CN109963558A - 内服剂 - Google Patents

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菅藤寿裕
松野步
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Abstract

本发明的目的在于提供一种在包含2个以上的油性成分的内服剂中可以平衡良好地发挥分散性和稳定性的内服剂和软胶囊剂的制造方法，该制造方法为，包含成分(A)：二十二碳六烯酸等n‑3系脂肪酸、成分(B)：叶黄素、辣椒红素、玉米黄质、β‑隐黄质和虾青素等结晶性油性成分，和成分(C)：HLB为5以下的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯的内服剂和软胶囊剂的制造方法。

Description

内服剂
技术领域
本发明涉及内服剂。
背景技术
由于二十二碳六烯酸等n-3系脂肪酸、类胡萝卜素等油性成分具有各种生理活性，因此，其作为健康食品的软胶囊剂等剂型的需求正在增加。但是，在软胶囊剂中混合高含量二十二碳六烯酸和类胡萝卜素时，不能保持软胶囊剂的内容物的稳定性，内容物所含成分易于产生分离。
为了抑制此类内容物所含成分的分离，开发出使用增稠效果高的蜡系乳化剂、蜂蜡等的方法。但是，该方法中产生了这样的课题：崩解试验中，内容物在水中的分散性差。
作为提高内容物在水中的分散性的方法，通常有用高HLB值的乳化剂使其可溶化的方法(例如，专利文献1～2)。另一方面，有人建议了用比较低的HLB值的乳化剂使难油溶性粉末分散的方法(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
【专利文献1】日本特许第5878638号公报
【专利文献2】日本特许第5881838号公报
【专利文献3】日本特开2015-155384号公报
发明内容
发明要解决课题
但是，通常，为了提高油性成分的分散性而使用高HLB值的乳化剂时，有各成分变得易于分离的倾向，以往的方法中，难以平衡良好地发挥分散性和稳定性两者。本发明的目的在于，提供在包含2种以上油性成分内服剂中可以平衡良好地发挥分散性和稳定性的内服剂。
解决课题的手段
本发明提供以下〔1〕～〔10〕。
〔1〕一种内服剂，其特征在于，包含：
成分(A)：n-3系脂肪酸、
成分(B)：结晶性油性成分，和
成分(C)：HLB为5以下的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯。
〔2〕根据〔1〕记载的内服剂，其中，所述制剂进一步包含成分(D)：HLB为10以上的亲水性乳化剂。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕记载的内服剂，其中，进一步包含成分(E)：HLB大于5且小于10的乳化剂。
〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项记载的内服剂，其中，成分(B)包含选自叶黄素、辣椒红素、玉米黄质、β-隐黄质和虾青素中的至少一种。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项记载的内服剂，其中，相对于组合物总量，成分(B)的含量为0.2质量％以上。
〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项记载的内服剂，其中，相对于组合物总量，成分(A)的含量为60质量％以下。
〔7〕根据〔1〕～〔6〕中任一项记载的内服剂，其中，成分(A)为二十二碳六烯酸。
〔8〕根据〔1〕～〔7〕中任一项记载的内服剂，其中，所述制剂为软胶囊剂。
〔9〕根据〔8〕记载的内服剂，其中，所述制剂具有包含成分(A)～(C)的内容物和包含内容物的膜。
〔10〕一种软胶囊剂的制造方法，其特征在于，具有下述工序，
配制内容物的工序以及用膜基材包覆内容物的工序，
所述内容物包含：
成分(A)：n-3系脂肪酸，
成分(B)：结晶性油性成分，和
成分(C)：HLB为5以下的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯。
发明效果
本发明可以提供，一种通过包含成分(A)～(C)从而可以平衡良好地发挥成分(A)和成分(B)的分散性和稳定性的内服剂。
具体实施方式
本发明的内服剂包含以下的成分(A)：n-3系脂肪酸。
n-3系脂肪酸是指，从脂肪酸的甲基末端起第3位(n3位、ω3位)的碳-碳键为不饱和键的脂肪酸。n-3系脂肪酸的来源无特别限定，可以为植物、动物、微生物等天然来源，也可以为化学合成等人工制造，也可以为基因重组等生物技术制造，也可以为市售品。脂肪酸具有的碳原子数通常为15以上，优选17以上，更优选19以上。碳原子数的上限通常为30以下即可，优选25以下。
作为n-3系脂肪酸，可列举例如二十二碳六烯酸(DHA，(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸)、二十二碳五烯酸(DPA，全顺式-二十二碳-7,10,13,16,19-五烯酸)、α-亚麻酸、二十碳四烯酸(ETA，全顺式-8,11,14,17-二十碳四烯酸)、二十碳五烯酸(EPA，(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸)。n-3系脂肪酸优选在生物体内能发挥生理功能的成分(功能性成分)，更优选DHA。
DHA多为来源于动物(例如鱼类)、微生物(例如裂殖壶菌属(Schizochytrium)微生物)等天然物的DHA，但并不限定于此。DHA可以为药理学上可接受的盐的形态。
