JPWO2018101269A1 - 内服剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、２以上の油性成分を含む内服剤において、分散性と安定性とをバランスよく発揮できる内服剤及びソフトカプセル剤の製造方法の提供を目的とし、成分（Ａ）：ドコサヘキサエン酸等のｎ−３系脂肪酸、成分（Ｂ）：ルテイン、カプサンチン、ゼアキサンチン、β−クリプトキサンチン、及びアスタキサンチン等の結晶性油性成分、及び成分（Ｃ）：ＨＬＢが５以下の、グリセリン脂肪酸エステル又はポリグリセリン脂肪酸エステル、を含む内服剤及びソフトカプセル剤の製造方法である。

Description

本発明は、内服剤に関する。

ドコサヘキサエン酸等のｎ−３系脂肪酸、カロテノイド等の油性成分は、様々な生理活性を有することから健康食品としてソフトカプセル剤等の剤形での需要が高まっている。しかし、ドコサヘキサエン酸とカロテノイドをソフトカプセル剤に高含量配合すると、ソフトカプセル剤の内容物の安定性が保てずに、内容物に含まれる成分の分離が生じやすくなる。
このような内容物に含まれる成分の分離を抑制するために、増粘効果の高いワックス系乳化剤やミツロウ等を使用する方法が開発されている。しかし、この方法では、崩壊試験において、内容物の水への分散性が悪いという課題が生じた。

内容物の水への分散性を向上させる方法としては、高ＨＬＢ値の乳化剤で可溶化する方法が一般的である（例えば、特許文献１〜２）。一方、難油溶性粉末を比較的低いＨＬＢ値の乳化剤で分散させる方法が提案されている（特許文献３）。

特許第５８７８６３８号公報 特許第５８８１８３８号公報 特開２０１５−１５５３８４号公報

しかしながら、一般に油性成分の分散性を高めるために高ＨＬＢ値の乳化剤を用いると、各成分が分離しやすくなる傾向にあり、従来の方法では分散性と安定性の両方をバランスよく発揮させることが難しい。本発明は、２種以上の油性成分を含む内服剤において、分散性と安定性とをバランスよく発揮できる内服剤の提供を目的とする。

本発明は以下の〔１〕〜〔１０〕を提供する。
〔１〕成分（Ａ）：ｎ−３系脂肪酸、
成分（Ｂ）：結晶性油性成分、及び
成分（Ｃ）：ＨＬＢが５以下の、グリセリン脂肪酸エステル又はポリグリセリン脂肪酸エステル、を含む内服剤。
〔２〕成分（Ｄ）：ＨＬＢが１０以上の親水性乳化剤をさらに含む、〔１〕に記載の剤。
〔３〕成分（Ｅ）：ＨＬＢが５を超えて１０未満の乳化剤をさらに含む、〔１〕又は〔２〕に記載の剤。
〔４〕成分（Ｂ）が、ルテイン、カプサンチン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、及びアスタキサンチンからなる群より選択される少なくとも１つを含む、〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の剤。
〔５〕成分（Ｂ）の含有量が、組成物全量に対し０．２質量％以上である、〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の剤。
〔６〕成分（Ａ）の含有量が、組成物全量に対し６０質量％以下である、〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の剤。
〔７〕成分（Ａ）がドコサヘキサエン酸である、〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の剤。
〔８〕ソフトカプセル剤である、〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の剤。
〔９〕成分（Ａ）〜（Ｃ）を含む内容物と、内容物を包含する皮膜とを有する、〔８〕に記載の剤。
〔１０〕成分（Ａ）：ｎ−３系脂肪酸、
成分（Ｂ）：結晶性油性成分、及び
成分（Ｃ）：ＨＬＢが５以下のグリセリン脂肪酸エステル又はポリグリセリン脂肪酸エステル、を含む内容物を調製すること、並びに、内容物を皮膜基材で包含することを有する、ソフトカプセル剤の製造方法。

本発明によれば、成分（Ａ）〜（Ｃ）を含むことにより、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の分散性と安定性をバランスよく発揮できる内服剤が提供される。

本発明の内服剤は、以下の成分（Ａ）：ｎ−３系脂肪酸を含む。

ｎ−３系脂肪酸とは、脂肪酸のメチル末端から３番目（ｎ３位、ω３位）の炭素−炭素結合が不飽和結合である脂肪酸である。ｎ−３系脂肪酸の由来は特に限定されず、植物、動物、微生物等の天然由来であってもよいし、化学合成等人工的に製造されたものでもよいし、遺伝子組換え等のバイオテクノロジーにより製造されたものでもよいし、市販品でもよい。脂肪酸が有する炭素原子数は、通常は１５以上であり、１７以上が好ましく、１９以上がより好ましい。炭素原子数の上限は、通常は３０以下であればよく、２５以下が好ましい。

ｎ−３系脂肪酸としては例えば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、ａｌｌ−ｃｉｓ−ドコサ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタエン酸）、α−リノレン酸、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ、ａｌｌ−ｃｉｓ−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、(５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ)−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸）が挙げられる。ｎ−３系脂肪酸は、生物の体内で生理機能を発揮し得る成分（機能性成分）が好ましく、ＤＨＡがより好ましい。

ＤＨＡは、動物（例えば、魚類）、微生物（例えば、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ属微生物）等天然物に由来するものが多いが、これに限定されない。ＤＨＡは、薬理学的に許容される塩の形態であってもよい。

