc의 육량체가 기술되어 있다(미국 특허 공개 제2015/0218236호). 이러한 특이적 점 돌연변이 및 테일피스로서의 IgM CH4 도메인의 작용에 의해서, Fc가 FcγR에 대한 결합능을 증가시킨다고 생각되는 육량체 구조를 함께 형성하는 것으로 보인다. 그러나, 이러한 화합물은 FcγR의 C1q 결합을 감소시키거나 또는 우선적인 C1q 결합이 없고, 일반적으로 CDC를 저해할 수 없다. 국제 특허 제WO 2015/132364호에는 또한 309 및/또는 310번 위치의 돌연변이에 의해서 형성되고, IgM CH4 테일피스를 포함하는 육량체 화합물이 기술되어 있다. 국제 특허 제WO 2015/132364호에는 추가로 단클론성 항체와 관련하여 특이적 점 돌연변이를 기술하는 문헌을 주로 기초로 다양한 기능을 갖는다고 예측된 일련의 돌연변이가 기술되어 있다. 그러나, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 이러한 돌연변이 중 특정한 것이 단클론성 항체와 관련하여 양호하게 특징규명되어 있지만, 그것은 다량체화된 스트라도머와 관련하여 광범위하게 상이한 효과를 초래한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 생체모방 화합물은 놀랍게도 주로 육량체, 12량체(예를 들어, 육량체 다량체화된 스트라도머의 이량체) 및/또는 18량체(예를 들어, 육량체 다량체화된 스트라도머의 육량체의 삼량체)를 형성한다. 이러한 실시형태에서, 이러한 다량체화된 스트라도머 조성물은 낮은 농도로 존재할 수 있는 더 저급 다량체(예를 들어, 도 27에 도시된 바와 같은 동종이량체 및/또는 이량체 및/또는 삼량체 및/또는 사량체 및/또는 오량체)를 제거하기 위해서, 뿐만 아니라 십팔량체보다 더 큰 다량체를 제거하기 위해서 실질적으로 정제될 수 있다. 일부 실시형태에서, 다량체화된 스트라도머 조성물의 육량체 분획은 정제되어 FcγR 및/또는 보체 단백질(예를 들어, C1q)에 대한 유지된 및/또는 향상된 결합을 갖는 육량체 다량체화된 스트라도머의 풍부해진 또는 실질적으로 균질한 조성물을 생성한다. 일부 실시형태에서, 다량체화된 스트라도머 조성물의 12량체 분획은 정제되어 FcγR 및/또는 보체 단백질(예를 들어, C1q)에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 갖는 12량체 다량체화된 스트라도머의 풍부해진 또는 실질적으로 순수한 균질한 조성물을 생성한다. 일부 실시형태에서, 다량체화된 스트라도머 조성물의 18량체 분획은 정제되어 FcγR 및/또는 보체 단백질(예를 들어, C1q)에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 갖는 18량체 다량체화된 스트라도머의 풍부해진 또는 실질적으로 순수한 균질한 조성물을 생성한다.
본 발명자들은 다량체화 스트라도머 단위와 관련하여 점 돌연변이 T299A/E345R, T299A/E430G/S440Y 및 T299A/E345R/E430G/S440Y가 육량체 다량체화된 스트라도머의 형성 및 네이티브 IgG, 모체 스트라도머, 또는 모체 스트라도머의 아글리코실화된, 비-육량체 변이체에 비해서 증가된 보체 결합을 초래한다는 것을 발견하였다. 따라서, 일 양상에서, 본 개시내용은 점 돌연변이 T299A, 및 점 돌연변이 E430G, E345R 및/또는 S440Y 중 하나 이상을 포함하는 다량체화 스트라도머 단위 및 이의 다량체화된 스트라도머를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 T299A, E430G, E345R 및 S440Y번 위치에 점 돌연변이를 포함하는 이의 다량체화 스트라도머 단위 및 다량체화된 스트라도머를 추가로 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 T299A 및 E345R번 위치에 점 돌연변이를 포함하는 이의 다량체화 스트라도머 단위 및 다량체화된 스트라도머를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 T229A, E430G 및 S440Y번 위치에 점 돌연변이를 포함하는 이의 다량체화 스트라도머 단위 및 다량체화된 스트라도머를 제공한다.
299, 430 및 440번 위치에 점 돌연변이를 갖는 GL-2045 배경에 대한 육량체 스트라도머(서열번호 30)는 본 명세서에서 G1098이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1098은 모체 스트라도머(GL-2045) 또는 모체 스트라도머의 비-육량체, 아글리코실화된 변이체(예를 들어, G1099 및 G1097)보다 더 강한 CDC 저해를 나타내고(도 31), FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIa 및 FcγRIIIa에 대한 결합을 유지한다(도 23).
299 및 345번 위치에 점 돌연변이를 갖는 GL-2045 배경에 대한 육량체 스트라도머(서열번호 31)는 본 명세서에서 G1127이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1127은 모체 스트라도머(GL-2045) 또는 모체 스트라도머의 비-육량체, 아글리코실화된 변이체(예를 들어, G1099 및 G1097)보다 더 강한 CDC 저해를 나타내고(도 31), FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIa 및 FcγRIIIa에 대한 결합을 유지한다(도 25).
299, 345, 430 및 440번 위치에 점 돌연변이를 갖는 GL-2045 배경에 대한 육량체 스트라도머(서열번호 32)는 본 명세서에서 G1126이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, G1126은 모체 스트라도머(GL-2045) 또는 모체 스트라도머의 비-육량체, 아글리코실화된 변이체(예를 들어, G1099 및 G1097)보다 더 강한 CDC 저해를 나타내고(도 31), FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIa 및 FcγRIIIa에 대한 결합을 유지한다(도 24). 예시적인 일반적인 스트라도머의 아미노산 서열을 표 2에 나타낸다. 돌연변이된 아미노산 위치는 볼드체 및 밑줄 텍스트로 제시한다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 어느 분획이 특정 분자량 스트라도머를 포함하고, 더 높은 분자량을 갖는 모든 스트라도머는 또한 정제될 수 있다는 것을 이해할 것이다(예를 들어, 동종이량체 및 그 초과, 동종이량체의 이량체 및 그 초과, 삼량체 및 그 초과, 육량체 및 그 초과, 또는 12량체 및 그 초과, 또는 18량체 및 그 초과). 통상의 기술자는 또한 최대 분자량 분획은 또한 표준 하류 제조 공정으로 또한 정제되어, 예를 들어 18량체 및 그 미만 또는 12량체 및 그 미만이 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 단백질 정제의 표준 하류 제조 공정은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 크기 배제 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 자유-유동 전기 영동, 친화성 크로마토그래피 및/또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 방법을 사용하여 육량체, 12량체 및/또는 18량체를 포함하는 다량체의 임의의 조합물을 선택적으로 정제할 수 있고, 더 저급 다량체(예를 들어, 동종이량체, 이량체, 삼량체, 사량체 및/또는 오량체)의 임의의 조합물을 제거할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 육량체, 12량체 또는 18량체를 놀랍게도 형성하는 화합물의 조성물은 동종이량체 만을 제거하도록 정제되어, 다량체화된 스트라도머의 불균질 조성물을 생성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 육량체, 12량체 또는 18량체를 놀랍게도 형성하는 화합물의 조성물은 동종이량체, 이량체, 삼량체, 사량체 및 오량체 만을 제거하도록 정제되어, 12량체 및 18량체 다량체화된 스트라도머의 불균질 조성물을 생성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 다량체화된 스트라도머 조성물(즉, 6 내지 12개의 다량체화 스트라도머 단위로 구성된 다량체화된 스트라도머)의 육량체 분획 내지 12량체 분획은 정제되어 FcγR 및/또는 보체 단백질(예를 들어, C1q)에 대한 유지된 및/또는 향상된 결합을 갖는 6량체 내지 12량체 다량체화된 스트라도머의 불균질 조성물을 생성한다. 일부 실시형태에서, 다량체화된 스트라도머 조성물의 육량체 분획 및 12량체 분획은 정제되어 FcγR 및/또는 보체 단백질(예를 들어, C1q)에 대한 유지된 및/또는 향상된 결합을 갖는 육량체 및 12량체 다량체화된 스트라도머의 풍부해진 또는 실질적으로 순수한 불균질 조성물을 생성한다. 일부 실시형태에서, 다량체화된 스트라도머 조성물(즉, 6 내지 18개의 다량체화 스트라도머 단위로 구성된 다량체화된 스트라도머)의 육량체 분획 내지 18량체 분획은 정제되어 FcγR 및/또는 보체 단백질(예를 들어, C1q)에 대한 유지된 및/또는 향상된 결합을 갖는 6량체 내지 18량체 다량체화된 스트라도머의 불균질 조성물을 생성한다. 일부 실시형태에서, 다량체화된 스트라도머 조성물의 육량체 분획, 12량체 분획 및 18량체 분획은 정제되어 FcγR 및/또는 보체 단백질(예를 들어, C1q)에 대한 유지된 및/또는 향상된 결합을 갖는 육량체, 12량체 및 18량체 다량체화된 스트라도머의 풍부해진 또는 실질적으로 순수한 불균질 조성물을 생성한다. 일부 실시형태에서, 다량체화된 스트라도머 조성물의 12량체 분획 및 18량체 분획은 정제되어 FcγR 및/또는 보체 단백질(예를 들어, C1q)에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 갖는 12량체 및 18량체 다량체화된 스트라도머의 풍부해진 또는 실질적으로 순수한 불균질 조성물을 생성한다.
일부 실시형태에서, 다량체화된 스트라도머는 6량체, 12량체, 18량체 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하고, GL-2045과 기능적으로 유사하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 육량체(및/또는 12량체 및/또는 18량체) 다량체화된 스트라도머 화합물은 모체 생체모방체(GL-2045)에 비해서 FcγR 및/또는 보체(예를 들어, C1q)에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 나타내고, GL-2045에 비해서 실질적으로 더 높은 평균 분자량이고, 상이한 분자량의 더 적은 다량체를 갖는 부가된 이점을 갖는다. 구체적으로, 본 명세서에 기술된 다량체화된 스트라도머 화합물(예를 들어, 1098, 1126 및 1127)은 총 단백질의 백분율로서 GL-2045보다 실질적으로 더 높은 수준으로 육량체 수준 및 그 초과에서 다량체를 형성한다(도 27). 따라서, 본 발명의 화합물은 C1q의 결합 및 CDC의 저해에 덜 활성인 더 저급 다량체가 투여되지 않는다. 따라서 본 발명의 화합물은 GL-2045에 비해서 더 낮은 용량 및/또는 더 낮은 순도가 요구될 수 있다.
"면역 조정 활성도", "면역 반응을 조정하는", "면역계를 조정하는", 및 "면역 조정"은 이의 세포 유형 내에서의 또는 다른 세포 유형으로의 세포 유형의 성숙을 비롯한, 1종 이상의 면역 세포의 활성도, 능력 및 상대적인 수를 변화시킴으로써 면역계를 변경하는 것을 의미한다. 예를 들어, 면역 조정은 면역 반응의 억제 또는 활성화일 수 있다. 예를 들어, 일 양상에서, 면역 조정은 T 세포 또는 B 세포에서 비-민감성 또는 관용(tolerance)의 유도를 의미할 수 있다. 용어 "관용"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, T 세포 또는 B 세포 또는 다른 면역 세포가 이의 동족 항원 또는 항원, 에피토프, 또는 그것이 일반적으로 반응할 다른 신호에 반응하지 않는 T 세포 또는 B 세포에서, 또는 전체로서의 면역 반응에서의 상태를 지칭한다. 또 다른 예로서, 기억 B 세포의 면역 조정은 특정 항체의 생산의 수반된 감소와 함께 특정 기억 B 세포의 선택적 아포토시스(apoptosis)로 이어질 수 있다. 또 다른 예로서, 면역 조정은 자가면역 질환, 예컨대, IL-6 및 IL-8에서 일반적으로 상승되는 염증전 사이토카인 또는 사이토카인의 감소로 이어질 수 있다. 또 다른 예로서, 면역 조정 활성도는 후속 분비 및 TGF-β의 절단과 함께 NKT 세포의 활성화로 이어질 수 있다. 수용체 활성화를 예방하기 위한 면역 세포 수용체의 차단은 또한 "면역 조정"에 포함되고, 별개로 "저해 면역 조정"이라 지칭될 수 있다. 또 다른 양상에서, 면역 조정은 면역 반응의 향상 또는 활성화일 수 있다. 예를 들어, 면역 조정은 T 세포 또는 B 세포의 활성화를 의미할 수 있다. 또 다른 예로서, 미숙 단핵구의 면역 조정은 더 성숙한 단핵구, 수지상 세포, 대식세포, 또는 파골세포의 더 많은 집단을 생성할 수 있고, 이들 모두는 미숙 단핵구로부터 유래된다. 또 다른 예로서, NK 세포의 면역 조정은 향상된 ADCC로 이어질 수 있다. 또 다른 예로서, 면역 조정 활성도는 높은 수준으로 발현되지 않았을 수 있는 표현형을 갖는 세포, 예컨대, CD8β+/CD11c+ 세포의 증가된 집단으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 면역 세포 수용체는 면역학적으로 활성인 생체모방체에 의해서 결합되고, 세포간 신호전달을 활성화하여, "면역 조정을 활성화하는"으로 별개로 지칭되는 다양한 면역 세포 변화를 유도할 수 있다.
수지상 세포의 조정은 예를 들어, 수지상 세포의 표면 상에서의 CD86 및/또는 CD1a의 발현의 유도에 의해서 T 세포에 대한 항원 제시를 촉진시키거나 또는 저해할 수 있다. CD1a는 항원 제시 세포, 특히 수지상 세포의 표면 상에서 발현되는 MHC-클래스 I-관련된 당단백질이다. CD1a는 T 세포에 대한 지질 항원의 제시에 관여된다. CD86은 또한 항원 제시 세포의 표면 상에서 발현되고, T 세포에 공동자극을 제공한다. CD86은 각각 활성화 신호 및 저해 신호를 전송하기 위한 T 세포의 표면 상의 CD28 및 CTLA-4 둘 모두에 대한 리간드이다. 따라서, CD86 및 이의 동족 수용체의 발현 수준은, 관용 또는 특이적 면역 반응이 유도될지 유도되지 않을지를 결정한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 스트라도머는 항원 제시 세포, 특히 수지상 세포의 표면 상에서 CD86 및 CD1a의 발현을 부분적으로 유도함으로써 면역 반응을 조정할 수 있다.