DHA可为作为游离脂肪酸的DHA或其衍生物。作为衍生物，可例示甘油三酯型DHA(TG-DHA)、磷脂型DHA。TG-DHA是指三甘油与DHA以酯键形成的化合物。每1分子三甘油可键合1分子以上的作为脂肪酸的DHA。TG-DHA优选每1分子三甘油键合2分子以上的DHA。磷脂型DHA是指磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等磷脂上键合DHA的化合物。
成分(A)可以为1种n-3系脂肪酸，也可以为2种以上的n-3系脂肪酸的组合。
相对于组合物总量，成分(A)的含量通常为15质量％以上，优选18质量％，更优选20质量％以上，进一步优选25质量％以上。由此，本发明的内服剂能高效地发挥成分(A)的生理功能。上限通常为65质量％以下，优选60质量％以下，更优选55质量％以下，进一步优选50质量％以下。由此，本发明的内服剂可以成为稳定性和分散性的平衡优异的制剂。因此，相对于组合物整体，成分(A)的含量通常为15～65质量％，优选15～60质量％，更优选18～55质量％，进一步优选20～55质量％，进一步地更优选25～50质量％。由此，本发明的内服剂可以成为可高效地发挥成分(A)的生理功能且稳定性和分散性的平衡优异的制剂。
本发明的内服剂包含成分(B)：结晶性油性成分。
结晶性油性成分是指具有结晶性且不溶于水的成分。不溶于水是指，例如，样品溶解于100g水(20℃)时，溶解度小于0.1g/水100g。另外，结晶性油性成分不含n-3系脂肪酸。
结晶性油性成分的来源无特别限定，可以为植物、动物、微生物等天然来源，也可以为化学合成等人工制造，也可以为基因重组等生物技术制造，也可以为市售品。
作为结晶性油性成分，例如，可列举类胡萝卜素、泛醌(辅酶Q10等)、脂溶性维生素(维生素E(生育酚、生育三烯酚等)、维生素K、甾醇(鲨烷等)等)，优选类胡萝卜素。类胡萝卜素通常作为色素包含于动植物中，其具有由共轭双键构成的多烯结构。类胡萝卜素优选包含氧原子，更优选包含羟基(-OH)。类胡萝卜素的碳原子数通常为20以上，优选25以上，更优选30以上，进一步优选40以上。类胡萝卜素优选能够在生物体内发挥生理功能(具有功能性)。
作为类胡萝卜素，可列举例如叶黄素(β,ε-胡萝卜烯-3,3’-二醇，C40H56O2)、辣椒红素(全反式-辣椒红素，(3R,3’S,5’R)-3,3’-二羟基-β,κ-胡萝卜烯-6’-酮，C40H56O3)、玉米黄质(4-[18-(4-羟基-2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-3,7,12,16-四甲基-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-3-环己烯-1-醇，C40H56O2)、β-隐黄质((R)-3,5,5-三甲基-4-[3,7,12,16-四甲基-18-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-环己-3-烯醇，C40H56O)、虾青素((6S)-6-羟基-3-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-羟基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-环己基]-3,7,12,16-四甲基十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-2,4,4-三甲基-1-环己-2-烯酮，C40H52O4)、墨角藻黄素(乙酸[(1S,3R)-3-羟基-4-[(3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E)-18-[(1S,4S,6R)-4-羟基-2,2,6-三甲基-7-氧杂双环〔4.1.0〕庚烷-1-基]-3,7,12,16-四甲基-17-氧代十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15-亚辛烯基]-3,5,5-三甲基环己基]酯，C42H58O6)、紫黄质((1S,4S,6R)-1-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(1S,4S,6R)-4-羟基-2,2,6-三甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-1-基]-3,7,12,16-四甲基十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-2,2,6-三甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-4-醇，C40H56O4)、黄体色素(actinioerythrol，(3S,3’S)-3,3’-二羟基-2,2’-β,β-胡萝卜烯-4,4’-二酮，C38H48O4)、胭脂素((2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16Z,18E)-20-甲氧基-4,8,13,17-四甲基-20-氧代二十碳-2,4,6,8,10,12,14,16,18-壬酸，C25H30O4)、角黄素(β,β-胡萝卜烯-4,4’-二酮，C40H52O2)、β-阿扑胡萝卜醛((2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E)-2,6,11,15-四甲基-17-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)十七碳-2,4,6,8,10,12,14,16-八烯醛，C30H40O)、番茄红素((6E,8E,10E,12E,14E,16E,18E,20E,22E,24E,26E)-2,6,10,14,19,23,27,31-八甲基三十二碳-2,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,30-十三烯，C40H56)，优选叶黄素、辣椒红素、玉米黄质、β-隐黄质、虾青素。