ＤＨＡは、遊離脂肪酸としてのＤＨＡ、又はその誘導体でよい。誘導体としては、トリグリセリド型ＤＨＡ（ＴＧ−ＤＨＡ）、リン脂質型ＤＨＡが例示される。ＴＧ−ＤＨＡとは、トリグリセロールとＤＨＡがエステル結合している化合物である。トリグリセロール１分子あたり１分子以上の脂肪酸としてのＤＨＡが結合することができる。ＴＧ−ＤＨＡは、トリグリセロール１分子あたり２分子以上のＤＨＡが結合していることが好ましい。リン脂質型のＤＨＡとは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン等のリン脂質にＤＨＡが結合している化合物である。

成分（Ａ）は、１種類のｎ−３系脂肪酸でもよいし、２種以上のｎ−３系脂肪酸の組み合わせでもよい。

成分（Ａ）の含有量は、組成物全量に対して、通常は１５質量％以上、好ましくは１８質量％、より好ましくは２０質量％以上、さらに好ましくは２５質量％以上である。これにより、本発明の内服剤が成分（Ａ）の生理機能を効率よく発揮し得る。上限は、通常は６５質量％以下、好ましくは６０質量％以下、より好ましくは５５質量％以下、さらに好ましくは５０質量％以下である。これにより、本発明の内服剤が安定性及び分散性のバランスに優れた剤となり得る。従って、成分（Ａ）の含有量は、組成物全体に対して、通常は１５〜６５質量％、好ましくは１５〜６０質量％、より好ましくは１８〜５５質量％、さらに好ましくは２０〜５５質量％、さらにより好ましくは２５〜５０質量％である。これにより、本発明の内服剤は、成分（Ａ）の生理機能を効率よく発揮することができ、かつ、安定性及び分散性のバランスに優れた剤となり得る。

本発明の内服剤は、成分（Ｂ）：結晶性油性成分を含む。

結晶性油性成分は、結晶性を有し、かつ水に不溶な成分を意味する。水に不溶であることは、例えば、サンプルを水（２０℃）１００ｇに溶解したときに、溶解度が０．１ｇ／水１００ｇ未満であることを意味する。なお、結晶性油性成分には、ｎ−３系脂肪酸は含まれない。

結晶性油性成分の由来は特に限定されず、植物、動物、微生物等の天然由来であってもよいし、化学合成等人工的に製造されたものでもよいし、遺伝子組換え等のバイオテクノロジーにより製造されたものでもよいし、市販品でもよい。

結晶性油性成分としては、例えば、カロテノイド、ユビキノン（コエンザイムＱ１０など）、脂溶性ビタミン（ビタミンＥ（トコフェロール、トコトリエノールなど）、ビタミンＫ、ステロール（スクワランなど）など）が挙げられ、カロテノイドが好ましい。カロテノイドは通常、動植物に色素として含まれ、共役二重結合からなるポリエン構造を有する。カロテノイドは、酸素原子を含むものが好ましく、水酸基（−ＯＨ）を含むものがより好ましい。カロテノイドの炭素原子数は、通常は２０以上であり、好ましくは２５以上であり、より好ましくは３０以上であり、更に好ましくは４０以上である。カロテノイドは、生物の体内で生理機能を発揮し得る（機能性を有する）ことが好ましい。

カロテノイドとしては例えば、ルテイン（β，ε−カロテン−３，３’−ジオール；Ｃ_４０Ｈ_５６Ｏ_２）、カプサンチン（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−カプサンチン、（３Ｒ，３’Ｓ，５’Ｒ）−３，３’−ジヒドロキシ−β，κ−カロテン−６’−オン；Ｃ_４０Ｈ_５６Ｏ_３）、ゼアキサンチン（４−［１８−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−３−シクロヘキセン−１−オール；Ｃ_４０Ｈ_５６Ｏ_２）、β−クリプトキサンチン（（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−４−［３，７，１２，１６−テトラメチル−１８−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−シクロヘキサ−３−エノール；Ｃ_４０Ｈ_５６Ｏ）、アスタキサンチン（（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−１−シクロヘキシル］−３，７，１２，１６−テトラメチルオクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキサ−２−エノン；Ｃ_４０Ｈ_５２Ｏ_４）、フコキサンチン（Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−［（３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ）−１８−［（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，２，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ〔４．１．０〕ｈｅｐｔａｎｅ−１−ｙｌ］−３，７，１２，１６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１７−ｏｘｏｏｃｔａｄｅｃａ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５−ｏｃｔａｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−３，５，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］ｅｓｔｅｒ；Ｃ_４２Ｈ_５８Ｏ_６）、ビオラキサンチン（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−１−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ，１７Ｅ）−１８−［（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２，２，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［４．１．０］ｈｅｐｔａｎ−１−ｙｌ］−３，７，１２，１６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｏｃｔａｄｅｃａ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ｎｏｎａｅｎｙｌ］−２，２，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［４．１．０］ｈｅｐｔａｎ−４−ｏｌ；Ｃ_４０Ｈ_５６Ｏ_４）、アクチニオエリスロール（（３Ｓ，３−ｐｒｉｍｅＳ）−３，３−ｐｒｉｍｅ−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２，２−ｐｒｉｍｅ−ｄｉｎｏｒ−ｂｅｔａ，ｂｅｔａ−ｃａｒｏｔｅｎｅ−４，４−ｐｒｉｍｅ−ｄｉｏｎｅ；Ｃ_３８Ｈ_４８Ｏ_４）、ビキシン（（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｚ，１８Ｅ）−２０−ｍｅｔｈｏｘｙ−４，８，１３，１７−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−２０−ｏｘｏｉｃｏｓａ−２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８−ｎｏｎａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ；Ｃ_２５Ｈ_３０Ｏ_４）、カンタキサンチン（β，β−カロテン−４，４’−ジオン；Ｃ_４０Ｈ_５２Ｏ_２）、アポカロテナール（（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｅ）−２，６，１１，１５−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１７−（２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）ｈｅｐｔａｄｅｃａ−２，４，６，８，１０，１２，１４，１６−ｏｃｔａｅｎａｌ；Ｃ_３０Ｈ_４０Ｏ）、リコピン（（６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｅ，２２Ｅ，２４Ｅ，２６Ｅ）−２，６，１０，１４，１９，２３，２７，３１−オクタメチルドトリアコンタ−２，６，８，１０，１２，１４，１６，１８，２０，２２，２４，２６，３０−トリデカエン；Ｃ_４０Ｈ_５６）が挙げられ、ルテイン、カプサンチン、ゼアキサンチン、β−クリプトキサンチン、アスタキサンチンが好ましい。