단핵구의 성숙의 조정은 단핵구의 성숙 수지상 세포(DC), 대식세포 또는 파골세포로의 분화를 지칭한다. 분화는 성숙의 속도 또는 방향을 촉진시키도록 그리고/또는 분화 중인 단핵구의 수를 증가시키도록 조정될 수 있다. 대안적으로, 분화는 분화의 속도 및/또는 분화 중인 세포의 수의 면에서 감소될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기술된 스트라도머 조성물의 투여는 임의의 일반적인 경로를 통해서, 경구로, 비경구로 또는 국소로 이루어질 것이다. 예시적인 경로는 이식 장치 상에 통합된, 예컨대, 봉합 또는 이식 가능한 장치, 예컨대, 이식 가능한 중합체에 통합된, 경구, 코, 협측, 직장, 질, 안, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 종양내, 척추, 척추강내, 관절내, 동맥내, 지주막하, 설하, 경구 점막, 기관지, 림프, 자궁내, 피하, 종양내, 경막내, 피질내, 또는 피부를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같이 약제학적으로 허용 가능한 조성물로서 일반적으로 투여될 것이다. 바람직한 실시형태에서 단리된 스트라도머는 정맥내로 또는 피하로 투여된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 종래의 매질 또는 작용제가 본 발명의 벡터 또는 세포와 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 성분이 또한 조성물 중에 혼입될 수 있다.
본 발명의 스트라도머 조성물은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적으로-허용 가능한 염은 산부가염(단백질의 유리 아미노기를 사용하여 형성됨)을 포함하고, 이것은 무기산, 예컨대, 예를 들어, 염산 또는 인산, 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 타타르산, 만델산 등을 사용하여 형성된다. 유리 카복실기를 사용하여 형성된 염은 또한 무기 염기, 예컨대, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철 및 유기 염기, 예컨대, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양의 스트라도머를 혼입시키고, 그 다음 멸균여과함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 멸균 주사 용액은 근육내, 피하, 또는 정맥내 투여를 위해서 제형화된다. 일반적으로, 분산액은 상기에 열거된 것으로부터 다른 필요한 성분 및 기본적인 분산 매질을 함유하는 멸균 비히클 내에 다양한 멸균 활성 성분을 첨가함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이전에 그의 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분의 분말 및 임의의 추가적인 목적하는 성분을 생성하는 진공 건조 기술 및 동결 건조 기술이다.
추가로, 일 실시형태는 경구 투여에 적합한 스트라도머 조성물이고, 불활성 희석제와 함께 또는 그것 없이 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에 제공된다. 담체는 동화 가능하거나 또는 식용 가능해야 하며, 액체, 반고체, 즉, 페이스트 또는 고체 담체를 포함한다. 임의의 종래의 매질, 작용제, 희석제 또는 담체가 그 중에 포함된 스트라도머 제제의 치료적 효과에 또는 수용자에 유해한 것을 제외하고, 본 발명의 방법을 실시하는데 사용하기 위한 스트라도머 조성물을 경구 투여하는데 있어서의 그의 용도가 적절하다. 담체 또는 희석제의 예로는 지방, 오일, 물, 식염수 용액, 지질, 리포솜, 수지, 결합제, 충전제 등 또는 이들의 조합물이 포함된다. 용어 "경구 투여"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 경구, 협측, 장내 또는 위장내 투여를 포함한다.
일 실시형태에서, 스트라도머 조성물은 임의의 종래의 및 실제 방식, 즉, 용액, 현탁액, 유화, 혼합물, 캡슐화, 마이크로캡슐화, 흡수 등에 의해 담체와 조합된다. 이러한 절차는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 일상적이다.
구체적인 실시형태에서, 분말 형태의 스트라도머 조성물은 반고체 또는 고체 담체와 철저하게 조합 또는 혼합된다. 혼합은 분쇄와 같은 임의의 종래의 방식에 의해서 수행될 수 있다. 즉, 위내 변성을 통해 조성물이 치료적 활성도를 손실하는 것을 방지하기 위해서 혼합 공정에 안정화제가 또한 추가될 수 있다. 경구 투여 조성물에 사용하기 위한 안정화제의 예는, 완충액, 위산의 분비에 대한 길항제, 아미노산, 예컨대, 글리신 및 라이신, 탄수화물, 예컨대, 덱스트로스, 만노스, 갈락토스, 프룩토스, 락토스, 수크로스, 말토스, 소비톨, 만니톨 등, 단백질분해 효소 저해제 등을 포함한다. 보다 바람직하게는, 경구로 투여되는 조성물의 경우, 안정화제는 또한 위산의 분비에 대한 길항제를 포함할 수 있다.
추가로, 반고체 또는 고체 담체와 조합되는 경구 투여용 스트라도머 조성물은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐, 정제 또는 환제로 추가 제형화될 수 있다. 보다 바람직하게는, 젤라틴 캡슐, 정제, 또는 환제는 장용 코팅된다. 장용 코팅은 pH가 산성인 위 또는 윗창자에서 조성물의 변성을 방지한다(즉, 미국 특허 제5,629,001호 참고). 소장에 도달했을 때, 내부의 염기성 pH는 코팅을 용해하여, 조성물이 방출되어 소장 세포, 예를 들어, 파이어판(Peyer's patch) M 세포와 상호작용하도록 한다.
또 다른 실시형태에서, 분말 형태의 스트라도머 조성물은 면역학적으로 활성인 생체모방체를 캡슐화하는 나노입자를 생성하는 물질, 또는 면역학적으로 활성인 생체모방체가 부착되는 물질과 철저하게 조합 또는 혼합된다. 각각의 나노입자는 100마이크로미터 이하의 크기를 가질 것이다. 나노입자는 경구로 생체 사용 가능하지 않았을 면역학적으로 활성인 생체모방체를 위장 흡수시키는 점막접착성을 가질 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 분말화된 조성물은 안정화제와 함께 또는 그것 없이 액체 담체, 예컨대, 즉 물 또는 식염수 용액과 조합된다.
사용될 수 있는 특정 스트라도머 제형은 완충액의 조성이 다음과 같은 칼륨이 유리된 저장성 인산염계 완충액 중의 면역학적으로 활성인 생체모방 단백질의 용액이다: 6mM 인산나트륨 일염기성 일수화물, 9mM 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 50mM 염화나트륨, pH 7.0 +/- 0.1. 저장성 완충액 중의 면역학적으로 활성인 생체모방 단백질의 농도는 10㎍/㎖ 내지 100㎎/㎖ 범위일 수 있다. 이러한 제형은 임의의 투여 경로, 예를 들어, 비제한적으로 정맥내 투여를 통해서 투여될 수 있다.
추가로, 반고체 담체와 조합되는 국소 투여용 스트라도머 조성물은 크림 또는 젤 연고로 추가 제형화될 수 있다. 젤 연고의 제형에 바람직한 담체는 젤 중합체이다. 본 발명의 젤 조성물을 제조하는 데 사용되는 바람직한 중합체는 카보폴, 카복시메틸-셀룰로스 및 플루로닉 중합체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 구체적으로, 분말화된 Fc 다량체 조성물은 질환을 치료하기 위해 피부 상에 도포하거나, 또는 피부 아래에 도포하기 위해서 0.5% 내지 5% wt/부피의 농도로 중합제, 예컨대, 카보폴(Carbopol) 980을 함유하는 수성 젤과 조합된다. 용어 "국소 투여"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 피부, 경피, 피하 또는 점막 표면에 대한 도포를 포함한다.
추가로, 스트라도머 조성물은 피하 또는 피하 이식을 위해서 중합체 중에 제형화될 수 있다. 이식 가능한 약물-융합 중합체에 바람직한 제형은 일반적으로 안전한 물질(Generally Regarded as Safe)인 작용제이며, 예를 들어 가교결합된 덱스트란(Samantha Hart, Master of Science Thesis, "Elution of Antibiotics from a Novel Cross-Linked Dextran Gel: Quantification" Virginia Polytechnic Institute and State University, June 8, 2009), 덱스트란-타이라민(Jin, et al. (2010) Tissue Eng. Part A. 16(8):2429-40), 덱스트란-폴리에틸렌 글리콜(Jukes, et al. (2010) Tissue Eng. Part A., 16(2):565-73), 또는 덱스트란- 글루테르알데하이드(Brondsted, et al. (1998) J. Controlled Release, 53:7-13)를 포함할 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 중합체 또는 하이드로젤 내에 알맞는 스트라도머를 혼입시키고, 기공 크기를 목적하는 직경으로 제어함으로써 다수의 유사한 중합체 및 하이드로젤이 형성될 수 있음을 인지할 것이다.
제형화 시, 증상을 개선 또는 교정하기에 치료적으로 유효한 양으로 투여 제형과 상용성인 방식으로 용액이 투여된다. 제형은 다양한 투여형, 예컨대, 소화 가능한 용액, 약물 방출 캡슐 등으로 쉽게 투여된다. 투여의 일부 변화는 치료될 대상체의 병태에 따라서 진행될 수 있다. 투여 책임자는 어느 경우에나, 개별 대상체에 적절한 용량을 결정할 수 있다. 더욱이, 인간 투여를 위해서, 제제는 FDA 표준 및 다른 유사한 규제 기관에 의해서 요구되는 무균도, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 만족시킨다.
투여 경로는 치료될 질환의 위치 및 본성에 따라서 본래 달라질 것이고, 예를 들어 피부내, 경피, 피하, 비경구, 코, 정맥내, 근육내, 비내, 피하, 피부경유, 기관내, 복강내, 종양내, 관류, 세척, 직접 주사 및 경구 투여를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 스트라도머는 정맥내로, 피하로, 경구로, 복강내로, 설하로, 협측으로, 경피로, 직장으로, 피하 이식에 의해서 또는 근육내로 투여된다. 특정 실시형태에 따라서, 스트라도머는 정맥내로, 피하로 또는 근육내로 투여된다. 일 실시형태에서, 스트라도머는 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 1000㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 스트라도머는 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 더 추가의 실시형태에서, 스트라도머는 약 0.5㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 더 추가의 실시형태에서, 스트라도머는 약 1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 더 추가의 실시형태에서, 스트라도머는 약 5㎎/㎏ 내지 약 15㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 스트라도머는 적어도 매일, 매주, 격주 또는 매달 1회 투여될 수 있다. 제1 투여 단계가 제2 투여 단계의 약 0.1% 내지 약 300%인 2상 투여 요법이 사용될 수 있다.
추가 실시형태에서, 스트라도머는 1종 이상의 추가적인 약제학적 작용제 및/또는 치료제의 투여 이전에, 그 동안 또는 그 후에 투여된다. 추가 실시형태에서 추가적인 약제학적 활성제는 스테로이드; 생물학적 항-자가면역 약물, 예컨대, 단클론성 항체, 융합 단백질, 또는 항-사이토카인; 비-생물학적 항-자가면역 약물; 면역억제제; 항생제; 항바이러스제; 사이토카인; 또는 면역 조정제로서 달리 작용할 수 있는 작용제를 포함한다. 추가로 추가의 실시형태에서, 스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 코르티손, 덱사메타손, 모메테손 테스토스테론, 에스트로겐, 옥산드롤론, 플루티카손, 부데소니드, 베클라메타손, 알부테롤 또는 레발부테롤이다. 추가로 추가의 실시형태에서, 단클론성 항체는 에쿨리주맙(eculizumab), 인플릭시맙, 아달리무맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 골리무맙, 오파투무맙, LY2127399, 벨리무맙, 벨투주맙, 메폴리주맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 디누툭시맙, 세쿠키누맙, 에볼로쿠맙, 블리나투모맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 베돌리주맙, 실툭시맙, 오비누투주맙, 아도트라스투주맙, 락시바쿠맙, 퍼투주맙, 브렌툭시맙, 이필루무맙, 데노수맙, 카나키누맙, 우스테키누맙, 카투막소맙, 라니비주맙, 파니투무맙, 나탈리주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 에팔리주맙, 오말리주맙, 토이투모맙-I131, 알렘투주맙, 젬투주맙, 테라스투주맙, 팔리비주맙, 바실릭수맙, 다클리주맙, 압식시맙, 무로노노맙(murononomab) 또는 세톨리주맙이다. 추가로 추가의 실시형태에서, 융합 단백질은 에타너셉트 또는 아바타셉트이다. 추가로 추가의 실시형태에서, 항-사이토카인 생물약물은 아나킨라이다. 추가로 추가의 실시형태에서, 항-류머티즘 비-생물 약물은 사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드, 마이노사이클린, 유기 금 화합물, 포스타마티닙, 토파시티닙, 에토리콕시브 또는 설파살라진이다. 추가로 추가의 실시형태에서, 면역억제제는 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 시롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 에베롤리무스, OKT3, 항흉선세포 글로불린, 바실릭시맙, 다클리주무맙 또는 알렘투주맙이다. 추가로 추가의 실시형태에서, 스트라도머는 화학치료제의 투여 이전에, 그 동안 또는 그 후에 투여된다. 추가로 추가의 실시형태에서, 스트라도머 및 추가적인 치료제는 함께 투여되는 경우 치료적 상승작용을 나타낸다. 일 실시형태에서, 스트라도머는 추가적인 치료제의 투여 이전에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 스트라도머는 추가적인 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 스트라도머는 추가적인 치료제의 투여 이후에 투여된다.