叶黄素存在于高等植物(菠菜、羽衣甘蓝、小松菜(Brassica rapavar.perviridis)等)的叶绿体中。辣椒红素存在于灯笼椒、辣椒等植物中。玉米黄质存在于植物(玉米等)、蛋黄、动物性脂肪中。β-隐黄质存在于温州蜜柑、酸浆、橙子、番木瓜、苹果等植物中；蛋黄；黄油等乳制品；牛等动物中。虾青素存在于虾、蟹等甲壳类；鲑鱼、真鲷等鱼类中。但是各类胡萝卜素并不限定于来源于它们。类胡萝卜素分别可以为药理学上可接受的盐的形态。
成分(B)可以为1种结晶性油性成分，也可以为2种以上的结晶性油性成分的组合。成分(B)包含2种以上的类胡萝卜素时，优选包含叶黄素和辣椒红素的组合，及叶黄素、辣椒红素和玉米黄质的组合，更优选叶黄素和辣椒红素的组合或叶黄素、辣椒红素和玉米黄质的组合。
相对于组合物总量，成分(B)的含量通常为0.01质量％以上，优选0.1质量％以上，更优选0.2质量％以上。由此，本发明的内服剂能高效地发挥成分(B)的生理功能。上限通常为10质量％以下，优选8质量％以下，更优选4质量％以下，进一步优选3质量％以下。由此，可以提高本发明的内服剂的稳定性，本发明的内服剂可以成为稳定性和分散性的平衡优异的制剂。因此，相对于组合物整体，成分(B)的含量通常为0.01～10质量％，优选0.1～8质量％，更优选0.2～4质量％，进一步优选0.2～3质量％。由此，本发明的内服剂可以成为能高效地发挥成分(B)的生理功能且稳定性和分散性的平衡优异的制剂。
本发明的内服剂包含成分(C)：HLB为5以下的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯。
作为成分(C)的甘油脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯的HLB通常5以下，优选4.7以下，更优选4.5以下。由此，可以提高内服剂中的成分(A)和成分(B)的稳定性。HLB的下限无特别限定，通常为0以上。因此，成分(C)的HLB通常为0～5，优选0～4.7，更优选0～4.5。
HLB(亲水亲油平衡值)是与水和油的亲和性的指标，通常越接近0亲油性越高，越接近20亲水性越高。本说明书中的HLB可以通过Atlas法、Griffin法、Davis法、川上法等中的任一种算出。此外，作为制品，可以参考制造商公布的数值。
甘油脂肪酸酯为甘油的羟基中的至少一个与脂肪酸以酯键形成的化合物。甘油脂肪酸酯具有2个以上的脂肪酸时，各个脂肪酸可以相同也可以不同。甘油脂肪酸酯具有的脂肪酸的碳原子数通常为8以上，优选14以上。上限通常为22以下，优选18以下。碳原子数优选8～22，更优选8～18，进一步优选14～18。脂肪酸可以为不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸中的任一种。作为甘油脂肪酸酯具有的脂肪酸，例如，可列举辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸、芥酸，优选辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸，更优选棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸。
聚甘油脂肪酸酯是，作为甘油聚合物的聚甘油的羟基中的至少一个以上与脂肪酸酯化而成的化合物。聚甘油的聚合度通常为6以下，优选5以下，更优选4以下。下限通常为2以上。聚甘油的聚合度优选2～6，更优选2～5，进一步优选2～4。聚甘油脂肪酸酯具有2以上的脂肪酸时，各个脂肪酸可以相同也可以不同。关于聚甘油脂肪酸酯具有的脂肪酸的优选例子，与甘油脂肪酸酯具有的脂肪酸中所列举的脂肪酸相同。
作为HLB为5以下的甘油脂肪酸酯，可列举例如肉豆蔻酸甘油酯(HLB＝3.5)、单硬脂酸甘油酯(HLB＝4.3)、二硬脂酸甘油酯，优选单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯，更优选单硬脂酸甘油酯。
作为HLB为5以下的聚甘油脂肪酸酯，可列举例如聚甘油硬脂酸酯(例如，十聚甘油十硬脂酸酯(HLB＝3.0～3.8)、六聚甘油五硬脂酸酯(HLB＝4.5)、四聚甘油三硬脂酸酯(HLB＝4.6)、十聚甘油五硬脂酸酯(HLB＝4.5)、四聚甘油五硬脂酸酯(HLB＝2.6)、五聚甘油六硬脂酸酯(HLB＝4.0)、二聚甘油单硬脂酸酯(HLB＝5.0)、四聚甘油三硬脂酸酯、六聚甘油三硬脂酸酯(HLB＝2.5))、聚甘油油酸酯(例如，十聚甘油十油酸酯(HLB＝3.0～3.3)、十聚甘油五油酸酯(HLB＝4.5)、六聚甘油五油酸酯(HLB＝4.7)、四聚甘油五油酸酯(HLB＝2.9))、聚甘油山嵛酸酯(例如，十聚甘油五山嵛酸酯(HLB＝4.2)、十聚甘油十二山嵛酸酯(HLB＝2.5)、六聚甘油四山嵛酸酯)、聚甘油芥酸酯(例如，十聚甘油八芥酸酯(HLB＝3.7))。
成分(C)也可以为选自HLB为5以下的甘油脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯中的1种，或2种以上的组合，优选至少包含HLB为5以下的甘油脂肪酸酯，更优选HLB为5以下的甘油脂肪酸酯。