ルテインは、高等植物（ホウレンソウ、ケール、コマツナなど）の葉緑体に存在する。カプサンチンは、パプリカ、トウガラシなどの植物に存在する。ゼアキサンチンは、植物（トウモロコシ等）、卵黄、動物性脂肪に存在する。β−クリプトキサンチンは、ウンシュウミカン、ホオズキ、オレンジ、パパイヤ、リンゴ等の植物、卵黄、バター等の乳製品、ウシ等の動物に存在する。アスタキサンチンは、エビ、カニ等の甲殻類、サケ、マダイ等の魚類に存在する。しかし各カロテノイドは、これらに由来するものに限定されない。カロテノイドは、それぞれ薬理学的に許容される塩の形態であってもよい。

成分（Ｂ）は、１種類の結晶性油性成分でもよいし、２種以上の結晶性油性成分の組み合わせでもよい。成分（Ｂ）が２種以上のカロテノイドを含む場合、ルテインとカプサンチンの組み合わせ、ルテインとカプサンチンとゼアキサンチンの組み合わせを含むことが好ましく、ルテインとカプサンチンの組み合わせ又はルテインとカプサンチンとゼアキサンチンの組み合わせであることがより好ましい。

成分（Ｂ）の含有量は、組成物全量に対して、通常は０．０１質量％以上、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．２質量％以上である。これにより、本発明の内服剤が成分（Ｂ）の生理機能を効率よく発揮し得る。上限は、通常は１０質量％以下、好ましくは８質量％以下、より好ましくは４質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。これにより、本発明の内服剤の安定性を向上させることができ、本発明の内服剤が安定性及び分散性のバランスに優れた剤となり得る。従って、成分（Ｂ）の含有量は、組成物全体に対して、通常は０．０１〜１０質量％、好ましくは０．１〜８質量％、より好ましくは０．２〜４質量％、さらに好ましくは０．２〜３質量％である。これにより、本発明の内服剤は、成分（Ｂ）の生理機能を効率よく発揮することができ、かつ、安定性及び分散性のバランスに優れた剤となり得る。

本発明の内服剤は、成分（Ｃ）：ＨＬＢが５以下の、グリセリン脂肪酸エステル、又はポリグリセリン脂肪酸エステルを含む。

成分（Ｃ）としての、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢは、通常５以下、好ましくは４．７以下、より好ましくは４．５以下である。これにより、内服剤における成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の安定性を向上させることができる。ＨＬＢの下限は特に限定されないが、通常は０以上である。従って、成分（Ｃ）のＨＬＢは通常０〜５、好ましくは０〜４．７、より好ましくは０〜４．５である。

ＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ Ｂａｌａｎｃｅ）は、水と油への親和性の指標であり、一般に０に近いほど親油性が高く、２０に近いほど親水性が高くなる。本明細書中のＨＬＢは、アトラス法、グリフィン法、デイビス法、川上法等のいずれかにより算出することができる。また、製品として、メーカーが公表している値を参酌してもよい。

グリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンのヒドロキシ基のうち少なくとも１つに脂肪酸がエステル結合したものである。グリセリン脂肪酸エステルが２以上の脂肪酸を有する場合、それぞれの脂肪酸は互いに同一でもよいし異なってもよい。グリセリン脂肪酸エステルが有する脂肪酸の炭素原子数は、通常は８以上、好ましくは１４以上である。上限は通常２２以下、好ましくは１８以下である。炭素原子数は８〜２２が好ましく、８〜１８がより好ましく、１４〜１８がさらに好ましい。脂肪酸は、不飽和脂肪酸及び飽和脂肪酸のいずれでもよい。グリセリン脂肪酸エステルが有する脂肪酸としては例えば、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ペンタデシル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エルカ酸が挙げられ、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ペンタデシル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸が好ましく、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸がより好ましい。

ポリグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンの重合体であるポリグリセリンのヒドロキシ基のうち少なくとも１つ以上に脂肪酸がエステル化したものである。ポリグリセリンの重合度は、通常は６以下、好ましくは５以下、より好ましくは４以下である。下限は通常２以上である。ポリグリセリンの重合度は、２〜６が好ましく、２〜５がより好ましく、２〜４がさらに好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルが２以上の脂肪酸を有する場合、それぞれの脂肪酸は互いに同一でもよいし異なってもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルが有する脂肪酸の好ましい例については、グリセリン脂肪酸エステルが有する脂肪酸にて挙げたのと同様である。