일 실시형태에서, 스트라도머는 이식 가능한 장치에 공유 부착되어 투여된다. 일 실시형태에서 스트라도머는 봉합선에 부착된다. 또 다른 실시형태에서 스트라도머는 이식편 또는 스텐트에 부착된다. 또 다른 실시형태에서 스트라도머는 심장 밸브, 변형교정 관절 대체물 또는 이식된 전자 리드(electronic lead)에 부착된다. 또 다른 실시형태에서 스트라도머는 이식 가능한 매트릭스에 부착되거나 그 내에 내장된다. 바람직한 실시형태에서 스트라도머는 이식 가능한 하이드로젤에 부착되거나 그 내에 내장된다. 일 실시형태에서 하이드로젤은 덱스트란, 폴리바이닐 알코올, 소듐 폴리아크릴레이트 또는 아크릴레이트 중합체로 구성된다. 추가 실시형태에서, 스트라도머는 면역 세포의 유입이 허용되어 고정된 스트라도머와 상호작용하고, 그 다음 순환계로 복귀되는 것을 허용하기에 충분히 큰 기공 크기를 갖는 하이드로젤 내에 부착되어 투여된다. 추가 실시형태에서, 하이드로젤의 기공 크기는 5 내지 50마이크로미터이다. 바람직한 실시형태에서, 하이드로젤의 기공 크기는 25 내지 30마이크로미터이다.
또 다른 실시형태에서, 스트라도머는 인간, 비인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 개코원숭이 및 침팬지), 마우스, 래트, 소, 말, 고양이, 개, 돼지, 토끼, 염소, 사슴, 양, 패럿, 게르빌, 기니피그, 햄스터, 박쥐, 조류(예를 들어, 닭, 칠면조 및 오리), 어류 및 파충류를 종-특이적 또는 키메라 스트라도머 분자로 치료하기 위해서 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 인간은 성인 또는 유아이다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 스트라도머는 보체-매개 질환을 예방하기 위해서 투여된다. 추가 실시형태에서 스트라도머는 애완 동물 및 가축에서 백신-연관된 자가면역 병태를 예방하기 위해서 투여된다.
용어 "비경구 투여"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 소장을 통한 흡수를 포함하지 않으면서 대상체에 화합물이 흡수되는 임의의 투여 형태를 포함한다. 본 발명에 사용되는 예시적인 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 복강내, 종양내, 안내, 코 또는 관절내 투여를 포함하고 이들로 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 스트라도머는 또 다른 약제학적 작용제의 투여 전에, 그 동안 또는 그 후에 임의로 투여될 수 있다.
하기는 구체적인 예시적인 질환에 대해서 제시된 바와 같이, 다양한 약제학적 제형 카테고리 및 바람직한 투여 경로의 구체적인 예이다:
협측 또는 설하 용해성 정제: 협심증, 결절 다발동맥염.
정맥내, 근육내, 또는 피하: 중증 근무력증, 용혈성 요독 증후군(HUS), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 막성 신장병증, 시신경 척수염, 동종 이식편의 항체-매개 거부, 루푸스 신염, 막성증식성 사구체신염(MPGN), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 봉입체 근염, 파라단백혈증 IgM 탈수초성 다발성 신경병증, 괴사성 근막염, 천포창, 괴저, 피부근염, 육아종, 림프종, 패혈증, 재생불량성 빈혈, 다중시스템 장기 부전, 다발성 골수종 및 의미 불명 단클론성 감마글로불린혈증, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경증, 염증성 근병증, 혈전성 혈소판감소성 자반, 근염, 빈혈, 신생물, 용혈성 빈혈, 뇌염, 척수염, 인간 T-세포 림프친화 바이러스-1과 특히 연관된 골수증, 백혈병, 다발성 경화증 및 시신경염, 천식, 표피 괴사용해, 람버트 이튼 근무력 증후군, 중증 근무력증, 신경병증, 포도막염, 길렝-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 이식편대숙주병, 강직 인간 증후군, 항-Yo 항체로 인한 방종양성 소뇌 퇴화, 방종양성 뇌척수염 및 항-Hu 항체로 인한 감각 신경병증, 전신 혈관염, 전신 홍반 루푸스, 자가면역 당뇨병성 신경병증, 급성 특발성 자율신경장애 신경병, 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome), 다초점성 운동 신경병증, 항-/GM1과 연관된 하부 운동 뉴론 증후군, 탈수초, 막성증식성 사구체신염, 심근증, 가와사키병, 류머티스성 관절염 및 에반스 증후군(Evan's syndrome) IM - ITP, CIDP, MS, 피부근염, 중증 근무력증, 근위축증. 용어 "정맥내 투여"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 정맥내 주사 또는 주입을 통해 본 발명의 화합물 또는 조성물을 순환계에 전달하기 위한 모든 기술을 포함한다.
피부 젤, 로션, 크림 또는 패치: 백반증, 대상포진, 여드름, 구순염.
직장 좌약, 젤 또는 주입: 괴양성 대장염, 치질 염증.
환제, 트로키(troche), 캡슐형 또는 장내 코팅으로서 경구: 크론병, 비열대성 스프루, 과민성 장 증후군, 염증성 간 질환, 바렛식도(Barrett's esophagus).
피질내: 뇌전증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴병.
복강내 투입 또는 이식: 자궁내막증.
질내 젤 또는 좌약: 박테리아성, 트리코모나스성 또는 진균성 질염.
의료장치: 관상동맥 스텐트 상에 코팅됨, 인공 관절.
일반적인 스트라도머의 치료 응용
일 실시형태에서, 질환 또는 병태, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 또는 보체-매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 IgG1 Fc 도메인 및 다량체화 도메인을 포함하는 스트라도머를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 실시형태, 스트라도머는 육량체를 우선적으로 형성한다. 일부 실시형태에서, 스트라도머는 네이티브 면역글로불린 Fc, 모체 스트라도머, 또는 모체 스트라도머의 아글리코실화된 변이체에 비해서 향상된 FcγR 및/또는 보체 결합을 나타낸다.
합리적 설계 및 시험관내 및 생체내 검증을 기초로, 본 발명의 스트라도머는 염증성 질환 및 장애를 치료하기 위한 그리고 다양한 다른 맥락에서 면역 기능을 변경시키기 위한 중요한 생물약제, 예컨대, 알레르기, 암, 자가면역 질환, 전염성 질환 및 염증성 질환을 위한 생물면역요법으로서 작용할 것이다. 본 명세서에 개시된 면역학적으로 활성인 생체모방체로의 치료에 적합한 의학적 병태는 증가된 또는 부적절한 보체 활성도를 비롯한, 보체 활성화 또는 보체-매개 효과기 기능에 의해서 유발되거나 이와 연관된 임의의 질환을 포함한다. 이러한 의학적 병태는 보체 결합 약물, 예컨대, 에쿨리주맙으로 현재 치료중이거나 이전에 치료된 것을 포함한다. 에쿨리주맙은 절단 및 후속 보체-매개 세포 용해를 저해하는, 보체 단백질 C5(전통적인 보체 경로에서 C1 및 C1q의 하류에 존재하는 보체 단백질)에 결합한다. 본 발명의 생체모방체는 관련 기술 분야에 공지된 다른 보체-결합 약물에 대한 안전하고 효과적인 대체품이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 생체모방체는 전통적인 보체 경로의 C1 복합체 내의 C1q, 제1 소단위에 결합한다. 면역학적으로 활성인 생체모방체로의 치료에 적합한 의학적 병태는 중증 근무력증, 용혈성 요독 증후군(HUS), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 막성 신장병증, 시신경 척수염, 동종 이식편의 항체-매개 거부, 루푸스 신염, 황반 변성, 겸상 적혈구 질환 및 막성증식성 사구체신염(MPGN)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 기술된 면역학적으로 활성인 생체모방체로 치료하기에 적합한 추가적인 의학적 병태는 hIVIG를 비롯한 광범위한 면역 억제 요법으로 현재 일상적으로 치료되는 것, 또는 hIVIG가 임상적으로 유용한 것으로 발견된 것, 예컨대, 자가면역 혈구감소증, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 길랭-바레 증후군, 중증 근무력증, 항-인자 VIII 자가면역 질환, 피부근염, 혈관염 및 포도막염(문헌[van der Meche et al., N. Engl. J. Med. 326, 1123 (1992); P. Gajdos et al, Lancet i, 406 (1984); Sultan et al., Lancet ii, 765 (1984); Dalakas et al., N. Engl. J. Med. 329, 1993 (1993); Jayne et al., Lancet 337, 1137 (1991); LeHoang et al., Ocul. Immunol. Inflamm. 8, 49 (2000)] 참고) 및 단클론성 항체가 임상적 사용에서 사용될 수 있거나 이미 사용되는 암 또는 염증성 질환을 포함한다.
본 발명의 주제인 화합물에 의해서 효과적으로 치료될 수 있는 것에 포함되는 병태는 사이토카인 네트워크에서의 불균형을 갖는 염증성 질환, 병원체 자가항체 또는 자가공격(autoaggressive) T 세포에 의해 매개된 자가면역 장애, 또는 만성 재발성 자가면역의 급성 또는 만성 단계, 염증성, 또는 전염성 질환 또는 과정을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 스트라도머는 대상체에서 통증을 제어, 관리, 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. "통증"은 대상체의 신체에서의 불편한 느낌 및/또는 불쾌한 감각을 지칭한다. 통증 심각도는 경증 내지 중증 범위일 수 있고, 통증 빈도는 가끔, 드물게, 자주 또는 거듭될 수 있다. 추가로, 통증 증상은 급성 통증 또는 만성으로 분류될 수 있다. 일부 실시형태에서, 통증은 통각수용성 통증(즉, 조직 손상에 의해서 유발되는 통증), 신경병성 통증 또는 심인성 통증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 통각수용성 통증은 외상, 감염 또는 질환 발병기전으로부터 유발되는 부상에 의해서 유발될 수 있다. 일부 실시형태에서, 통증은 질환(예를 들어, 염증성 질환, 자가면역 질환, 보체 매개 질환, 또는 본 명세서에 기술된 암)에 의해서 유발되거나 이와 연관된다. 특정 실시형태에 따라서, 본 발명의 스트라도머는 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애와 연관되거나 이에 의해서 유발되는 통증의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 보체와 관련된 염증성 구성성분을 갖는 다른 의학적 병태, 예컨대, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병(Huntington's Disease), 알츠하이머병, 파킨슨병, 심근경색, 뇌졸중, B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스-연관 염증, 부신백질이영양증 및 간질 장애, 특히 바이러스 감염 이후의 뇌염과 연관된다고 여겨지는 것, 예컨대, 라스머센 증후군(Rasmussen Syndrome), 웨스트 증후군(West Syndrome) 및 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome)이 스트라도머로의 치료로부터 이익이 될 것이다.
본 명세서에 기술된 단리된 스트라도머를 사용한 요법에 대한 일반적인 접근법은 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 단리된 면역학적으로 활성인 생체모방체를 투여하여 치료를 달성하는 것이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 사이토카인 네트워크에서의 불균형을 갖는 염증성 질환, 병원체 자가항체 또는 자가공격 T 세포에 의해 매개된 자가면역 장애, 또는 만성 재발성 질환 또는 과정의 급성 또는 만성 단계로서 넓게 분류될 수 있다.
용어 "치료하는" 및 "치료"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 대상체가 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상이 개선되도록 치료적 유효량의 본 발명의 스트라도머를 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. 개선은 질환 또는 병태, 질환 또는 병태의 증상의 임의의 개선 또는 교정이다. 개선은 대상체의 관찰 가능한 또는 측정 가능한 개선이거나 또는 웰빙의 일반적인 느낌에서의 개선일 수 있다. 따라서, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 치료가 질환 상태를 개선시킬 수 있지만, 질환을 완전히 치유할 수는 없음을 인지한다. 구체적으로, 대상체에서의 개선은 염증 감소; 염증성 실험 마커, 예컨대, C-반응성 단백질 감소; 자가면역 마커, 예컨대, 자가항체 또는 혈소판 수치, 백혈구 세포 수치 또는 적혈구 세포 수치의 개선, 발진 또는 자반병 감소, 약함, 마비, 또는 저림 감소, 고혈당증 환자에 있어서 글루코스 수준 증가, 관절 통증, 염증, 부기 또는 약화 감소, 경련 및 설사 빈도 및 용적 감소, 협심증 감소, 조직 염증 감소 또는 발작 빈도 감소 중 하나 이상에 의해 입증된 자가면역 감소; 암 종양 부하 감소, 종양 진행 시간 증가, 암 통증 감소, 생존율 증가 또는 삶의 질 개선; 또는 골다공증의 진행 지연 또는 개선 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 질환 또는 병태의 증상을 개선 또는 교정하는 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "예방법"은 질환의 증상을 완전히 예방하는 것, 질환의 증상 개시를 지연시키는 것 또는, 후속하여 발병된 질환 증상의 심각도를 줄이는 것을 의미할 수 있다.