相对于组合物总量，成分(C)的含量通常为1质量％以上，优选2质量％以上，更优选3质量％以上，进一步优选4质量％以上。上限通常为20质量％以下，优选15质量％以下，更优选10质量％以下，进一步优选8质量％以下。因此，相对于组合物整体，成分(C)的含量通常为1～20质量％，优选2～15质量％，更优选3～10质量％，进一步优选4～8质量％。由此，本发明的内服剂可以提高稳定性，可以成为即使作为食品安全性也无问题的制剂。
本发明的内服剂可包含成分(D)：HLB为10以上的亲水性乳化剂，优选包含成分(D)。由此，可以更加提高成分(A)和成分(B)的分散性。
亲水性乳化剂为显示亲水性的乳化剂即可，其HLB通常为10以上，优选12以上，更优选14以上，进一步优选15以上。由此，可以更加提高内服剂中的成分(A)和成分(B)的稳定性。HLB的上限无特别限定，通常为20以下。因此，成分(D)的HLB通常为10～20，优选12～20，更优选14～20，进一步优选15～20。
作为显示亲水性的乳化剂，可列举例如非离子型表面活性剂。作为非离子型表面活性剂，可列举蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、有机酸单甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，优选蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，更优选聚甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
蔗糖脂肪酸酯是由蔗糖的羟基中的至少一个与脂肪酸以酯键结合而成。蔗糖脂肪酸酯具有2个以上的脂肪酸时，各个脂肪酸可以相同也可以不同。蔗糖脂肪酸酯具有的脂肪酸的碳原子数通常为8以上，优选12以上，更优选14以上。上限通常为22以下，优选20以下，更优选16以下。碳原子数优选8～22，更优选12～20，进一步优选14～16。脂肪酸可以为不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸中的任一种。作为蔗糖脂肪酸酯具有的脂肪酸可列举例如辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸、芥酸，优选月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸，更优选棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸。
作为蔗糖脂肪酸酯，可列举例如蔗糖二油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖二肉豆蔻酸酯、蔗糖二月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单月桂酸酯。
作为成分(D)的聚甘油脂肪酸酯是作为成分(C)的聚甘油脂肪酸酯以外的聚甘油脂肪酸酯即可。聚甘油的聚合度通常为7以上，优选8以上。上限通常为15以下，优选10以下。聚甘油的聚合度优选7～15，更优选8～10。聚甘油脂肪酸酯具有2个以上的脂肪酸时，各个脂肪酸可以相同也可以不同。关于聚甘油脂肪酸酯具有的脂肪酸的优选例子，与作为成分(C)的甘油脂肪酸酯具有的脂肪酸中所列举的脂肪酸相同。
作为成分(D)的聚甘油脂肪酸酯，可列举例如聚甘油油酸酯(例如，十聚甘油单油酸酯(HLB＝12～15.5)、六聚甘油单油酸酯(HLB＝11.6)、五聚甘油单油酸酯(HLB＝13.0))、聚甘油硬脂酸酯(例如，十聚甘油单硬脂酸酯(HLB＝12～13.4)、十聚甘油三硬脂酸酯(HLB＝10.0)、六聚甘油单硬脂酸酯(HLB＝11.6)、十聚甘油二硬脂酸酯(HLB＝11.0)、五聚甘油单硬脂酸酯(HLB＝13.0))、聚甘油棕榈酸酯(例如，十聚甘油单棕榈酸酯(HLB＝13)、六聚甘油单棕榈酸酯)、聚甘油肉豆蔻酸酯(例如，五聚甘油单肉豆蔻酸酯(HLB＝13.0)、十聚甘油单肉豆蔻酸酯(HLB＝14)、聚甘油月桂酸酯(例如，十聚甘油单月桂酸酯(HLB＝14.7～16)、六聚甘油单月桂酸酯(HLB＝13.4)、四聚甘油单月桂酸酯(HLB＝10.4)、五聚甘油单月桂酸酯(HLB＝14.0))、聚甘油辛酸酯(例如，十聚甘油单辛酸酯(HLB＝16.1))。
脱水山梨糖醇脂肪酸酯是由脱水山梨糖醇的羟基中的至少一个与脂肪酸以酯键结合而成。脱水山梨糖醇脂肪酸酯具有2个以上的脂肪酸时，各个脂肪酸可以相同也可以不同。关于脱水山梨糖醇脂肪酸酯具有的脂肪酸的优选例子，与蔗糖脂肪酸酯具有的脂肪酸中所列举的脂肪酸相同。
聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是由脱水山梨糖醇脂肪酸酯的羟基中的至少一个与环氧乙烷以酯键结合而成。关于脱水山梨糖醇脂肪酸酯的优选例子，与上述相同。聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯具有的环氧乙烷的加成摩尔数通常为2个以上，优选4以上，进一步优选10以上。上限通常为100以下，优选50以下，更优选30以下。加成摩尔数优选2～100，更优选4～50，进一步优选10～30。