ＨＬＢが５以下のグリセリン脂肪酸エステルとしては例えば、ミリスチン酸グリセリン（ＨＬＢ＝３．５）、モノステアリン酸グリセリン（ＨＬＢ＝４．３）、ジステアリン酸グリセリンが挙げられ、モノステアリン酸グリセリン及びジステアリン酸グリセリンが好ましく、モノステアリン酸グリセリンがより好ましい。

ＨＬＢが５以下のポリグリセリン脂肪酸エステルとしては例えば、ポリグリセリンステアリン酸エステル（例えば、デカステアリン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝３．０〜３．８）、ペンタステアリン酸ヘキサグリセリン（ＨＬＢ＝４．５）、トリステアリン酸テトラグリセリン（ＨＬＢ＝４．６）、ペンタステアリン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝４．５）、ペンタステアリン酸テトラグリセリン（ＨＬＢ＝２．６）、ヘキサステアリン酸ペンタグリセリン（ＨＬＢ＝４．０）、モノステアリン酸ジグリセリン（ＨＬＢ＝５．０）、トリステアリン酸テトラグリセリン、トリステアリン酸ヘキサグリセリン（ＨＬＢ＝２．５））、ポリグリセリンオレイン酸エステル（例えば、デカオレイン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝３．０〜３．３）、ペンタオレイン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝４．５）、ペンタオレイン酸ヘキサグリセリン（ＨＬＢ＝４．７）、ペンタオレイン酸テトラグリセリン（ＨＬＢ＝２．９））、ポリグリセリンベヘン酸エステル（例えば、ヘプタベヘン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝４．２）、ドデカベヘン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝２．５）、テトラベヘン酸ヘキサグリセリン）、ポリグリセリンエルカ酸エステル（例えば、オクタエルカ酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝３．７））が挙げられる。

成分（Ｃ）は、ＨＬＢが５以下の、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種類、又は２種類以上の組み合わせでもよいが、少なくともＨＬＢが５以下のグリセリン脂肪酸エステルを含むことが好ましく、ＨＬＢが５以下のグリセリン脂肪酸エステルであることがより好ましい。

成分（Ｃ）の含有量は、組成物全量に対して、通常は１質量％以上、好ましくは２質量％以上、より好ましくは３質量％以上、さらに好ましくは４質量％以上である。上限は、通常は２０質量％以下、好ましくは１５質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは８質量％以下である。従って、成分（Ｃ）の含有量は、組成物全体に対して、通常は１〜２０質量％、好ましくは２〜１５質量％、より好ましくは３〜１０質量％、さらに好ましくは４〜８質量％ある。これにより、本発明の内服剤は、安定性を向上させることができ、食品としての安全性にも問題の無い剤とし得る。

本発明の内服剤は、成分（Ｄ）：ＨＬＢが１０以上の親水性乳化剤を含んでもよく、成分（Ｄ）を含むことが好ましい。これにより、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の分散性をより向上させることができる。

親水性乳化剤は、親水性を示す乳化剤であればよく、ＨＬＢが通常は１０以上、好ましくは１２以上、より好ましくは１４以上、更に好ましくは１５以上である。これにより、内服剤における成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の安定性をより向上させることができる。ＨＬＢの上限は特に限定されないが、通常は２０以下である。従って、成分（Ｄ）のＨＬＢは通常１０〜２０、好ましくは１２〜２０、より好ましくは１４〜２０、さらに好ましくは１５〜２０である。

親水性を示す乳化剤としては例えば、非イオン性界面活性剤が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられ、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがより好ましい。

ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖のヒドロキシ基のうち少なくとも１つに脂肪酸がエステル結合したものである。ショ糖脂肪酸エステルが２以上の脂肪酸を有する場合、それぞれの脂肪酸は互いに同一でもよいし異なってもよい。ショ糖脂肪酸エステルが有する脂肪酸の炭素原子数は、通常は８以上、好ましくは１２以上、より好ましくは１４以上である。上限は通常２２以下、好ましくは２０以下、より好ましくは１６以下である。炭素原子数は８〜２２が好ましく、１２〜２０がより好ましく、１４〜１６がさらに好ましい。脂肪酸は、不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸のいずれでもよい。ショ糖脂肪酸エステルが有する脂肪酸としては例えば、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ペンタデシル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エルカ酸が挙げられ、ラウリン酸、ペンタデシル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸が好ましく、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸がより好ましい。

ショ糖脂肪酸エステルとしては例えば、ショ糖ジオレイン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、ショ糖ジパルミチン酸エステル、ショ糖ジミリスチン酸エステル、ショ糖ジラウリン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステルが挙げられる。

成分（Ｄ）としてのポリグリセリン脂肪酸エステルは、成分（Ｃ）としてのポリグリセリン脂肪酸エステル以外のポリグリセリン脂肪酸エステルであればよい。ポリグリセリンの重合度は、通常は７以上、好ましくは８以上である。上限は通常１５以下、好ましくは１０以下である。ポリグリセリンの重合度は、７〜１５が好ましく、８〜１０がより好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルが２以上の脂肪酸を有する場合、それぞれの脂肪酸は互いに同一でもよいし異なってもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルが有する脂肪酸の好ましい例については、成分（Ｃ）としてのグリセリン脂肪酸エステルが有する脂肪酸にて挙げたのと同様である。