용어 "대상체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 스트라도머가 본 명세서에 기술된 방법에 따라 투여되는 임의의 포유동물 대상체를 의미한다. 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 인간 대상체를 치료하기 위해 사용된다. 본 개시내용의 방법은 또한 스트라도머는 비인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 개코원숭이 및 침팬지), 마우스, 래트, 소, 말, 고양이, 개, 돼지, 토끼, 염소, 사슴, 양, 패럿, 게르빌, 기니피그, 햄스터, 박쥐, 조류(예를 들어, 닭, 칠면조 및 오리), 어류 및 파충류를 치료하는 데 사용되어 종-특이적 또는 키메라 스트라도머 분자를 생성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 스트라도머는 보체-매개 질환을 치료하는 데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보체-매개 질환" 및 "보체-연관 질환"은 보체계가 역할을 하는 질환 및 병태를 지칭한다. 예를 들어, 보체-매개 질환은 보체계의 활성화의 이상에 관여된 질환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 보체-매개 질환은 보체 캐스케이드의 저해에 의해서 치료, 예방 또는 감소될 수 있다. 보체-연관 질환은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 비제한적으로 한냉 응집 질환, 용혈성 빈혈; 중증 근무력증, 용혈성 요독 증후군(HUS), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 쉬가 독소 이. 콜라이-관련 용혈성 요독 증후군(Shiga toxin E. coli-related hemolytic uremic syndrome:STEC-HUS), 전신 혈전성 미세혈관병증(TMA), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 시신경 척수염, 재발성 시신경 척수염(NMO), 이식 동종 이식편의 항체-매개 거부, 바라커-시몬스 증후군(Barraquer-Simons Syndrome), 천식, 홍반 루푸스, 자가면역 심장병, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 허혈 재관류 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 황반 변성, 예컨대 인자 H(Y402H)-연관 황반 변성, 노인성 황반 변성(AMD), 유전성 혈관부종, 및 막성증식성 사구체신염(MPGN), 류머티스성 관절염(RA), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심폐 우회 수술 동안의 보체 활성화, 피부근염, 천포창, 루푸스 신염, 막성 신장병증, 사구체신염 및 혈관염, IgA 신장병증, 급성 신부전, 한냉글로불린혈증(cryoglobulinemia), 항인지질 항체 증후군, 포도막염, 당뇨병성 망막증, 혈액투석, 만성 폐색성 폐 곤란 증후군(chronic occlusive pulmonary distress syndrom:COPD) 및 흡인성 폐렴을 포함한다. 보체-연관 질환은 또한 다양한 다른 자가면역, 염증성, 면역학적, 신경학적, 류머티즘성, 또는 감염원-연관 질환을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 스트라도머는 다른 보체-결합 분자에 비해서 우수한 안전성 및 효능을 제공한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 스트라도머는 항-C5 항체 에쿨리주맙에 비해서 우수한 안전성 및 효능을 나타낸다.
보체 저해는 항체-매개 질환을 감소시킨다고 예증되어 있다(예를 들어, 문헌[Stegall et al., American Journal of Transplantation 2011 Nov; 11(1):2405-2413] 참고). 본 발명의 스트라도머는 또한 항체-매개된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 자가-항체는 다수의 공지된 자가면역 질환을 매개하고, 다수의 다른 자가면역 질환에 역할을 할 가능성이 있다. 본 발명의 스트라도머가 사용될 수 있는 인식된 항체 매개 질환은 항-사구체 기저막 항체 매개된 신장염, 예컨대, 굿패스쳐병; 실질 기관 이식에서의 항-공여자 항체(공여자-특이적 동종항체); 시신경 척수염에서의 항-아쿠아포린-4 항체; 신경근긴장증, 변연계 뇌염 및 모반 증후군에서의 항-VGKC 항체; 중증 근무력증에서의 항-니코틴 아세틸콜린 수용체 및 항-MuSK 항체; 람버트 이튼 근무력 증후군에서의 항-VGCC 항체; 종종 종양과 연관된 변연계 뇌염에서의 항-AMPAR 및 항-GABA(B)R 항체; 강직 인간 증후군 또는 병적놀람증에서의 항-GlyR 항체; 재발성 자연 유산, 휴스 증후군 및 전신 홍반 루푸스에서의 항-인지질, 항-카디오리핀 및 항-β2 당단백질 I 항체; 강직 인간 증후군, 자가면역 소뇌성 실조증 또는 변연계 뇌염에서의 항-글루탐산 데카복실라제 항체; 난소성 기형종과 종종 연관되지만 비-방종양성(non-paraneoplastic)인 ?은 성인 및 유아에서 종종 현저한 움직임 장애를 갖는 변연 특징부 및 피질하 특징부 둘 모두를 비롯한 새로 기술된 증후군에서의 항-NMDA 수용체 항체; 전신 홍반 루푸스에서의 항-이중 가닥 DNA, 항-단일 가닥 DNA, 항-RNA, 항-SM 및 항-C1q 항체; 피부경화증, 쇼그렌 증후군 및 다발성근염을 비롯한 결합 조직 질환에서의 항-핵 및 항-핵소체 항체, 예컨대, 항-Ro, 항-La, 항-Scl 70, 항-Jo-1; 류머티스성 관절염에서의 항-류머티즘 인자 항체; 결절 다발동맥염에서의 항-B형 간염 표면 항원 항체; CREST 증후군에서의 항-동원체 항체; 심내막염에 대한 위험에서 또는 위험으로서의 항-연쇄상 구균 항체; 하시모토 갑상선염에서의 항-티로글로불린, 항-갑상선 퍼옥시다제 및 항-TSH 수용체 항체; 혼합 결합 조직 질환 및 전신 홍반 루푸스에서의 항-U1 RNP 항체; 및 천포창에서의 항-데스모글레인 및항-케라틴세포 항체를 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 스트라도머는 울혈성 심부전(CHF), 혈관염, 주사(rosacea), 여드름, 습진, 심근염 및 심근의 다른 병태, 전신 홍반 루푸스, 당뇨병, 척추병증, 활막섬유세포 및 골수질(bone marrow stroma); 골손실; 파제트병(Paget's disease), 파골세포종; 다발성 골수종; 유방암; 불용성 골감소증; 영양실조, 치주염, 고셔병, 랑게르한스 세포 조직구증, 척수손상, 급성 감염성 관절염, 골연화증, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 단발성 섬유성이형성증, 다발성 섬유성이형성증, 치주 재건술, 및 골절; 사르코이드증; 골용해성 골암, 폐암, 신장암 및 직장암; 골전이, 골 통증 관리 및 체액성 악성 고칼슘혈증, 강직성 척추염 및 다른 척추관절염; 이식 거부, 바이러스 감염, 혈액학적 신생물 및 신생물-유사 병태, 예를 들어, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma); 비호지킨 림프종(버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 소형 림프구성 림프종/만성 림프구성 백혈병, 균상 식육종(mycosis fungoides), 외투 세포 림프종, 소포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 변연부 림프종, 모발상 세포 백혈병 림프형질세포 백혈병), B-세포 급성 림프구성 백혈병/림프종 및 T-세포 급성 림프구성 백혈병/림프종을 비롯한 림프구 전구세포의 종양, 말초 T-세포 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/T-세포 림프종 및 거대 과립 림프구성 백혈병을 비롯한 성숙 T 및 NK 세포의 종양, 랑게르한스 세포 조직구증, 골수성 신생물, 예컨대, 성숙된 AML, 분화 없는 AML, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수단구 백혈병 및 급성 단핵구성 백혈병을 비롯한 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 만성 골수성 백혈병을 비롯한 만성 골수증식성 장애, 중추신경계의 종양, 예를 들어, 뇌종양(신경교종, 신경아세포종, 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 및 망막모세포종), 고형 종양(비인두암, 기저세포 암종, 췌장암, 담도암, 카포시육종, 고환암, 자궁암, 질암 또는 자궁경부암, 난소암, 원발성 간암 또는 자궁내막암, 혈관계 종양(혈관육종 및 혈관주위세포종)) 또는 다른 암을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
"암"은 본 명세서에서 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭 또는 기술한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종(지방육종, 골육종, 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 평활근육종, 척색종, 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 횡문근육종, 섬유육종, 혼합육종 및 연골육종 포함), 신경내분비 종양, 중피종, 융모종, 신경초종, 수막종, 선암, 흑색종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 특별한 예는 편평상피세포암(예를 들어, 상피 편평세포암), 소세포 폐암, 비소세포폐암, 폐의 선암 및 폐의 편평세포 암종을 비롯한 폐암, 소세포 폐 암종, 복막암, 간세포성 암, 위장암을 비롯한 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 타액선 암종 콩팥 또는 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 식도암, 담도의 종양, 유잉 종양, 기저 세포 암종, 선암, 한선암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선 암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 담도 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름스 종양, 고환 종양, 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기교종, 수막종, 흑색종, 신경아세 포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로불린혈증, 골수형성이상 질환, 중쇄 질환, 신경내분비 종양, 신경초종, 및 다른 암종, 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
본 발명의 스트라도머는 자가면역 질환을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 용어 "자가면역 질환"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 80개 초과의 질환 및 병태의 다양한 군을 지칭한다. 이러한 질환 및 병태 모두에서, 근본적인 문제는 신체의 면역계가 자신의 신체를 공격한다는 것이다. 자가면역 질환은 결합 조직, 신경, 근육, 내분비계, 피부, 혈액 및 호흡계 및 위장계를 비롯한 모든 주요 신체 시스템에 영향을 미친다. 자가면역 질환은 예를 들어, 전신 홍반 루푸스, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증 및 제1형 당뇨병을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 질환 또는 병태는 겸상 적혈구 질환, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 동종면역/자가면역 혈소판감소증, 후천성 면역 혈소판감소증, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 파보바이러스 B19-연관 적혈구 무형성증, 후천성 항인자 VIII 자가면역, 후천성 폰빌레브란트병(acquired von Willebrand disease), 다발성 골수종 및 의미 불명 단클론성 감마글로불린혈증, 패혈증, 재생불량성 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증, 다이아몬드 블랙판 빈혈, 신생아 용혈성 질환, 면역-매개 호중구감소증, 혈소판 수혈 불응증, 신생아, 수혈후 자반증, 용혈성 요독 증후군, 전신 혈관염, 혈전성 혈소판감소성 자반, 또는 에반스 증후군을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 혈액면역학적 과정일 수 있다.
질환 또는 병태는 또한 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경증, 파라단백혈증 IgM 탈수초성 다발성 신경병증, 람버트 이튼 근무력 증후군, 중증 근무력증, 다초점성 운동 신경병증, 항-/GM1과 연관된 하부 운동 뉴론 증후군, 탈수초, 다발성 경화증 및 시신경염, 강직 인간 증후군, 항-Yo 항체와 연관된 방종양성 소뇌 퇴화, 방종양성 뇌척수염, 항-Hu 항체로 인한 감각 신경병증, 간질, 뇌염, 척수염, 특히 인간 T-세포 림프친화 바이러스-1과 연관된 골수증, 자가면역 당뇨병성 신경병증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 또는 급성 특발성 자율신경장애 신경병을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 신경면역학적 과정일 수 있다.
질환 또는 병태는 또한 청력 손실 또는 시력 손실과 연관된 염증 또는 자가면역일 수 있다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 자가면역-관련 청력 손실, 예컨대, 소음-유도 청력 손실 또는 노인성 청력 손실일 수 있거나, 또는 이식 장치, 예컨대, 청력 장치(예를 들어, 인공 와우)와 연관될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 장치의 이식 이전에, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
질환 또는 병태는 또한 가와사키병, 류머티스성 관절염, 펠티 증후군(Felty's syndrome), ANCA-양성 혈관염, 자발적 다발성근염, 피부근염, 항인지질 증후군, 재발성 자연 유산, 전신 홍반 루푸스, 소아 특발성 관절염, 레이노이드(Raynaud's), CREST 증후군 또는 포도막염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 류머티스성 질환일 수 있다.
질환 또는 병태는 또한 독성 표피 괴사용해, 괴저, 육아종, 자가면역 피부 물집(blistering) 질환, 예컨대, 심상성 천포창, 수포성 천포창, 낙엽상 천포창, 백반증, 연쇄상 구균 독성 쇼크 증후군, 피부경화증, 확산 및 제한된 피부 전신 경화증을 비롯한 전신 경화증, 또는 아토피 피부염(특히 스테로이드 의존형)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 피부면역학적 질환 과정일 수 있다.
질환 또는 병태는 또한 봉입체 근염, 괴사성 근막염, 염증성 근병증, 근염, 항-데코린(BJ 항원) 근육병, 방종양성 괴사성 근육병, X-연결 공포성 근육병, 페니실아민-유도 다발성근염, 죽상경화증, 관상 동맥 질환, 또는 심근증을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 근골격 면역학적 질환 과정일 수 있다.
질환 또는 병태는 또한 악성 빈혈, 자가면역 만성 활성 간염, 원발성 담즙 간경변, 셀리악병, 포진성 피부염, 잠복성 간경변, 반응성 관절염, 크론병, 휘플병, 궤양성 대장염, 또는 경화성 담관염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 위장 면역학적 질환 과정일 수 있다.
질환 또는 병태는 또한 이식편대숙주병, 이식편의 항체-매개 거부, 사후-골 골수이식거부, 감염후 질환 염증, 림프종, 백혈병, 신생물, 천식, 항-베타 세포 항체로 인한 제1형 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 혼합 결합 조직 질환, 애디슨병, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 막성증식성 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 베게너 육종증, 마이크로다발성 동맥염, 처크-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 결절 다발동맥염 또는 다중시스템 장기 부전일 수 있다.
"알레르기"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, IgE-매개 반응을 모방하는 반응뿐만 아니라 IgE에 의해서 매개된 모든 면역 반응을 포함한다. 알레르기는 IgE 또는 IgE-유사 면역 반응을 촉발하는 단백질, 펩타이드, 탄수화물 및 이들의 조합물을 비롯한 알레르기원에 의해서 유도된다. 예시적인 알레르기는 견과류 알레르기, 화분 알레르기 및 곤충 쏘임 알레르기를 포함한다. 예시적인 알레르기원은 포이즌 아이비(poison ivy) 및 오크(oak)에서의 우루시올(urushiol); 집 먼지항원; 자작나무 화분 구성성분 Bet v 1 및 Bet v 2; 셀러리의 15 kd 항원; 사과 항원 Mal d 1; 복숭아의 Pru p 3; 티모시그래스(Timothy grass) 화분 알레르기원 Phl p 1; 라이그래스(Rye grass)의 Lol p 3, Lol p I, 또는 Lol p V; 버뮤다그래스(Bermuda grass)의 Cyn d 1; 집먼지 진드기 알레르기원 집먼지 진드기 Der p 1, Der p 2, 또는 Der f 1; 글루텐의 α-글리아딘 및 γ-글리아딘 에피토프; 봉독 포스포리파제 A2; 땅콩의 Ara h 1, Ara h 2 및 Ara h 3 에피토프를 포함한다.