作为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，可列举例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单辛酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(例如，聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(HLB＝16.7)))、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(例如，聚山梨酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(HLB＝15.6)))、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(HLB＝14.9)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(例如，聚山梨酯65(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(HLB＝10.5)))、聚氧乙烯脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇倍半油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(例如，聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(HLB＝15.7)))、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯(例如，聚山梨酯85(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯(HLB＝11.0)))，优选聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，更优选聚山梨酯20或聚山梨酯80。
成分(D)也可以为选自亲水性乳化剂中的1种，或2种以上的组合。
相对于组合物总量，内服剂包含成分(D)时的成分(D)的含量通常为0.1质量％以上，优选0.2质量％以上，更优选0.3质量％以上，进一步优选0.5质量％以上。上限通常为5质量％以下，优选3质量％以下，更优选2.5质量％以下，进一步优选2质量％以下。因此，相对于组合物整体，成分(D)的含量通常为0.1～5质量％，优选0.2～3质量％，更优选0.3～2.5质量％，进一步优选0.5～2质量％。由此，本发明的内服剂稳定性和分散性的平衡优异，可以成为即使作为食品安全性也无问题的制剂。
本发明的内服剂可包含成分(E)：HLB大于5且小于10的乳化剂，优选包含成分(E)。由此，可以提高内服剂的稳定性和/或分散性。
作为成分(E)的乳化剂的HLB大于5，优选5.5以上，更优选6.0以上。上限通常小于10，优选9.7以下，更优选9.3以下。因此，HLB通常大于5且小于10，优选5.5～9.7，更优选6.0～9.3。由此，可以更加提高内服剂中的成分(A)和成分(B)的稳定性和/或分散性。
成分(E)为HLB大于5且小于10的乳化剂即可，优选选自甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、有机酸单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一种。
作为成分(E)的甘油脂肪酸酯，是作为成分(C)和成分(D)的甘油脂肪酸酯以外的甘油脂肪酸酯即可。关于甘油脂肪酸酯的优选例子，与作为成分(C)和成分(D)的甘油脂肪酸酯中所列举的相同。
作为成分(E)的甘油脂肪酸酯，可列举例如辛酸单甘油酯(HLB＝7.2)、月桂酸单甘油酯(HLB＝5.3)、癸酸单甘油酯(HLB＝6.5)。
作为成分(E)的聚甘油脂肪酸酯，是作为成分(C)和成分(D)的聚甘油脂肪酸酯以外的聚甘油脂肪酸酯即可。关于聚甘油脂肪酸酯的优选例子，与作为成分(C)和成分(D)的聚甘油脂肪酸酯中所列举的相同。
作为成分(E)的聚甘油脂肪酸酯，可列举例如聚甘油硬脂酸酯(例如，二聚甘油单硬脂酸酯(HLB＝7.0)、二聚甘油单/二硬脂酸酯(二聚甘油单硬脂酸酯和二聚甘油二硬脂酸酯的组合)(HLB＝6.5)、六聚甘油二硬脂酸酯(HLB＝9.6)、六聚甘油三硬脂酸酯(HLB＝7.4)、四聚甘油单硬脂酸酯(HLB＝6.0～8.4)、六聚甘油单硬脂酸酯(HLB＝9.0))、聚甘油油酸酯(例如，二聚甘油单/二油酸酯(二聚甘油单油酸酯和二聚甘油二油酸酯的组合)(HLB＝6.5)、四聚甘油单油酸酯(HLB＝8.8)、五聚甘油三油酸酯(HLB＝7.0)、二聚甘油单油酸酯(HLB＝7.3))、聚甘油月桂酸酯(例如，二聚甘油单月桂酸酯(HLB＝8.5))、聚甘油肉豆蔻酸酯(例如，五聚甘油三肉豆蔻酸酯(HLB＝8.0)、二聚甘油单肉豆蔻酸酯(HLB＝7.7))、聚甘油辛酸酯(例如，二聚甘油单辛酸酯(HLB＝8.7))、二乙酰酒石酸单硬脂酸甘油酯(HLB＝9.0)，优选聚甘油油酸酯，更优选二聚甘油单/二油酸酯。
有机酸单甘油酯(甘油有机酸脂肪酸单酯)是甘油脂肪酸单酯的3位-OH基被有机酸酯化的化合物。有机酸单甘油酯具有的脂肪酸的碳原子数通常为8以上，优选14以上。上限通常为22以下，优选18以下。碳原子数优选8～22，更优选8～18，进一步优选14～18。脂肪酸可以为不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸中的任一种。作为甘油脂肪酸酯具有的脂肪酸，可列举例如辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸，优选辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸，更优选棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸。作为有机酸单甘油酯具有的有机酸，可列举例如酒石酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、二乙酰酒石酸等羟基羧酸；琥珀酸、草酸、己二酸、戊二酸等脂肪族饱和二羧酸；乙酸、丙酸、酪酸等低级脂肪酸构成的单羧酸；马来酸、富马酸等脂肪族不饱和二羧酸；和甘氨酸、天冬氨酸等氨基酸，优选羟基羧酸、脂肪族饱和二羧酸，更优选二乙酰酒石酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸。