成分（Ｄ）としてのポリグリセリン脂肪酸エステルとしては例えば、ポリグリセリンオレイン酸エステル（例えば、モノオレイン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝１２〜１５．５）、モノオレイン酸ヘキサグリセリン（ＨＬＢ＝１１．６）、モノオレイン酸ペンタグリセリン（ＨＬＢ＝１３．０））、ポリグリセリンステアリン酸エステル（例えば、モノステアリン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝１２〜１３．４）、トリステアリン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝１０．０）、モノステアリン酸ヘキサグリセリン（ＨＬＢ＝１１．６）、ジステアリン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝１１．０）、モノステアリン酸ペンタグリセリン（ＨＬＢ＝１３．０））、ポリグリセリンパルミチン酸エステル（例えば、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル（ＨＬＢ＝１３）、ヘキサグリセリンモノパルミチン酸エステル）、ポリグリセリンミリスチン酸エステル（例えば、モノミリスチン酸ペンタグリセリン（ＨＬＢ＝１３．０）、モノミリスチン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝１４）、ポリグリセリン酸ラウリン酸エステル（例えば、モノラウリン酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝１４．７〜１６）、モノラウリン酸ヘキサグリセリン（ＨＬＢ＝１３．４）、モノラウリン酸テトラグリセリン（ＨＬＢ＝１０．４）、モノラウリン酸ペンタグリセリン（ＨＬＢ＝１４．０））、ポリグリセリンカプリル酸エステル（例えば、モノカプリル酸デカグリセリン（ＨＬＢ＝１６．１））が挙げられる。

ソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタンのヒドロキシ基のうち少なくとも１つに脂肪酸がエステル結合したものである。ソルビタン脂肪酸エステルが２以上の脂肪酸を有する場合、それぞれの脂肪酸は互いに同一でもよいし異なってもよい。ソルビタン脂肪酸エステルが有する脂肪酸の好ましい例は、ショ糖脂肪酸エステルが有する脂肪酸で挙げたのと同様である。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタン脂肪酸エステルのヒドロキシ基のうち少なくとも１つにエチレンオキサイドがエステル結合したものである。ソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例については、上述したのと同様である。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが有するエチレンオキサイドの付加モル数は、通常は２以上、好ましくは４以上、更に好ましくは１０以上である。上限は、通常は１００以下、好ましくは５０以下、より好ましくは３０以下である。付加モル数は２〜１００が好ましく、４〜５０がより好ましく、１０〜３０が更に好ましい。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては例えば、ポリオキシエチレンモノカプリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン（例えば、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝１６．７）））、ポリオキシエチレンモノパルミチン酸ソルビタン（例えば、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）モノパルミチン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝１５．６）））、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝１４．９）、ポリオキシエチレンセスキステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリステアリン酸ソルビタン（例えば、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレン（２０）トリステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝１０．５）））、ポリオキシエチレンイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン（例えば、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝１５．７）））、ポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタン（例えば、ポリソルベート８５（ポリオキシエチレン（２０）トリオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝１１．０）））が挙げられ、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン又はポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンが好ましく、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０がより好ましい。

成分（Ｄ）は、親水性乳化剤から選ばれる１種類、又は２種類以上の組み合わせでもよい。

内服剤が成分（Ｄ）を含む場合の成分（Ｄ）の含有量は、組成物全量に対して、通常は０．１質量％以上、好ましくは０．２質量％以上、より好ましくは０．３質量％以上、さらに好ましくは０．５質量％以上である。上限は、通常は５質量％以下、好ましくは３質量％以下、より好ましくは２．５質量％以下、さらに好ましくは２質量％以下である。従って、成分（Ｄ）の含有量は、組成物全体に対して、通常は０．１〜５質量％、好ましくは０．２〜３質量％、より好ましくは０．３〜２．５質量％、さらに好ましくは０．５〜２質量％である。これにより、本発明の内服剤は、安定性及び分散性のバランスに優れ、食品としての安全性にも問題の無い剤とし得る。

本発明の内服剤は、成分（Ｅ）：ＨＬＢが５を超えて１０未満の乳化剤を含んでもよく、成分（Ｅ）を含むことが好ましい。これにより、内服剤の安定性及び／又は分散性を向上させることができる。

成分（Ｅ）としての、乳化剤のＨＬＢは、５を超えており、好ましくは５．５以上、より好ましくは６．０以上である。上限は、通常は１０未満、好ましくは９．７以下、より好ましくは９．３以下である。従って、ＨＬＢは通常５を超えて１０未満、好ましくは５．５〜９．７、より好ましくは６．０〜９．３である。これにより、内服剤における成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の安定性及び／又は分散性をより向上させることができる。

成分（Ｅ）は、ＨＬＢが５を超えて１０未満の乳化剤であればよいが、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１つであることが好ましい。

成分（Ｅ）としてのグリセリン脂肪酸エステルは、成分（Ｃ）及び成分（Ｄ）としてのグリセリン脂肪酸エステル以外のグリセリン脂肪酸エステルであればよい。グリセリン脂肪酸エステルの好ましい例については、成分（Ｃ）及び成分（Ｄ）としてのグリセリン脂肪酸エステルにて挙げたのと同様である。