본 발명은 추가로 감염원에 의해서 유발되는 질환의 치료에 효과적인 조성물을 포함한다. 감염원은 박테리아, 균류, 기생충 및 바이러스 작용제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 감염원의 예는 하기를 포함한다: 스타필로코쿠스(staphylococcus), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(staphylococcus aureus), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 스트렙토코카세아(streptococcaceae), 네이세리아세아(neisseriaaceae), 코카이(cocci), 엔테로박테리아세아(enterobacteriaceae), 엔테로코쿠스(enterococcus), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스, 크립토코쿠스(cryptococcus), 히스토플라즈마증(histoplasmosis), 아스페르길루스(aspergillus), 슈도모나다세아(pseudomonadaceae), 비브리오나세아(vibrionaceae), 캄필로박터(campylobacter), 파스테우렐라세아(pasteurellaceae), 보데텔라(bordetella), 프란시셀라(francisella), 브루셀라(brucella), 레지오넬라세아(legionellaceae), 박테로이다세아(bacteroidaceae), 그램-음성 바실리(gram-negative bacilli), 클로스트리디움(clostridium), 코리네박테리움(corynebacterium), 프로피오니박테리움(propionibacterium), 그램-양성 바실리, 탄저병, 악티노마이세스(actinomyces), 노카디아(nocardia), 마이코박테리움(mycobacterium), 트레포네마(treponema), 보렐리아(borrelia), 렙토스피라(leptospira), 마이코플라즈마(mycoplasma), 우레아플라즈마(ureaplasma), 리켓시아(rickettsia), 클라미디아(chlamydiae), 칸디다(candida), 시스테믹 마이코세스(systemic mycoses), 기회감염성 진균증, 원생동물, 선충, 흡충, 촌충, 아데노바이러스, 허비스바이러스(예를 들어, 단순 포진 바이러스 및 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr virus) 및 대상 포진 바이러스 포함), 폭스바이러스, 파보바이러스, 간염바이러스, (예를 들어, B형 간염 바이러스 및 C형 간염 바이러스 포함), 유두종 바이러스, 오쏘마익소바이러스(orthomyxovirus)(예를 들어, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C 포함), 파라마익소바이러스(paramyxoviruses), 코로나바이러스, 피코나바이러스, 레오바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 부니아비리다에(bunyaviridae), 랍도바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 및 레트로바이러스. 예시적인 전염성 질환은 칸디다증, 칸디다혈증, 아스페르길루스 증, 연쇄상구균성 폐렴, 연쇄상구균성 피부 및 구강인두 병태, 그램 음성 패혈증, 결핵, 단핵구증, 인플루엔자, 호흡기 융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus)에 의해서 유발되는 호흡기 질병, 말라리아, 주혈흡충증 및 트리파노소마증을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머는 혈액을 환자로부터 채혈하고, 스트라도머(들)와 약 30분 내지 약 3시간 동안 일시적으로 접촉시킨 후 환자에게 다시 도입하는 프라이밍 시스템에서 사용될 수 있다. 이러한 세포 요법 형태에서, 효과기 세포를 스트라도머에 노출시킴으로서 효과기 세포를 조정하기 위해서 환자 자신의 효과기 세포가 매트릭스 상에 생체외에서 고정된 스트라도머에 노출된다. 이어서 조정된 효과기 세포를 포함하는 혈액이 환자에게 다시 주입된다. 이러한 프라이밍 시스템은 다수의 임상적 및 치료적 응용을 가질 수 있다.
본 명세서에 개시된 스트라도머는 면역 반응 프로파일에서 특이적 변화에 영향을 주기 위해서 다양한 맥락에서 면역계 반응을 변경하도록 쉽게 적용될 수 있다. 대상체에서 면역 반응의 변경 또는 조정은 면역 반응의 비율 또는 구성성분을 증가, 감소 또는 변화시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 사이토카인 생산 또는 분비 수준은 보체와 결합하고 이러한 수용체와 상호작용하도록 설계된 스트라도머를 사용하여 FcR의 적절한 조합물과 함께 보체를 표적화함으로써 필요에 따라서 증가 또는 감소될 수 있다. 항체 생산은 또한 증가 또는 감소될 수 있거나; 2개 이상의 사이토카인 또는 면역 세포 수용체의 비율은 변화될 수 있거나; 추가적인 유형의 사이토카인 또는 항체가 생산되도록 유도될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 자가면역 또는 염증성 질환을 갖는 대상체는 치료적 유효량의 본 명세서에 기술된 스트라도머를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역 반응이 변경되며, 여기서 치료적 유효량의 스트라도머는 대상체에서 면역 반응을 변경한다. 이상적으로 이러한 중재는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료한다. 변경된 면역 반응은 증가된 또는 감소된 반응일 수 있고, IL-6, IL-10, IL-8, IL-23, IL-7, IL-4, IL-12, IL-13, IL-17, TNF-α 및 IFN-α 중 임의의 것의 수준을 비롯한 변경된 사이토카인 수준을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, Il-6 또는 IL-8은 요법에 대한 반응으로 감소된다. 특히 바람직한 실시형태에서, IL-6 및 IL-8은 요법에 대한 반응으로 감소된다. 그러나 본 발명은 기술된 생체모방체의 임의의 특정 작용 기전에 제한되지 않는다. 변경된 면역 반응은 대상체에서 변경된 자가항체 수준일 수 있다. 변경된 면역 반응은 대상체에서 변경된 자가공격 T-세포 수준일 수 있다.
예를 들어, 자가면역 질환에서 TNF-α 생산의 양을 감소시키는 것은 치료적 효과를 가질 수 있다. 이의 실시 응용은 항-TNF-α 항체 요법(예를 들어, REMICADE®)인데, 이것은 판상형 건선(plaque psoriasis), 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 강직성 척추염을 치료하는 것으로 임상적으로 증명되어 있다. 이러한 자가면역 질환은 상이한 병인론을 갖지만, 염증 및 면역 세포 활성도에 관련된 질환 과정의 주요 면역학적 구성성분을 공유한다. TNF-α 생산을 감소시키도록 설계된 스트라도머는 이러한 및 다수의 다른 자가면역 질환에 마찬가지로 효과적일 것이다. 변경된 면역 반응 프로파일은 또한 항체 생산, 예를 들어, 대상체 자신의 조직을 표적화하는 자가항체, 또는 대상체에서 자가공격 T-세포 수준을 변경하는 자가항체의 감소를 달성하기 위한 직접 또는 간접 조정일 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수종은 IFN-β 요법에 의해서 치료될 수 있는 자가반응성 T-세포에 관련된 자가면역 장애이다(문헌[Zafranskaya M, et al., Immunology 2007 May;121(l):29-39] 참고). 자가반응성 T-세포 수준을 감소시키기 위한 스트라도머 설계는 다발성 경화증에 마찬가지로 효과적일 것이고, 자가반응성 T-세포에 관련된 다른 자가면역 질환에 효과적일 수 있다.
본 명세서에 기술된 스트라도머는 수지상 세포, 대식세포, 파골세포, 단핵구, 또는 NK 세포를 비롯한 면역 세포로부터 공자극성 분자의 발현을 조정하기 위해서 또는 이러한 동일한 면역 세포의 분화, 성숙, 또는 인터류킨-12(IL-12)를 비롯한 사이토카인 분비, 또는 인터류킨-10(IL-10), 또는 인터류킨-6(IL-6), 또는 IL-1Rα를 비롯한 사이토카인 분비의 증가를 저해하기 위해서 사용될 수 있다. 통상의 기술자는 또한 면역 세포를 면역학적으로 활성인 생체모방체에 노출시키고, 면역 세포 기능의 조정을 측정함으로써 면역학적으로 활성인 생체모방체의 효능을 검증할 수 있고, 여기서 면역 세포는 수지상 세포, 대식세포, 파골세포, 또는 단핵구이다. 일 실시형태에서 면역 세포는 면역학적으로 활성인 생체모방체에 시험관내에서 노출되고, 이것은 추가로 세포 표면 수용체 또는 사이토카인 생산의 양을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 세포 표면 수용체 또는 사이토카인 생산의 양의 변화는 면역 세포 기능의 조정을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서 면역 세포는 자가면역 질환을 위한 동물 모델에서 면역학적으로 활성인 생체모방체에 생체내에서 노출되고, 이것은 추가로 자가면역 질환에서 개선 정도를 평가하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기술된 스트라도머는 또한 장치의 구성성분으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 스트라도머는 장치, 예컨대, 의학적 이식물 상에 코팅될 수 있다. 예를 들어, 스트라도머는 예를 들어, 포도막염 또는 황반 변성에서 안내 사용을 위해서 침투성을 향상시키고 약물 방출을 연장시키기 위해서 나노입자 요법의 일부로서 또는 관상동맥 스텐트 상에 코팅될 수 있다. 본 명세서에 기술된 스트라도머는 또한 진단학의 구성성분으로서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 통상의 기술자는 스트라도머의 환자의 사용이 특히 이로울 수 있는지를 결정함으로써 요법을 개인화할 수 있다. 예를 들어, 통상의 기술자는 환자의 면역 세포를 면역학적으로 활성인 생체모방체에 노출시키고, 높은 반응자를 식별하기 위해서 유세포 분석법 또는 사이토카인 프로파일에 의해서 면역 세포의 활성화 또는 성숙을 측정할 수 있다.
과도한 보체 활성화 및/또는 침착은 유해할 수 있고, 중증 근무력증, 용혈성 요독 증후군(HUS) 및 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)을 비롯한 다수의 질환과 연관된다. 노화 뇌는 보체 구성성분 C1q의 극적으로 증가된 수준과 연관된다(Stephan et al., J. Neuroscience, 14 August 2013, 33(33): 13460-13474). 보체계는 아세틸콜린 수용체 항체 관련 중증 근무력증의 발병기전에 깊이 관여된다(
and Christadoss, Autoimmun Rev. 2013 Jul;12(9):904-11). 면역학적, 유전적 및 단백질 생화학적 연구로부터의 다수의 발견은 보체계가 노인성 황반 변성의 병인학에 본질적인 역할을 한다는 것을 나타낸다(Weber et al., Dtsch Arztebl Int., 2014 Feb; 111(8): 133-138). 보체의 전통적인 경로 및 대안적인 경로 둘 모두는 류머티스성 관절염 동안뿐만 아니라 류머티스성 관절염에 대한 동물 모델에서 병리학적으로 활성화된다는 강력한 증거가 존재한다(Okroj et al., Ann Med. 2007;39(7):517-30).
본 명세서의 모든 문헌은 이들의 전문이 참고로 포함된다.
실시예
실시예 1: 일반적인 스트라도머
향상된 정규 결합 및 향상된 보체 결합을 갖는 스트라도머를 생성하기 위해서 다양한 접근법을 수행하였다. 적어도 하나의 점 돌연변이가 Fc 도메인에 도입된 스트라도머를 생성하였다. 구체적으로, 국제 특허 제WO 2012/016073호에 기술된 GL-2045 스트라도머의 Fc 도메인의 233, 234, 235, 236, 267, 268, 299, 324, 345, 430 및 440번 위치에 돌연변이를 생성시켰다. 예시적인 스트라도머의 아미노산 서열을 상기 표 1에 나타낸다.
생성된 각각의 스트라도머의 경우, 정규 FcγR 결합, 보체 C1q 결합 및 CDC 저해의 수준을 결정하고, 모체 스트라도머, GL-2045 (IgG1 힌지 - IgG1CH2 IgG1 CH3 - IgG2 힌지)와 비교하였다.
FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIIa, FcγRIIa에 대한 일반적인 스트라도머 또는 모체 스트라도머 GL-2045의 결합을 평가하였다. 해리의 RU 값을 포르테바이오 옥텟 장비를 사용하여 생물층 간섭측정법에 의해서 측정하였다. His-태그화된 수용체 단백질을 포르테바이오로부터의 1X 동적 분석 완충액 중의 센서 팁에 결합시켰고, 그 후 선택된 정제된 스트라도머를 함유하는 1x 동적 완충액으로 센서 팁을 옮김으로써 수용체/단백질의 온 레이트(on rate)를 측정하였다. 센서 팁을 1X 동적 완충액으로 옮김으로써 오프 레이트를 측정하고, 포르테바이오 소프트웨어를 사용하여 측정된 최대 결합으로부터 RU 값을 계산하였다. 생물층 간섭측정법은 바이오센서 팁 표면 상에 고정된 리간드와 용액 중의 분석물 간의 결합을 검출한다. 결합이 일어난 경우 그것은 바이오센서 팁에서 광학 두께의 증가를 생성하는데, 이것은 파장 이동("RU"의 반응 단위로 검출됨)을 초래한다. 최대 결합 수준(RU 최대)은 센서 표면 상의 리간드의 양을 포화시키는 평형에서의 샘플 결합의 가능한 최대 양이다. RU 300은 해리 300초 후 남아있는 샘플 결합이고, 시험 리간드로부터의 시험 물품의 해리 속도를 특징규명하는 데 유용하다.
화합물을 특징규명하기 위해서, 4종의 Fc 수용체에 대한 생물층 간섭측정법에 의한 최대 결합(RU 최대), C1q에 대한 ELISA 결합 및 보체 의존형 세포독성의 저해를 본 명세서에 제공된 데이터에 제공한다.
C1q 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C1q(시그마 Cat#:C1740 1㎍/㎖)로 1X PBS 중에서 밤새 코팅하였다. 코팅 후, 플레이트를 표준 세척 완충액(PBS+0.05% 트윈 20)으로 3회 세척하고, 차단 완충액(1% BSA+1X PBS+0.05% 트윈 20)으로 2시간 동안 RT에서 차단시켰다. 차단 후, 플레이트를 차단 완충액 100㎕/웰 중에 희석된 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 표준 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 1:5000 바이오틴일화된 마우스 항-인간 IgG1(Cat# 555869, 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences)) 및 스트렙타비딘-HRP(Cat#: 7100-05 서던 바이오테크(Southern Biotech))(100㎍/웰)과 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 그 다음 세척 완충액으로 3회 세척하고, 그 후 제조사의 프로토콜에 따른 표준 TMB 방법을 사용하여 15분 동안 색상을 현상시킴으로써 C1q-결합된 화합물을 검출하였다. 흡광도를 450㎚에서 판독하였다. 결과의 요약을 표 3에 나타낸다.