作为有机酸单甘油酯，可列举例如二乙酰酒石酸单甘油酯(例如，二乙酰酒石酸单硬脂酸甘油酯(HLB＝9.0))、乳酸单甘油酯(例如，乳酸单硬脂酸甘油酯(HLB＝7.5))、柠檬酸单甘油酯(例如，柠檬酸单硬脂酸甘油酯HLB＝9.5)、柠檬酸单油酸甘油酯(HLB＝7.0))、琥珀酸单甘油酯(例如，琥珀酸单硬脂酸甘油酯(HLB＝8.5))。
作为成分(E)的脱水山梨糖醇脂肪酸酯，是作为成分(D)的脱水山梨糖醇脂肪酸酯以外的脱水山梨糖醇脂肪酸酯即可。关于脱水山梨糖醇脂肪酸酯的优选例子，与作为成分(D)的甘油脂肪酸酯中所列举的相同。
作为成分(E)的脱水山梨糖醇脂肪酸酯，可列举例如脱水山梨糖醇单辛酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(HLB＝8.6)、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯(HLB＝8)等。
成分(E)也可以为选自HLB大于5且小于10的甘油脂肪酸酯中的1种，或2种以上的组合。
相对于组合物总量，内服剂包含成分(E)时的成分(E)的含量，通常为0.5质量％以上，优选1质量％以上，更优选2质量％以上，进一步优选3质量％以上，进一步地更优选4质量％以上。上限通常为20质量％以下，优选18质量％以下，更优选15质量％以下，进一步优选10质量％以下。因此，相对于组合物整体，成分(E)的含量通常为0.5～20质量％，优选1～18质量％，更优选2～15质量％，进一步优选3～10质量％，进一步地更优选4～10质量％。由此，本发明的制剂可以提高内服剂的稳定性和/或分散性。
成分(B)的含量相对于成分(A)的含量的比率((B)/(A))(％)优选大于0％，更优选0.5％以上。上限无特别限定，通常为10.0％以下。
成分(C)的含量相对于成分(A)和成分(B)的含量的合计值的比率((C)/((A)+(B))(％)通常为3％以上，优选5％以上。上限无特别限定，通常为40％以下，优选30％以下。由此，可以更加提高内服剂的稳定性。
内服剂包含成分(D)时，成分(B)的含量相对于成分(C)和成分(D)的含量的合计值的比率((B)/((C)+(D))(％)通常为3％以上，优选4％以上。上限无特别限定，通常为70％以下，优选60％以下，更优选50％以下。由此，可以更加提高内服剂中的成分(A)和成分(B)的稳定性和/或分散性。
内服剂包含成分(D)时，成分(D)的含量相对于成分(C)的含量的比率((D)/(C))(％)通常为70％以下，优选60％以下，更优选50％以下，进一步优选40％以下，进一步地更优选30％以下。下限无特别限定，通常为大于0％，优选5％以上，更优选8％以上，进一步优选10％以上。由此，可以更加提高内服剂中的成分(A)和成分(B)的稳定性和/或分散性。
内服剂包含成分(D)和成分(E)时，成分(D)的含量相对于成分(C)和成分(E)的含量的合计值的比率((D)/((C)+(E)))(％)优选40％以下，更优选30％以下。下限无特别限定，通常为大于0％即可。由此，可以更加提高内服剂中的成分(A)和成分(B)的稳定性和/或分散性。
内服剂可包含成分(F)：成分(A)～(E)以外的乳化剂。作为成分(F)可列举例如以下化合物：
HLB为5以下的脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单硬脂酸(HLB＝4.7)、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸(HLB＝4.2)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(HLB＝2.0)、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸(HLB＝4.5)、脱水山梨糖醇油酸酯(HLB＝4.3)、脱水山梨糖醇倍半油酸酯(HLB＝3.7)、脱水山梨糖醇三油酸酯(HLB＝2.0)。
本发明中，作为药理学上可接受的盐，可列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等无机碱盐；三乙铵盐、三乙醇铵盐、吡啶鎓盐、二异丙铵盐等有机碱盐；精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸盐。
本发明的内服剂可以进一步地具有上述以外的成分和药理学上可接受的基质。作为药理学上可接受的基质的一个例子，可列举主要确保储存和流通中的稳定性的成分(例如保存稳定剂等)。另外，可以含有选自构成目标最终产品(例如，饮料、食品，药品，医药部外品等)的各成分中的1或2种以上的成分(优选1～3种左右，更优选1种左右)。
只要不损害本发明的目的，药理学上可接受的基质就无特别限定。例如，可以从油性成分、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、发色剂、矫味剂、增香剂、抗氧化剂、防腐剂、呈味剂、酸味剂、甜味剂、增韧剂、维生素剂、膨胀剂、增稠剂、表面活性剂等中选择1种或2种的、不损害制剂需要的各种特性(例如，制剂稳定性)的、适应最终产品(例如药品、医药部外品、饮料、食品)剂型的化合物。此外，药理学上可接受的基质可以为具有抑制一氧化氮产生效果的其他成分。