成分（Ｅ）としてのグリセリン脂肪酸エステルとしては例えば、カプリル酸モノグリセリド（ＨＬＢ＝７．２）、ラウリン酸モノグリセリド（ＨＬＢ＝５．３）、カプリン酸モノグリセリド（ＨＬＢ＝６．５）が挙げられる。

成分（Ｅ）としてのポリグリセリン脂肪酸エステルは、成分（Ｃ）及び成分（Ｄ）としてのポリグリセリン脂肪酸エステル以外のポリグリセリン脂肪酸エステルであればよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい例については、成分（Ｃ）及び成分（Ｄ）としてのポリグリセリン脂肪酸エステルにて挙げたのと同様である。

成分（Ｅ）としてのポリグリセリン脂肪酸エステルとしては例えば、ポリグリセリンステアリン酸エステル（例えば、モノステアリン酸ジグリセリン（ＨＬＢ＝７．０）、モノ・ジステアリン酸ジグリセリン（モノステアリン酸ジグリセリンとジステアリン酸ジグリセリンの組み合わせ）（ＨＬＢ＝６．５）、ジステアリン酸ヘキサグリセリン（ＨＬＢ＝９．６）、トリステアリン酸ヘキサグリセリン（ＨＬＢ＝７．４）、モノステアリン酸テトラグリセリン（ＨＬＢ＝６．０〜８．４）、モノステアリン酸ヘキサグリセリン（ＨＬＢ＝９．０））、ポリグリセリンオレイン酸エステル（例えば、モノ・ジオレイン酸ジグリセリン（モノオレイン酸ジグリセリンとジオレイン酸ジグリセリンの組み合わせ）（ＨＬＢ＝６．５）、モノオレイン酸テトラグリセリン（ＨＬＢ＝８．８）、トリオレイン酸ペンタグリセリン（ＨＬＢ＝７．０）、モノオレイン酸ジグリセリン（ＨＬＢ＝７．３））、ポリグリセリンラウリン酸エステル（例えば、モノラウリン酸ジグリセリン（ＨＬＢ＝８．５））、ポリグリセリンミリスチン酸エステル（例えば、トリミリスチン酸ペンタグリセリン（ＨＬＢ＝８．０）、モノミリスチン酸ジグリセリン（ＨＬＢ＝７．７））、ポリグリセリンカプリル酸エステル（例えば、モノカプリル酸ジグリセリン（ＨＬＢ＝８．７））、ジアセチル酒石酸モノステアリン酸グリセリン（ＨＬＢ＝９．０）が挙げられ、ポリグリセリンオレイン酸エステルが好ましく、モノ・ジオレイン酸ジグリセリンがより好ましい。

有機酸モノグリセリド（グリセリン有機酸脂肪酸モノエステル）は、グリセリン脂肪酸モノエステルの３位の−ＯＨ基を有機酸でエステル化した化合物である。有機酸モノグリセリドが有する脂肪酸の炭素原子数は、通常は８以上、好ましくは１４以上である。上限は通常２２以下、好ましくは１８以下である。炭素原子数は８〜２２が好ましく、８〜１８がより好ましく、１４〜１８がさらに好ましい。脂肪酸は、不飽和脂肪酸及び飽和脂肪酸のいずれでもよい。グリセリン脂肪酸エステルが有する脂肪酸としては例えば、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ペンタデシル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸が挙げられ、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ペンタデシル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸が好ましく、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸がより好ましい。有機酸モノグリセリドが有する有機酸としては例えば、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、ジアセチル酒石酸等のオキシカルボン酸；コハク酸、シュウ酸、アジピン酸、グルタル酸等の脂肪族飽和ジカルボン酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸等の低級脂肪酸で構成されるモノカルボン酸；マレイン酸、フマル酸等の脂肪族不飽和ジカルボン酸；及びグリシン、アスパラギン酸等のアミノ酸が挙げられ、オキシカルボン酸、脂肪族飽和ジカルボン酸が好ましく、ジアセチル酒石酸、乳酸、クエン酸、コハク酸がより好ましい。

有機酸モノグリセリドとしては例えば、ジアセチル酒石酸モノグリセリド（例えば、ジアセチル酒石酸モノステアリン酸グリセリン（ＨＬＢ＝９．０））、乳酸モノグリセリド（例えば、乳酸モノステアリン酸グリセリン（ＨＬＢ＝７．５））、クエン酸モノグリセリド（例えば、クエン酸モノステアリン酸グリセリン（ＨＬＢ＝９．５）、クエン酸モノオレイン酸グリセリン（ＨＬＢ＝７．０））、コハク酸モノグリセリド（例えば、コハク酸モノステアリン酸グリセリン（ＨＬＢ＝８．５））が挙げられる。

成分（Ｅ）としてのソルビタン脂肪酸エステルは、成分（Ｄ）としてのソルビタン脂肪酸エステル以外のソルビタン脂肪酸エステルであればよい。ソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例については、成分（Ｄ）としてのグリセリン脂肪酸エステルにて挙げたのと同様である。

成分（Ｅ）としてのソルビタン脂肪酸エステルとしては例えば、モノカプリル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝８．６）、イソステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝８）等が挙げられる。

成分（Ｅ）は、ＨＬＢが５を超えて１０未満のグリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種類、又は２種類以上の組み合わせでもよい。