GL-2045에 대한 예시적인 Fc 수용체 결합 데이터를 도 1에 제공한다. 일반적인 스트라도머의 FcγR 결합의 요약을 하기 표 3에 제공한다.
스트라도머 각각에 대한 다량체 형성을 평가하였다. 간략하면, 3㎍ 샘플의 각각의 스트라도머를 20mM의 아이오도아세트아마이드와 혼합하고, 10분 동안 인큐베이션시키고, 그 후 샘플을 3 내지 8% 트리스-글리신 비-환원 단백질 젤 상에 적재하였다. 샘플을 대략 1.2시간 동안 150볼트에서 이동시켰다. 결과를 도 26a 내지 도 26f에 제공하는데, 이것은 본 명세서에 기술된 다량체화 스트라도머 전부가 다량체화된 스트라도머(예를 들어, 동종이량체의 이량체 및 그 초과)를 형성함을 나타낸다.
실시예 2 - 일반적인 스트라도머의 향상된 보체 결합
C1q에 대한 일반적인 스트라도머의 결합을 평가하기 위해서 연구를 수행하였고, 그 결과를 표 3에 요약한다.
C1q 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C1q(시그마 Cat#:C1740 1㎍/㎖)로 PBS 중에서 밤새 코팅하였다. 코팅 후, 플레이트를 표준 세척 완충액(PBS+0.05% 트윈 20)으로 3회 세척하고, 차단 완충액(1% BSA-0.05% PBS 트윈)으로 2시간 동안 RT에서 차단시킨다. 차단 후, 플레이트를 차단 완충액 100㎕/웰 중에 희석된 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 표준 세척 완충액으로 3회 세척한다. 1:5000 바이오틴일화된 마우스 항-인간 IgG1(Cat# 555869, 비디 바이오사이언시스) 및 스트렙타비딘-HRP(Cat#: 7100-05 서던 바이오테크)(100㎍/웰)과 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 그 다음 세척 완충액으로 3회 세척하고, 그 후 제조사의 프로토콜에 따른 표준 TMB 방법을 사용하여 15분 동안 색상을 현상시킴으로써 C1q-결합된 화합물을 검출한다. 흡광도를 450㎚에서 판독한다.
C3, C3b, C4 및 C5에 대한 일반적인 스트라도머의 결합을 평가하기 위해서 연구를 또한 수행한다. C3 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C3 보체 구성성분(퀴델(Quidel), #A401; PBS 중의 1㎍/㎖)과 함께 밤새 4℃에서 인큐베이션시킨 후, 300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20으로 3회 세척한다. 플레이트를 PBS 1X + 2% BSA + 0.05% 트윈 20으로, 2시간 동안 실온에서 차단한다. 시험하고자 하는 화합물(GL-2045, G1097, G1098, G1099, G1126 또는 G1127)을 차단 완충액 중에서 결합된 C3와 함께 2시간 동안 RT에서 인큐베이션시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. PBS-BSA- (100㎕/웰) 중에서 1시간 동안 RT에서 바이오틴 마우스 항-인간 IgG1, (BD# 555 869) + 스트렙타비딘-HRP(Cat#: 7100-05 서던 바이오테크) 1/5000(각각)에 의해서 C3과 상호작용하는 화합물을 검출하고, 이어서 4회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 웰당 TMB 기질 시약 100㎕를 사용하여 20분 동안 색상을 현상시키고, 50㎕ H2SO4 1M을 사용하여 반응을 중단시키고, 450/650㎚에서 흡광도를 판독한다.
C3b 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C3b 보체 구성성분(젠웨이 바이오테크(GenWay Biotech) #GWB-8BA994, 1X PBS 중의 1㎍/㎖)으로 코팅한다. 100㎕ C3b 보체 구성성분을 웰당 첨가하고, 밤새 4℃에서 인큐베이션시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 플레이트를 차단 완충액(PBS 1X + 2% BSA + 0.05% 트윈 20) 중에서 2시간 동안 실온에서 차단시킨 후, 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머를 C3b와 4시간 동안 실온에서 차단 완충액 중에서 반응시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 바이오틴일화된 마우스 항-인간 IgG1(BD# 555 869) + 스트렙타비딘-HRP(Cat#: 7100-05 서던바이오테크) 1/5000(각각)을 차단 완충액 100㎕ 중에서 1시간 동안 실온에서 사용하여 결합된 화합물을 검출한다. TMB 기질 시약을 사용하여 20분 동안 실온에서 색상을 현상시키고, 50㎕ 1M H2SO4를 사용하여 반응을 중단시킨다. 흡광도를 450/650㎚에서 판독한다.
C4 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C4 보체 구성성분(퀴델 #A402, PBS 중의 1㎍/㎖)으로 코팅한다. 100㎕ C4 보체 구성성분을 웰당 첨가하고, 밤새 4℃에서 인큐베이션시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 플레이트를 차단 완충액(PBS 1X + 2% BSA + 0.05% 트윈 20) 중에서 2시간 동안 실온에서 차단시킨 후, 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 시험하고자 하는 화합물(GL-2045, G1097, G1098, G1099, G1126 또는 G1127)을 차단 완충액 중에서 2시간 동안 실온에서 C4에 대해서 반응시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 바이오틴일화된 마우스 항-인간 IgG1(BD# 555 869) + 스트렙타비딘-HRP(Cat#: 7100-05 서던 바이오테크) 1/5000(각각)을 차단 완충액 100㎕ 중에서 1시간 동안 실온에서 사용하여 결합된 화합물을 검출한다. TMB 기질 시약을 사용하여 20분 동안 실온에서 색상을 현상시키고, 50㎕ 1M H2SO4를 사용하여 반응을 중단시킨다. 흡광도를 450/650㎚에서 판독한다.
C5 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C5 보체 구성성분(퀴델 #A403, PBS 중의 1㎍/㎖)으로 코팅한다. 100㎕ C5 보체 구성성분을 웰당 첨가하고, 밤새 4℃에서 인큐베이션시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 플레이트를 차단 완충액(PBS 1X + 2% BSA + 0.05% 트윈 20) 중에서 2시간 동안 실온에서 재차단시킨 후, 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 시험하고자 하는 화합물(GL-2045, G1097, G1098, G1099, G1126 또는 G1127)을 차단 완충액 중에서 2시간 동안 실온에서 C5에 대해서 반응시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 바이오틴일화된 마우스 항-인간 IgG1(BD# 555 869) + 스트렙타비딘-HRP(Cat#: 7100-05 서던 바이오테크) 1/5000(각각)을 차단 완충액 100㎕ 중에서 1시간 동안 실온에서 사용하여 결합된 화합물을 검출한다. TMB 기질 시약을 사용하여 20분 동안 실온에서 색상을 현상시키고, 50㎕ 1M H2SO4를 사용하여 반응을 중단시시켰다. 흡광도를 450/650㎚에서 판독한다.
이들 연구의 결과는, 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머가 모체 스트라도머(예를 들어, GL-2045 또는 G019)보다 더 효과적으로 또는 그것만큼 효과적으로 보체 구성성분에 결합한다는 것을 나타낼 것이다.
실시예 3 - 육량체 스트라도머
적어도 하나의 점 돌연변이가 Fc 도메인에 도입된 스트라도머를 생성하였다. 구체적으로, 하기 돌연변이를 국제 특허 제WO 2012/016073호에 기술된 GL-2045 스트라도머의 Fc 도메인의 299번 위치 및 345, 430, 440번 위치 중 하나 이상에 생성시켰다: T299A, E345R, E430G 및 S440Y. 예시적인 스트라도머의 아미노산 서열을 상기 표 1 및 표 2에 나타낸다.
생성된 각각의 스트라도머의 경우, 정규 FcγR 결합, 육량체 형성 및 CDC 저해의 수준을 결정하였다.
FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에 대한 스트라도머의 결합을 평가하였다. His-태그화된 수용체 단백질(5㎍/㎖)을 포르테바이오로부터의 1X 동적 분석 완충액(Cat. # 18-1092) 중에서 항-His 센서 팁(항-펜타-His HIS1K, Cat. # 18-5121)에 300초 동안 결합시켰다. 60초 동안 기준 측정치를 수득하기 위해서 적재된 센서를 표지된 수용체 또는 리간드가 없는 1X 동적 분석으로 옮겼다. 기준치를 수득한 후, 센서 팁을 선택된 정제된 스트라도머를 함유하는 1x 동적 완충액으로 300초 동안 50㎍/㎖, 25㎍/㎖ 및 12.5㎍/㎖의 농도에서 옮김으로써 수용체/단백질의 온레이트를 측정하였다. 센서 팁을 1X 동적 완충액으로 옮김으로써 오프 레이트를 600초 동안 측정하고, 포르테바이오 소프트웨어를 사용하여 측정된 최대 결합으로부터 RU 값을 계산하였다. 생물층 간섭측정법은 바이오센서 팁 표면 상에 고정된 리간드와 용액 중의 분석물 간의 결합을 검출한다. 결합이 일어난 경우 그것은 바이오센서 팁에서 광학 두께의 증가를 생성하는데, 이것은 파장 이동("RU"의 반응 단위로 검출됨)을 초래한다. 최대 결합 수준(RU 최대)은 센서 표면 상의 리간드의 양을 포화시키는 평형에서의 샘플 결합의 가능한 최대 양이다. RU 300은 해리 300초 후 남아있는 샘플 결합이고, 시험 리간드로부터의 시험 물품의 해리 속도를 특징규명하는 데 유용하다.
본 명세서에 기술된 육량체 스트라도머의 능력을 평가하기 위해서, CD20-발현 Will-2 세포를 항-CD20 단클론성 항체와 함께 20분 동안 인큐베이션시키고, 그 후 세포를 원심분리하고, 새로운 배지 중에 재현탁시켰다. 이어서 세포를 스트라도머의 6종의 농도; 100㎍/㎖, 50㎍/㎖, 25㎍/㎖, 12.5㎍/㎖, 6.25㎍/㎖, 또는 3.125㎍/㎖ 중 하나로 본 명세서에 기술된 스트라도머 각각을 함유하는 배지 중에서 96웰 플레이트 내에서 인큐베이션시켰다. 보체 의존형 세포 용해를 개시하기 위해서 혈청을 세포 현탁액에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포사를 프로메가 사이토톡스 글로 검정(Promega Cytotox Glo Assay)을 사용하여 정량하였다. 사이토톡스 검정 시약을 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 15분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 15분 후 발광을 프로메가 글로맥스 루미노메터(Promega GloMax luminometer) 상에서 판독하고, 이러한 판독치로부터 세포사를 계산하였다.
스트라도머 각각에 대한 육량체 형성을 평가하였다. 간략하면, 3㎍ 샘플의 각각의 스트라도머를 20mM의 아이오도아세트아마이드와 혼합하고, 10분 동안 인큐베이션시키고, 그 후 샘플을 3 내지 8% 트리스-글리신 비-환원 단백질 젤 상에 적재하였다. 샘플을 대략 1.2시간 동안 150볼트에서 이동시켰다. 결과를 도 27에 제공하고, G1098, 1126 및 1127은 육량체 복합체를 우선적으로 형성한다는 것을 나타낸다. 추가로, 도 27은 G1098, 1126 및 1127이 GL-2045와 비교할 때 총 단백질의 백분율로서, 고분자량(육량체 및 그 초과의 밴드) 종을 훨씬 더 높은 수준으로 형성한다는 것을 명확하게 나타낸다.
T299A 점 돌연변이는 본 명세서에 기술된 스트라도머의 아글리코실화를 초래한다고 예견되었다. 도 32A에 나타낸 바와 같이, 모체 스트라도머(GL-2045, 서열번호 7 또는 8)의 서열은 297번 위치에 N-글리코실화 부위를 갖는다고 예측되며, 여기서 글리코실화 컨센서스 서열은 297N-X-299T이다. 297번 위치에서의 아스파라진 잔기는 실제 부위인데, 여기에는 글리칸이 공유 부착되어 있고, 299번 위치에서 트레오닌 잔기는 인식 부위의 일부이다. 도 32B에 나타낸 바와 같이, 위치 299의 돌연변이(T299A)는 이러한 글리코실화 부위를 제거하여, 아글리코실화된 스트라도머를 생성한다고 예측된다.
본 명세서에 기술된 스트라도머 화합물 각각의 아글리코실화는 젤 분석에 의해서 확인되었다. 도 27에 나타낸 바와 같이, T299A 돌연변이를 갖는 스트라도머 각각은 G2045(글리코실화된) 모체 스트라도머에 비해서 더 높은 정도의 이동성을 갖는다.
G1099는 GL-2045 골격 내에 삽입된 하나의 돌연변이(T299A)를 갖는 스트라도머이고, 이것은 FcγR에 대한 정규 결합을 감소시키기 위해서 생성되었다. 놀랍게도, 도 23에 도시된 바와 같이, G1099는 T299A 점 돌연변이를 기초로 예상될 바와 같이 감소된 정규 결합을 나타내지 않았다. 보체 단백질에 결합하는 G1099의 능력은 유지 및 잠재적으로 향상되었는데, 그 이유는 G1009는 30 ㎍/㎖의 IC50으로, 용량-의존적인 방식으로 CDC 활성도를 저해할 수 있기 때문이다(도 31).
G1097는 GL-2045 골격 내에 삽입된 2개의 돌연변이(T299A 및 E340G)를 갖는 스트라도머이고, 이것은 FcγR에 대한 정규 결합을 감소시키고, 보체 결합을 향상시키기 위해서 생성되었다. 놀랍게도, 도 24에 도시된 바와 같이, G1097은 T299A 점 돌연변이를 기초로 예상될 바와 같이 감소된 정규 결합을 나타내지 않았다. 그러나, 보체 단백질에 결합하는 G1097의 능력은 모체 스트라도머의 아글리코실화 변이체(G1099)에 비해서 향상되었는데, 그 이유는 G1097이 20㎍/㎖의 IC50으로, 용량-의존적인 방식으로 CDC 활성도를 저해할 수 있기 때문이다(도 31). 이러한 IC50은 실질적으로 G1099의 IC50(30㎍/㎖)보다 실질적으로 더 낮다.