作为油性成分，例如，可列举成分(A)～(F)以外的脂肪酸酯、食用油、烃、高级脂肪酸、高级醇，优选食用油。作为食用油，可列举例如红花油、大豆油、菜籽油、芥花油、亚麻籽油、芥子油、胡桃油、紫苏油、大米油、棕榈油、棕榈仁油、葡萄油、棕榈油精、椰子油、棉籽油、葵花籽油、玉米油、芝麻油、橄榄油、扁桃油、花生油、椰子油、山茶油。成分(A)～(F)的量(成分(D)～(F)是任选成分)的合计值量相对于油性成分的含量与成分(A)～(F)的含量的合计值量的比例通常为3质量％以上，优选4质量％以上。上限通常为90质量％以下，优选80质量％以下。
作为赋形剂，可列举例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素等纤维素及其药理学上可接受的衍生物；聚乙烯吡咯烷酮、部分皂化聚乙烯醇等合成高分子；明胶、阿拉伯胶粉末、普鲁兰多糖、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄原胶等多糖类；乙醇、甘油、异丁醇、异丙醇、丁醇、丙醇、2-戊醇、2-甲基丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁烯醇、1-戊烯-3-醇等低级醇类；氢化菜籽油醇、月桂醇、硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、羊毛脂醇、辛基十二醇、其他脂肪族高级醇等高级醇类；玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉等淀粉及其药理学上可接受的衍生物；乳糖、果糖、葡萄糖、白糖、海藻糖、帕拉金糖、甘露糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、还原帕拉金糖、粉状还原麦芽糖浆、麦芽糖醇等糖类和糖醇类；轻质无水硅酸、细氧化硅颗粒、细二氧化硅颗粒、氧化钛、氢氧化铝凝胶等无机赋形剂。相对于制剂总量，赋形剂的含量优选0.01质量％以上。上限优选70质量％以下。
作为崩解剂，可列举例如交联聚维酮、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、部分预胶化淀粉。
作为粘合剂，可列举例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、糊精、淀粉、预胶化淀粉。
作为润滑剂，可列举例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、成分(D)和成分(E)以外的蔗糖脂肪酸酯、轻质无水硅酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸。相对于制剂总量，润滑剂的含量优选0.01质量％以上。上限优选25质量％以下。
作为着色剂，可列举例如焦糖色素、姜黄色素、橙色色素、可可色素、辣椒色素、万寿菊色素、氧化铁(III)、二氧化钛、红花色素、栀子色素、叶绿素铜色素。
作为本发明的内服剂，可列举例如以经口给予(例如口腔内给予、舌下给予)的给予方式使用的制剂。优选它们中侵袭性少的给予方式，更优选经口给予(内服)。
作为经口给予剂(内服剂)或经口给予用组合物(内服用组合物)的剂型，可列举例如液体状(液体制剂)、糖浆状(糖浆剂)、片状(片剂、tablet)、胶囊状(胶囊剂)、粉末状(颗粒、微粒)、软胶囊状(软胶囊剂)、固体状、半液体状、膏状、糊状。
内服剂的给予对象为包含人在内的动物即可，通常为人，也可为人以外的动物(例如小鼠(mouse)、大鼠(rat)、仓鼠、犬、猫、绵羊、山羊、牛、猪、猴子等哺乳类)。
本发明的内服剂可以作为食品组合物、药、医药部外品使用。作为食品组合物，可列举例如饮料(软饮料、碳酸饮料、营养饮料、粉状饮料、果汁饮料、牛奶饮料、果冻饮料等)、糕点类(饼干、蛋糕、口香糖、糖果、片型糕点、软糖、馒头、羊羹、布丁、果冻、冰淇淋、果子露等)、水产加工品(板式鱼糕、圆筒状鱼糕(竹轮)、鱼肉山药饼(半片)等)、畜产加工品(汉堡、火腿、香肠、维也纳香肠、奶酪、黄油、酸奶、鲜奶油、奶酪、人造黄油、发酵乳等)、汤(粉末状汤、液体状汤等)、主食类(米饭类、面条(干面条、生面条)、面包、麦片等)、调味料(蛋黄酱、起酥油、沙拉调味汁、酱汁、酱油做成的酱汁、酱油等)。
本发明的内服剂的给予方式通常为口腔内给予、舌下给予等经口给予。
本发明的内服剂的剂型可以根据作为饮料、食品、药品和医药部外品中的任一种而适当确定，无特别限定。作为经口给予时的剂型的例子，可列举液体状(液体制剂)、糖浆状(糖浆剂)、片剂、胶囊状(胶囊剂)、粉末状(颗粒状(颗粒剂)、微粒(散剂))、软胶囊状(软胶囊剂)、固体状(固体制剂)、半液体状、膏状、糊状，优选软胶囊状(软胶囊剂)。
内服剂的制造方法，无特别限定，可以根据剂型和用途按照通常的方法制造。作为一个例子，剂型为软胶囊剂时的制造方法如下所示。
首先，配制软胶囊剂的内容物。加热混合成分(A)和成分(C)、根据需要添加的成分(D)～(F)以及油性成分等任意成分之后，冷却。加热通常在40℃以上，优选50℃以上，更优选55℃以上的温度下进行。上限无特别限定，通常为100℃以下，优选90℃以下，更优选80℃以下。因此，加热通常在40～100℃，优选50～90℃，更优选55～80℃的温度下进行。优选进行混合以使其均匀，根据需要进行搅拌。冷却温度基于加热温度，通常为70℃以下，优选60℃以下，更优选40℃以下。下限通常为20℃以上，优选22℃以上，更优选25℃以上。因此，冷却温度通常为20～70℃，优选22～60℃，更优选25～40℃。冷却后，加入成分(B)并混合(优选进行混合至均匀，根据需要搅拌)，得到软胶囊剂的内容物(以下，也记载为“内容液”)。混合(搅拌混合)优选进行机械混合。作为装置，无特别限定，可列举例如高速搅拌机、高压匀质机等高速搅拌机、高压粉碎机。
接着，用膜基材包含得到的内容液。作为包含方法，可列举例如平板法、旋转模法，取后者为例，假定使用具备药品槽、明胶熔融槽、能够设置模辊的填充机，以及转筒式干燥机，进行以下说明。
将得到的内容液加入药品槽中，设置于填充剂的规定位置。在加入药品槽之前，根据需要，可以进行内容液的乳化、悬浮化等前处理。
向明胶熔融槽中加入膜基材(例如明胶、淀粉等高分子)、根据需要的增塑剂(例如甘油、山梨糖醇等)和纯化水等，加热溶解(例如，约80℃)后，在相同的槽内进行脱泡操作，调节粘度制得膜原液。边过滤膜原液边转移入分配罐(通常，加热(50～55℃))，设置于填充剂的规定位置。
将调配的膜原液和内容物设置于填充剂的规定位置，使用设置了规定模辊的填充机成型为软胶囊。通常将填充室的温度调节至20～30℃。填充室的相对湿度通常维持在30～50％。将刚刚成型后的软胶囊送入填充机连接的转筒式干燥机中，边旋转边在与室内条件相同的净化空气的条件下，进行短时间固定形状和短时间干燥膜中水分(通常，约1～4小时)。
将包含成型的短时间干燥后的软胶囊转移入转筒式干燥机中，使其干燥。干燥时的温度通常为20～30℃，相对湿度为30～50％。干燥时间通常为24～48小时。例如，填充时的含水率为30～40％时，进行干燥直至含水率降至6～8％。
根据需要，可以将干燥后的软胶囊用滚筒实施2分钟～1小时的抛光完成软胶囊。
本发明的内服剂可以作为保健食品、功能性食品、营养补充食品(膳食补充剂)、特定保健用食品、医疗用食品、病患用食品、婴幼儿食品、护理用食品、老年人食品等食品、药品或医药部外品使用。
实施例
实施例1～46和比较例1～3
将根据表1～7记载的配方配制的软胶囊剂的内容物供于以下的评价试验。软胶囊剂的配制按照通常的方法进行。即，混合作为内容物的各成分后，涂覆作为膜的各成分，得到软胶囊剂。
<内容液的分离>
各实施例和比较例的软胶囊分别放入500mL玻璃瓶内，在室温下放置，目视观察放置后的内容液的分离。按照以下标准评价观察结果。
A：24小时后，无内容液的分离
B：12小时后，无内容液的分离
C：12小时后，有内容液的分离
D：6小时后，有内容液的分离
<内容液的分散性>
按照第十六改正日本药局方中收录的一般试验法的崩解试验法，目视观察各实施例和比较例的6粒软胶囊在纯化水中崩解时的分散性。按照以下的标准评价目视观察的结果。
A：油性成分无分离，在纯化水中的分散性均匀、良好
B：油性成分稍有分离，在纯化水中的分散性均匀、良好
C：可见油性成分的分离，少许分散于纯化水中
D：油性成分几乎完全分离，未分散于纯化水中
<综合判断>
各实施例和比较例的软胶囊内容液的分离的评价和在水中分散性的评价中的一个为B以上且另一个为C以上，或两者均为C以上；其中的两者均为B以上，可被评价为适宜作为制剂。
评价试验的结果如表1～7所示。各实施例和比较例所用成分的情况如表8所示。
【表1】
表1
【表2】
表2
【表3】
表3
【表4】
表4
【表5】
表5
【表6】
表6
【表7】
表7
【表8】
由表1～7可知如下结论。比较例中，不能进行软胶囊内容液的分离的评价，或为D的评价，而实施例中，上述评价及在水中的分散性的评价中的一个为B以上且另一个为C以上，或两者均为C以上。这表示，本发明的内服剂为能够兼具油性成分的稳定性和分散性的内服剂。

Claims (10)

1.一种内服剂，其特征在于，包含
成分(A)：n-3系脂肪酸、
成分(B)：结晶性油性成分，和
成分(C)：HLB为5以下的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯。
2.根据权利要求1所述的内服剂，其中，所述制剂进一步包含成分(D)：HLB为10以上的亲水性乳化剂。
3.根据权利要求1或2所述的内服剂，其中，所述制剂进一步包含成分(E)：HLB大于5且小于10的乳化剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的内服剂，其中，成分(B)包含选自叶黄素、辣椒红素、玉米黄质、β-隐黄质和虾青素中的至少一种。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的内服剂，其中，相对于组合物总量，成分(B)的含量为0.2质量％以上。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的内服剂，其中，相对于组合物总量，成分(A)的含量为60质量％以下。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的内服剂，其中，成分(A)为二十二碳六烯酸。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的内服剂，其中，所述制剂为软胶囊剂。
9.根据权利要求8所述的内服剂，其中，所述制剂具有含成分(A)～(C)的内容物和包含该内容物的膜。
10.一种软胶囊剂的制造方法，其特征在于，包括配制内容物以及用膜基材包含该内容物；
所述内容物含有成分(A)：n-3系脂肪酸、
成分(B)：结晶性油性成分，和
成分(C)：HLB为5以下的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯。
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