G1098은 GL-2045 골격 내에 삽입된 3개의 돌연변이(T299A, E340G 및 S440Y)를 갖는 스트라도머이고, 이것은 FcγR에 대한 정규 결합을 감소시키고, 보체 결합을 향상시키기 위해서 생성되었다. 놀랍게도, 도 23에 도시된 바와 같이, G1098은 T299A 점 돌연변이를 기초로 예상될 바와 같이 감소된 정규 결합을 나타내지 않았다. 그러나, 보체 단백질에 결합하는 G1098의 능력은 모체 스트라도머의 아글리코실화 변이체(G1099)에 비해서 향상되었는데, 그 이유는 G1098이 10㎍/㎖의 예측된 IC50으로, 용량-의존적인 방식으로 CDC 활성도를 저해할 수 있기 때문이다(도 31). 이러한 IC50은 실질적으로 G1099의 IC50(30㎍/㎖)보다 실질적으로 더 낮다. G1098의 젤 분석은 G1098이 우선적으로 다량체화되어 육량체 스트라도머를 형성하는 것을 추가로 예증하였으며, 그의 특징은 T299A 돌연변이 단독(G1099)에서 또는 E430G(G1097)와 조합되어서는 인지되지 않았다(도 27).
G1126은 GL-2045 골격 내에 삽입된 4개의 돌연변이(T299A, E345R, E430G, 및 S440Y)를 갖는 스트라도머이고, 이것은 FcγR에 대한 정규 결합을 감소시키고, 보체 결합을 향상시키기 위해서 생성되었다. 놀랍게도, 도 27에 도시된 바와 같이, G1126은 T299A 점 돌연변이를 기초로 예상될 바와 같이 감소된 정규 결합을 나타내지 않았다. 그러나, 보체 단백질에 결합하는 G1126의 능력은 모체 스트라도머의 아글리코실화 변이체(G1099)에 비해서 향상되었는데, 그 이유는 G1098이 5㎍/㎖의 IC50으로, 용량-의존적인 방식으로 CDC 활성도를 저해할 수 있기 때문이다(도 31). 이러한 IC50은 실질적으로 G1099의 IC50(30㎍/㎖)보다 실질적으로 더 낮다. G1126의 젤 분석은 G1126이 우선적으로 다량체화되어 육량체 스트라도머를 형성하는 것을 추가로 예증하였으며, 그의 특징은 T299A 돌연변이 단독(G1099)에서 또는 E430G(G1097)와 조합되어서는 인지되지 않았다(도 27).
G1127은 GL-2045 골격 내에 삽입된 2개의 돌연변이(T299A 및 E345R)를 갖는 스트라도머이고, 이것은 FcγR에 대한 정규 결합을 감소시키고, 보체 결합을 향상시키기 위해서 생성되었다. 놀랍게도, 도 25에 도시된 바와 같이, G1127은 T299A 점 돌연변이를 기초로 예상될 바와 같이 감소된 정규 결합을 나타내지 않았다. 그러나, 보체 단백질에 결합하는 G1127의 능력은 모체 스트라도머의 아글리코실화 변이체(G1099)에 비해서 향상되었는데, 그 이유는 G1127이 5㎍/㎖의 IC50으로, 용량-의존적인 방식으로 CDC 활성도를 저해할 수 있기 때문이다(도 31). 이러한 IC50은 실질적으로 G1099의 IC50(30㎍/㎖)보다 실질적으로 더 낮다. G1127의 젤 분석은 G1127이 우선적으로 다량체화되어 육량체 스트라도머를 형성하는 것을 추가로 예증하였으며, 그의 특징은 T299A 돌연변이 단독(G1099)에서 또는 E430G(G1097)와 조합되어서는 인지되지 않았다(도 27).
본 명세서에 기술된 스트라도머(예를 들어, G1098, G1126 및 G1127)는, T299A 아글리코실화 돌연변이를 함유함에도 불구하고 그것이 예상치 못하게 정규 결합을 유지하였고, CDC 저해에 의해서 측정된 바와 같이 보체 단백질에 대한 유지된 결합을 추가로 나타내었다는 점에서, GL-2045-유사하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 스트라도머 화합물은 GL-2045와 비교할 때 정규 Fcγ 수용체 및 보체 단백질 둘 모두에 대한 우수한 결합을 나타낸다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 증가된 결합은 모체 화합물의 아글리코실화된, 비-육량체 버전에서 존재하지 않는 육량체 G1098, G1126 및 G1127 화합물에 존재하는 결합능의 증가로 인한 것일 수 있다.
연구의 결과의 전체 요약을 표 4에 나타낸다.
실시예 4 - 육량체 스트라도머의 향상된 보체 결합
C1q, C3, C4 및 C5에 대한 육량체 스트라도머의 결합을 평가하기 위해서 연구를 또한 수행한다.
C1q 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C1q(시그마 Cat#:C1740 1㎍/㎖)로 PBS 중에서 밤새 코팅한다. 코팅 후, 플레이트를 표준 세척 완충액(PBS+0.05% 트윈 20)으로 3회 세척하고, 차단 완충액(1% BSA-0.05% PBS 트윈)으로 2시간 동안 RT에서 차단시킨다. 차단 후, 플레이트를 차단 완충액 100㎕/웰 중에 희석된 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 표준 세척 완충액으로 3회 세척한다. 1:5000 바이오틴일화된 마우스 항-인간 IgG1(Cat#: 555869, 비디 바이오사이언시스) 및 스트렙타비딘-HRP(Cat#: 7100-05 서던 바이오테크)(100㎍/웰)과 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 그 다음 세척 완충액으로 3회 세척하고, 그 후 제조사의 프로토콜에 따른 표준 TMB 방법을 사용하여 15분 동안 색상을 현상시킴으로써 C1q-결합된 화합물을 검출한다. 흡광도를 450㎚에서 판독한다.
C3 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C3 보체 구성성분(퀴델#A401; PBS 중의 1㎍/㎖)과 함께 밤새 4℃에서 인큐베이션시킨 후, 300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20으로 3회 세척한다. 플레이트를 PBS 1X + 2% BSA + 0.05% 트윈 20으로, 2시간 동안 실온에서 차단한다. 시험하고자 하는 화합물(GL-2045, G1097, G1098, G1099, G1126 또는 G1127)을 차단 완충액 중에서 결합된 C3와 함께 2시간 동안 RT에서 인큐베이션시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 1X PBS-2% BSA-0.5% 트윈20(100㎕/웰) 중에서 1시간 동안 RT에서 바이오틴 마우스 항-인간 IgG1, (BD# 555 869) + 스트렙타비딘-HRP(Cat #: 7100-05 서던 바이오테크) 1/5000(각각)에 의해서 C3과 상호작용하는 화합물을 검출하고, 이어서 4회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. TMB 기질 시약 100㎕/웰을 사용하여 20분 동안 색상을 현상시키고, 50㎕ H2SO4 1M을 사용하여 반응을 중단시키고, 450/650㎚에서 흡광도를 판독한다.
C4 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C4 보체 구성성분(퀴델 #A402, PBS 중의 1㎍/㎖)으로 코팅한다. 100㎕ C4 보체 구성성분을 웰당 첨가하고, 밤새 4℃에서 인큐베이션시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 플레이트를 차단 완충액(PBS 1X + 2% BSA + 0.05% 트윈 20) 중에서 2시간 동안 실온에서 차단시킨 후, 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 시험하고자 하는 화합물(GL-2045, G1097, G1098, G1099, G1126 또는 G1127)을 차단 완충액 중에서 2시간 동안 실온에서 C4에 대해서 반응시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 바이오틴일화된 마우스 항-인간 IgG1(BD# 555 869) + 스트렙타비딘-HRP(Cat#: 7100-05 서던 바이오테크) 1/5000(각각)을 100㎕의 차단 완충액 중에서 1시간 동안 실온에서 사용하여 결합된 화합물을 검출한다. TMB 기질 시약을 사용하여 20분 동안 실온에서 색상을 현상시키고, 50㎕ 1M H2SO4를 사용하여 반응을 중단시킨다. 흡광도를 450/650㎚에서 판독한다.
C5 결합의 경우, 96웰 플레이트를 C5 보체 구성성분(퀴델 #A403, PBS 중의 1㎍/㎖)으로 코팅한다. 100㎕ C5 보체 구성성분을 웰당 첨가하고, 밤새 4℃에서 인큐베이션시킨 후 3회 (300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 플레이트를 차단 완충액(PBS 1X + 2% BSA + 0.05% 트윈 20) 중에서 2시간 동안 실온에서 차단시킨 후, 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 시험하고자 하는 화합물(GL-2045, G1097, G1098, G1099, G1126 또는 G1127)을 차단 완충액 중에서 4시간 동안 실온에서 C5에 대해서 반응시킨 후 3회(300㎕ PBS 1X 0.1% 트윈 20) 세척한다. 바이오틴일화된 마우스 항-인간 IgG1(BD# 555 869) + 스트렙타비딘-HRP(Cat#: 7100-05 서던 바이오테크)을 각각 1/5000 희석물로 100㎕ 차단 완충액 중에서 1시간 동안 실온에서 사용하여 결합된 화합물을 검출한다. TMB 기질 시약을 사용하여 20분 동안 실온에서 색상을 현상시키고, 50㎕ 1M H2SO4를 사용하여 반응을 중단시시켰다. 흡광도를 450/650㎚에서 판독한다.
이들 연구의 결과는, 육량체 스트라도머가 효과적으로 또는 모체 스트라도머(GL-2045) 또는 모체 스트라도머의 아글리코실화된, 비-육량체 변이체(G1097 및 G1099)보다 더 효과적으로 보체 구성성분에 결합한다는 것을 나타낼 것이다.
실시예 7 - 관절염의 치료를 위한 일반적인 스트라도머
류머티스성 관절염의 마우스 모델의 치료에서 본 명세서에 제공된 육량체 스트라도머를 비롯한, 일반적인 스트라도머의 효능을 평가한다. DBA 마우스가 0일 및 21일에 불완전 프로인드 아주반트(Freund's adjuvant)로 유화된 제II형 소 콜라겐(4㎎/㎖)으로 면역화된 콜라겐-유도된 관절염 모델을 사용한다. 마우스를 매주 칭량하고, 관절염의 징후에 대해서 매일 점수매긴다. 각각의 발을 점수매기고, 모든 4개의 점수의 합을 관절염 지수(Arthritic Index: AI)로서 기록한다. 최대 가능한 AI는 하기와 같이 16이다: 0 = 가시적인 효과 없음; 1 = 1개의 발가락의 부종 및/또는 홍반; 2 = 2개의 관절의 부종 및/또는 홍반; 3 = 2개 초과의 관절의 부종 및/또는 홍반; 4 = 다리 변형 및 관절의 유착증을 비롯한 전체 발 및 발가락의 심각한 관절염. 22일에서 출발하여, 콜라겐 면역화된 마우스를 평균 AI를 기준으로 치료군으로 분류한다. AI를 약 14치료일 동안 측정하고, 그 후 마우스를 안락사시킨다. 치료일 동안, 마우스를 표 1에 기술된 일반적인 스트라도머, 대조군 스트라도머(GL-2045), PBS, 또는 양성 대조군으로서 프레드니솔론으로 치료한다.
연구 결과는 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머로 치료된 마우스가 대조군에 비해서 덜 심각한 관절염 질환을 나타냄을 나타낼 것이다.
실시예 5 - ITP의 치료 및 예방을 위한 일반적인 스트라도머
특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP)에서, 육량체 스트라도머를 비롯한 일반적인 스트라도머의 효과를 평가하기 위해서 연구를 수행한다. 혈소판 상의 인테그린 수용체를 코팅하는 마우스 인테그린 항-IIb 항체에 노출된 이후에 낮은 혈소판 수치가 유도된다. 간략하면, 채혈 및 혈소판 수치 확인 후 8주령 C57Bl/6 마우스에게 GL-2045, 또는 표 1에 기술된 일반적인 스트라도머 중 임의의 것을 주사한다. 채혈 및 혈소판 수치 확인 2일 후에, 마우스를 복강내 주사에 의해서 투여된 PBS 200㎕ 중의 항체 2㎍의 용량으로 뮤린 항-IIb 항체로 치료하여 혈소판 손실을 유도한다. 혈소판 수치 확인을 위한 채혈 및 항-IIb 항체 주사를 3, 4 및 5일에 계속한다. IVIG 양성 대조군을 2일 내지 5일에 매일 투여한다. 혈소판 수치 확인을 드류 사이언티픽 헤마베트(Drew Scientific Hemavet) 950 혈구계를 사용하여 수행한다. 일반적인 스트라도머 및 대조군스트라도머를 2일에 1회 투여한다. 꼬리 정맥 니킹(nicking)에 의해서 혈액을 수집하고, 시트레이트 완충액과 혼합하여 응고를 예방한다.
본 연구 결과는 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머로 치료된 마우스가 대조군 치료된 마우스보다 덜 심각한 ITP를 나타냄을 나타낼 것이다.
실시예 6 - 실험적 자가면역 신경염의 치료에서의 일반적인 스트라도머
실험적 자가면역 신경염(EAN)의 동물 모델에서, 육량체 스트라도머를 비롯한 일반적인 스트라도머의 효과를 평가하기 위해서 연구를 수행한다. 뮤린 EAN 모델은 인간 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경증에 대해서 일반적으로 사용되는 동물 모델이다. 간략하면, 루이스(Lewis) 래트를 전체 소 말초 신경 수초로 면역화시키고, 대조군(GL-2045 및 IVIG), 및 실험 처리군(표에 기술된 일반적인 스트라도머 중 임의의 것)으로 무작위화한다. 9일 또는 10일에 시작되는 일반적인 체중 손실인, 임상적 결핍의 시작 시에, 래트를 연속적인 2일에 상기에 제시된 치료제 IV로 치료한다.
EAN 래트를 임상적으로, 전기생리학적으로 그리고 조직학적으로 평가한다. 임상적 질환 중증도를 매일 임상 등급화 및 체중 변화에 의해서 평가한다. 전기생리학적 연구는 복합근 활동 전위(CAMP)의 진폭 및 운동 전도 속도(MCV)를 조사하는 것을 포함한다. 질환의 최대치 시에, 각각의 군으로부터의 일부의 래트를 희생시키고, 좌골 신경을 수집하고, 조직병리학적 변화를 분석한다.
본 연구 결과는 본 명세서에 기술된 일반적인 스트라도머로 치료된 래트가 대조군 치료된 마우스보다 덜 심각한 EAN를 나타냄을 나타낼 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Gliknik Inc.
<120> FUSION PROTEINS OF HUMAN PROTEIN FRAGMENTS TO CREATE ORDERLY
MULTIMERIZED IMMUNOGLOBULIN FC COMPOSITIONS WITH ENHANCED FC
RECEPTOR BINDING
<130> IPA190016-US
<150> US 62/365,919
<151> 2016-07-22
<150> US 62/365,921
<151> 2016-07-22
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Leader Sequence
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20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
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Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
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Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gly Gly Gly Ser Ile Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu
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Ile Gly Glu Arg Gly His Gly Gly Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GPP multimerization domain
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Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
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50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
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165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
180 185 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Thr Gly Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Glu
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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
35 40 45
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
50 55 60
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
65 70 75 80
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
85 90 95
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
100 105 110
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
115 120 125
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130 135 140
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
145 150 155 160
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
165 170 175
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
180 185 190
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
195 200 205
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
210 215 220
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
225 230 235 240
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
260
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<213> Homo sapiens
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Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
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Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
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Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
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Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
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Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
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Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
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Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260
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<211> 264
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
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Pro Cys Pro Ala Pro Pro Leu Leu Glu Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Phe Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
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Thr Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
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Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
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260
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
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Pro Cys Pro Ala Pro Pro Leu Leu Asp Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Thr Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
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Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
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50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
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Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
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Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
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Pro Cys Pro Ala Pro Pro Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
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Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
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Pro Cys Pro Ala Pro Pro Leu Leu Asn Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
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35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Thr Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
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Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
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Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
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Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
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Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
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<400> 31
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
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<211> 264
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
85 90 95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Ala Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Arg Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145 150 155 160
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
180 185 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
245 250 255
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260
Claims (76)
- 스트라도머 단위(stradomer unit)로서,
적어도 하나의 동종이량체 IgG1 Fc 도메인으로서, 상기 Fc 도메인의 236, 267, 268, 324 및/또는 299번 위치 중 적어도 하나에 상응하는 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는, 상기 동종이량체 IgG1 Fc 도메인; 및
적어도 하나의 다량체화 도메인(multimerization domain)을 포함하는, 스트라도머 단위. - 제1항에 있어서, 236번 위치에 점 돌연변이를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제2항에 있어서, 점 돌연변이 G236R을 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 233번 위치에 점 돌연변이를 더 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, G236E, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, G236D, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, S267Q, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, S267G, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, S267K, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, S267D, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, G236D, S267Q, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, G236Q, S267D, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제4항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, G236D, S267D, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 267, 268, 324 및 299번 위치에 점 돌연변이를 포함하되, 299번 위치에서의 상기 점 돌연변이는 T299S 또는 T299C가 아닌 점 돌연변이인, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 S267Q, H268F, S324T 및 T299A를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 S267D, H268F, S324T 및 T299A를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 S267H, H268F, S324T 및 T299A를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 S267E, H268F, S324T 및 T299A를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 328번 위치에 점 돌연변이를 더 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제19항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 S267E, H268F, S324T 및 L328F를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 234 및 235번 위치에 점 돌연변이를 더 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제21항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 L234A, L235A, S267E, H268F 및 S324T를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 233, 234, 235번 위치에 점 돌연변이 및 236번 위치에 결실을 더 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제23항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 E233P, L234V, L235A, S267E, H268F, S324T 및 236번 위치에 결실을 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 299번 위치에 점 돌연변이를 포함하되, 299번 위치에서의 상기 점 돌연변이는 T229S 또는 T299C가 아닌 점 돌연변이인, 스트라도머 단위.
- 제25항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 T299A를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 430번 위치에 점 돌연변이를 더 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제27항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 T299A 및 E430G를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 IgG1의 EEM 또는 DEL 다형성(polymorphism) 중 어느 하나를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 다량체화 도메인은 IgG2 힌지, 아이소류신 지퍼 및 GPP 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 스트라도머 단위를 다량체화할 수 있는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 다량체화 도메인은 상기 스트라도머 단위의 다량체를 생성하는, 스트라도머 단위.
- 제31항에 있어서, 상기 스트라도머 단위의 상기 다량체는 고차 다량체인, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 스트라도머 단위는 저 친화성 Fcγ 수용체에 대한 향상된 결합을 나타내는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 스트라도머 단위는 297, 298 또는 299에서 돌연변이를 포함하고, C1q에 결합하고, CDC를 저해하고, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및/또는 FcγRIII에 대한 결합을 유지하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 스트라도머 단위는 236, 267, 268, 324 및/또는 299번 위치 중 하나 이상에서 점 돌연변이를 포함하지 않는 동일한 구조의 스트라도머에 비해서 FcγRI, FcγRII 및/또는 FcγRIII에 대한 향상된 또는 유지된 결합을 나타내는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 스트라도머는, 아미노 말단에서부터 카복시 말단으로, 리더 서열; IgG1 힌지, IgG1CH2 및 IgG1 CH3을 포함하는 Fc 도메인; 및 IgG2 힌지를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제36항에 있어서, 상기 스트라도머는 서열번호 7 내지 26 및 서열번호 28 내지 29로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항에 있어서, 상기 스트라도머는, 아미노 말단에서부터 카복시 말단으로, 리더 서열, IgG2 힌지, IgG1 힌지, 및 IgG1 CH2 및 IgG1 CH3을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제38항에 있어서, 상기 스트라도머는 서열번호 27에 따른 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 스트라도머 단위.
- 스트라도머 단위로서,
적어도 하나의 동종이량체 IgG1 Fc 도메인으로서, 상기 IgG1 Fc 도메인의 299번 위치에 점 돌연변이, 및 430, 440 및/또는 345번 위치에 하나 이상의 추가적인 점 돌연변이를 포함하는, 상기 동종이량체 IgG1 Fc 도메인; 및
상기 적어도 하나의 동종이량체 IgG1 Fc 도메인의 C-말단 상에 위치된 IgG2 힌지 다량체화 도메인을 포함하되,
상기 스트라도머 단위는 육량체 스트라도머 구조로 다량체화된, 스트라도머 단위. - 제40항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 299, 345, 430 및 440번 위치에 점 돌연변이를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 T299A, E345R, E430G 및 S440Y를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 299, 430 및 440번 위치에 점 돌연변이를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 T299A, E430G 및 S440Y를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 299 및 345번 위치에 점 돌연변이를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 T299A 및 E345R을 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 점 돌연변이 T299A를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 스트라도머 단위의 상기 다량체는 12개의 동종이량체 스트라도머 단위를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 스트라도머 단위의 상기 다량체는 18개의 동종이량체 스트라도머 단위를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 스트라도머 단위는 299, 245, 430 및/또는 440번 위치 중 하나 이상에 점 돌연변이를 포함하지 않는 동일한 구조의 동종이량체 스트라도머 단위에 비해서 보체 단백질에 대한 향상된 결합을 나타내는, 스트라도머 단위.
- 제50항에 있어서, 상기 보체 단백질은 C1q인, 스트라도머 단위.
- 제51항에 있어서, 상기 동종이량체 스트라도머 단위는 보체-의존형 세포독성을 저해하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 스트라도머 단위는 299, 345, 430 및/또는 440번 위치 중 하나 이상에 점 돌연변이를 포함하지 않는 동일한 구조의 동종이량체 스트라도머 단위에 비해서 FcγRI, FcγRII 및/또는 FcγRIII에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 나타내는, 스트라도머 단위.
- 제53항에 있어서, 상기 스트라도머 단위는 저 친화성 Fc 수용체에 대한 유지된 또는 향상된 결합을 나타내는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 스트라도머는, 아미노 말단에서부터 카복시 말단으로, 리더 서열, IgG1 힌지, IgG1 CH2 및 IgG1 CH3을 포함하는 Fc 도메인; 및 IgG2 힌지를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제55항에 있어서, 상기 스트라도머는 서열번호 30 내지 32로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제40항에 있어서, 상기 IgG1 Fc 도메인은 DEL 또는 EEM 다형성 중 어느 하나를 포함하는, 스트라도머 단위.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 스트라도머 단위를 2개 이상 포함하는 클러스터 스트라도머.
- 제58항의 클러스터 스트라도머를 포함하는 조성물.
- 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항의 다량체화된 동종이량체를 포함하는 고분자량 종 다량체를 포함하는 농축된 불균질 조성물.
- 제60항에 있어서, 상기 고분자량 다량체는 육량체 밴드(hexamer band) 및 그 초과의 다량체를 포함하는, 조성물.
- 제60항에 있어서, 상기 고분자량 다량체는 12량체 밴드 및 그 초과의 다량체를 포함하는, 조성물.
- 제60항에 있어서, 상기 고분자량 다량체는 18량체 밴드 및 그 초과의 다량체를 포함하는, 조성물.
- 보체-매개 질환, 항체-매개 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기 또는 혈액 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 스트라도머 또는 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 항체-매개 질환은 굿패스쳐병(Goodpasture's disease); 실질 기관(solid organ) 이식 거부; 동종 이식편(allograft)의 항체-매개 거부; 황반 변성; 한냉 응집 질환; 용혈성 빈혈; 시신경 척수염; 신경근긴장증(neuromyotonia); 변연계 뇌염(limbic encephalitis); 모반 증후군(Morvan's syndrome); 중증 근무력증(Myasthenia gravis); 람버트 이튼 근무력 증후군(Lambert Eaton myasthenic syndrome); 자율 신경병(autonomic neuropathy); 알츠하이머병; 죽상경화증; 파킨슨병; 강직 인간 증후군(stiff person syndrome) 또는 병적놀람증(hyperekplexia); 재발성 자연 유산(recurrent spontaneous abortion); 휴스 증후군(Hughes syndrome); 전신 홍반 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus); 자가면역 소뇌성 실조증; 결합 조직 질환, 예컨대, 피부경화증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 다발성근염(Polymyositis); 류머티스성 관절염; 결절 다발동맥염(Polyarteritis Nodosa); CREST 증후군; 심내막염; 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis); 혼합 결합 조직 질환; 채널병증(channelopathies); 연쇄구균 감염과 연관된 소아청소년 자가면역 신경정신과적 장애(Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections: PANDAS); N-메틸-D-아스파테이트 수용체, 특히 NR1, 콘탁틴(contactin)-연관 단백질 2, AMPAR, GluR1/GluR2, 글루탐산 데카복실라제, GlyR 알파 1a, 아세틸콜린 수용체, VGCC P/Q-타입, VGKC, MuSK, GABA(B)R에 대한 항체와 연관된 임상적 병태; 아쿠아포린-4; 및 천포창으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류머티스성 관절염인, 치료 또는 예방 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 자가면역-관련 시력 손실 또는 청력 손실인, 치료 또는 예방 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 보체-매개 질환은 중증 근무력증, 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome: HUS), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 발작성 야간 혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH), 막성 신장병증(membranous nephropathy), 시신경 척수염, 동종 이식편의 항체-매개 거부, 루푸스 신염 및 막성증식성 사구체신염(MPGN)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 혈액 장애는 겸상 적혈구 질환인, 치료 또는 예방 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 스트라도머는 정맥내로, 피하로, 경구로, 복강내로, 설하로, 협측으로, 경피로, 피하 이식에 의해서 또는 근육내로 투여되는, 치료 또는 예방 방법.
- 보체-매개 질환, 항체-매개 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기 또는 혈액 장애와 연관되거나 이것에 의해서 유발되는 통증의 치료 또는 예방 방법으로서, 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항의 육량체 스트라도머 또는 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 항체-매개 질환은 굿패스쳐병; 실질 기관 이식 거부; 동종 이식편의 항체-매개 거부; 황반 변성; 한냉 응집 질환; 용혈성 빈혈; 시신경 척수염; 신경근긴장증; 변연계 뇌염; 모반 증후군; 중증 근무력증; 람버트 이튼 근무력 증후군; 자율 신경병; 알츠하이머병; 죽상경화증; 파킨슨병; 강직 인간 증후군 또는 병적놀람증; 재발성 자연 유산; 휴스 증후군; 전신 홍반 루푸스; 자가면역 소뇌성 실조증; 결합 조직 질환, 예컨대, 피부경화증, 쇼그렌 증후군; 다발성근염; 류머티스성 관절염; 결절 다발동맥염; CREST 증후군; 심내막염; 하시모토 갑상선염; 혼합 결합 조직 질환; 채널병증; 연쇄구균 감염과 연관된 소아청소년 자가면역 신경정신과적 장애(PANDAS); N-메틸-D-아스파테이트 수용체, 특히 NR1, 콘탁틴-연관 단백질 2, AMPAR, GluR1/GluR2, 글루탐산 데카복실라제, GlyR 알파 1a, 아세틸콜린 수용체, VGCC P/Q-타입, VGKC, MuSK, GABA(B)R에 대한 항체와 연관된 임상적 병태; 아쿠아포린-4; 및 천포창으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류머티스성 관절염 또는 자가면역-관련 시력 손실 또는 청력 손실인, 치료 또는 예방 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 보체-매개 질환은 중증 근무력증, 용혈성 요독 증후군(HUS), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 막성 신장병증, 시신경 척수염, 동종 이식편의 항체-매개 거부, 루푸스 신염 및 막성증식성 사구체신염(MPGN)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 혈액 장애는 겸상 적혈구 질환인, 치료 또는 예방 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 스트라도머는 정맥내로, 피하로, 경구로, 복강내로, 설하로, 협측으로, 경피로, 피하 이식에 의해서 또는 근육내로 투여되는, 치료 또는 예방 방법.
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