内服剤が成分（Ｅ）を含む場合の成分（Ｅ）の含有量は、組成物全量に対して、通常は０．５質量％以上、好ましくは１質量％以上、より好ましくは２質量％以上、さらに好ましくは３質量％以上、さらにより好ましくは４質量％以上である。上限は、通常は２０質量％以下、好ましくは１８質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下である。従って、成分（Ｅ）の含有量は、組成物全体に対して、通常は０．５〜２０質量％、好ましくは１〜１８質量％、より好ましくは２〜１５質量％、さらに好ましくは３〜１０質量％、さらにより好ましくは４〜１０質量％である。これにより、本発明の剤は、内服剤の安定性及び／又は分散性を向上させることができる。

成分（Ａ）の含有量に対する成分（Ｂ）の含有量の比率（（Ｂ）／（Ａ））（％）は、０％を超えることが好ましく、０．５％以上がより好ましい。上限は特にないが、通常は１０．０％以下である。

成分（Ａ）と成分（Ｂ）の含有量の合計に対する成分（Ｃ）の含有量の比率（（Ｃ）／（（Ａ）＋（Ｂ））（％）は、通常は３％以上であり、好ましくは５％以上である。上限は特にないが、通常は４０％以下、好ましくは３０％以下である。これにより、内服剤の安定性をより向上させることができる。

内服剤が成分（Ｄ）を含む場合、成分（Ｃ）と成分（Ｄ）の含有量の合計に対する成分（Ｂ）の含有量の比率（（Ｂ）／（（Ｃ）＋（Ｄ））（％）は、通常は３％以上であり、好ましくは４％以上である。上限は特にないが、通常は７０％以下、好ましくは６０％以下であり、より好ましくは５０％以下である。これにより、内服剤における成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の安定性及び／又は分散性をより向上させることができる。

内服剤が成分（Ｄ）を含む場合、成分（Ｃ）の含有量に対する成分（Ｄ）の含有量の比率（（Ｄ）／（Ｃ））（％）は、通常は７０％以下、６０％以下が好ましく、５０％以下がより好ましく、４０％以下がさらに好ましく、３０％以下がさらにより好ましい。下限は特になく通常は０％を超えており、好ましくは５％以上であり、より好ましくは８％以上であり、さらに好ましくは１０％以上である。これにより、内服剤における成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の安定性及び／又は分散性をより向上させることができる。

内服剤が成分（Ｄ）及び成分（Ｅ）を含む場合、成分（Ｃ）と成分（Ｅ）の含有量の合計に対する成分（Ｄ）の含有量の比率（（Ｄ）／（（Ｃ）＋（Ｅ）））（％）は、４０％以下が好ましく、３０％以下がより好ましい。下限は特になく通常は０％を超えていればよい。これにより、内服剤における成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の安定性及び／又は分散性をより向上させることができる。

内服剤は、成分（Ｆ）：成分（Ａ）〜（Ｅ）以外の乳化剤を含んでもよい。成分（Ｆ）としては例えば、以下のものが挙げられる：
ＨＬＢが５以下のソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝４．７）、セスキステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝４．２）、トリステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝２．０）、セスキイソステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝４．５）、オレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝４．３）、セスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝３．７）、トリオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ＝２．０）。

本発明において薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸塩が挙げられる。

本発明の内服剤は、上記以外の成分と、薬理学的に許容される基剤をさらに有していてもよい。薬理学的に許容される基剤の一例としては、主に貯蔵及び流通における安定性を確保する成分（例えば保存安定剤など）が挙げられる。その他、目的の最終製品（例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品など）を構成する諸成分から選ばれる１又は２種類以上の成分（好ましくは１〜３種類程度、より好ましくは１種類程度）を含有していてもよい。

薬理学的に許容される基剤は、本発明の目的を損なわない限り、特に限定されない。例えば、油性成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤などの中から、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわないものであって、最終製品（例えば、医薬品、医薬部外品、飲食品）の剤形に応じたものを１種又は２種以上選択することができる。また、薬理学的に許容される基剤は、一酸化窒素産生抑制効果を有する他の成分であってもよい。

油性成分としては、例えば、成分（Ａ）〜（Ｆ）以外の脂肪酸エステル、食用油脂、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコールが挙げられ、食用油脂が好ましい。食用油脂としては例えば、サフラワー油、大豆油、菜種油、キャノーラ油、アマニ油、芥子油、胡桃油、しそ油、米油、パーム油、パーム核油、ぶどう油、パームオレイン、ヤシ油、綿実油、ヒマワリ油、コーン油、ごま油、オリーブ油、扁桃油、落花生油、椰子油、椿油が挙げられる。油性成分の含有量と成分（Ａ）〜（Ｆ）の含有量の合計量に対する成分（Ａ）〜（Ｆ）の量（成分（Ｄ）〜（Ｆ）は任意）の合計量の割合は、通常３質量％以上、好ましくは４質量％以上である。上限は、通常９０質量％以下、好ましくは８０質量％以下である。

賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース及びその薬理学的に許容される誘導体；ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール等の合成高分子；ゼラチン、アラビアゴム末、プルラン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キタンサンガム等の多糖類；エタノール、グリセリン、イソブチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノール、２−ペンタノール、２−メチルブタノール、３−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブテノール、１−ペンテン−３−オール等の低級アルコール類；水添ナタネ油アルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラノリンアルコール、オクチルドデカノール、その他の脂肪族高級アルコール等の高級アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等のスターチおよびその薬理学的に許容される誘導体；乳糖、果糖、ブドウ糖、白糖、トレハロース、パラチノース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、還元パラチノース、粉末還元麦芽糖水飴、マルチトール等の糖類および糖アルコール類；軽質無水ケイ酸、微粒酸化ケイ素、微粒二酸化ケイ素、酸化チタン、水酸化アルミニウムゲル等の無機賦形剤が挙げられる。剤全量に対する賦形剤の含有量は、０．０１質量％以上が好ましい。上限は、７０質量％以下が好ましい。

崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプンが挙げられる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、デンプン、α化デンプンが挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、成分（Ｄ）及び成分（Ｅ）以外のショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸が挙げられる。剤全量に対する滑沢剤の含有量は、０．０１質量％以上が好ましい。上限は、２５質量％以下が好ましい。

着色剤としては、例えば、カラメル色素、ウコン色素、オレンジ色素、カカオ色素、トウガラシ色素、マリーゴールド色素、酸化鉄（ＩＩＩ）、二酸化チタン、ベニバナ色素、クチナシ色素、銅クロロフィル色素が挙げられる。

本発明の内服剤としては、例えば、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与）の投与形態で用いられる剤が挙げられる。これらの中でも侵襲性の少ない投与形態が好ましく、経口投与（内服）がより好ましい。

経口投与剤（内服剤）又は経口投与用組成物（内服用組成物）の剤形としては、例えば、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、錠剤（錠剤、タブレット）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、固形状、半液体状、クリーム状、ペースト状が挙げられる。

内服剤の投与対象は、ヒトを含む動物であればよく、通常はヒトであるが、ヒト以外の動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ、サルなどの哺乳類）であってもよい。

本発明の内服剤は、食品組成物、医薬、医薬部外品として利用できる。食品組成物としては例えば、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベットなど）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺんなど）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、チーズ、マーガリン、発酵乳など）、スープ（粉末状スープ、液状スープなど）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアルなど）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆなど）が挙げられる。

本発明の内服剤の投与形態は通常は口腔内投与、舌下投与などの経口投与である。

本発明の内服剤の剤形は、飲食品、医薬品及び医薬部外品のいずれとするかによって適宜決定することができ、特に限定されない。経口投与される際の剤形の例としては、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、錠剤、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒状（顆粒剤）、細粒（散剤））、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、固形状（固形製剤）、半液体状、クリーム状、ペースト状が挙げられ、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）が好ましい。

内服剤の製造方法は、特に限定されず、剤形及び用途に基づき常法に従えばよい。一例として、剤形がソフトカプセル剤である場合の製造方法を以下に示す。

まず、ソフトカプセル剤の内容物を調製する。成分（Ａ）及び成分（Ｃ）、必要に応じて添加される成分（Ｄ）〜（Ｆ）、並びに油性成分等の任意成分を加温して混合した後、冷却する。加温は通常４０℃以上、好ましくは５０℃以上、より好ましくは５５℃以上で行う。上限は特にないが通常は１００℃以下、好ましくは９０℃以下、より好ましくは８０℃以下である。従って、加温は、通常４０〜１００℃、好ましくは５０〜９０℃、より好ましくは５５〜８０℃で行う。混合は、均一になるように行うことが好ましく、必要に応じて撹拌する。冷却温度は、加温の温度にもよるが、通常は７０℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは４０℃以下である。下限は通常２０℃以上、好ましくは２２℃以上、より好ましくは２５℃以上である。従って、冷却温度は通常２０〜７０℃、好ましくは２２〜６０℃、より好ましくは２５〜４０℃である。冷却後、成分（Ｂ）を加えて混合し（好ましくは均一になるように行う、必要に応じて撹拌する）、ソフトカプセル剤の内容物（以下、「内容液」とも記載する）を得る。混合（撹拌混合）は機械的に行うことが好ましい。装置としては特に限定はないが、例えば、ホモミキサー、高圧ホモジナイザー等の高速攪拌機、高圧粉砕機が挙げられる。

次に、得られた内容液を皮膜基材で包含する。包含方法としては例えば、平板法、ロータリーダイ法が挙げられるが、後者を例に取り、メディシンタンク、ゼラチンメルティングタンクを備え、ダイロールをセット可能な充填機及びタンブラードライヤーを用いたと仮定して以下に説明する。

得られた内容液を、メディシンタンクに入れ、充填機の所定の位置にセットする。メディシンタンクに入れる前に、必要に応じて内容液のエマルジョン化、サスペンジョン化等の前処理を行ってもよい。

ゼラチンメルティングタンクに、皮膜基材（例えば、ゼラチン、デンプン等の高分子）、必要に応じて可塑剤（例えば、グリセリン、ソルビトール等）及び精製水等を加え、加温溶解（例えば、約８０℃）後、脱泡操作を同タンクで行い、粘度を調整して皮膜原液とする。皮膜原液をフィルトレーションをしながら小分けタンク（通常、加温（５０〜５５℃））に移しかえ、充填機の所定の位置にセットする。

調合された皮膜原液及び内容物を、充填機の所定の位置にセットし、所定のダイロールをセットした充填機でソフトカプセルを成型する。充填室の温度は、通常、２０〜３０℃に調整する。充填室の相対湿度は通常、３０〜５０％に維持する。成形直後のソフトカプセルを、充填機に連結されたタンブラードライヤーに送り込み、回転させながら室内条件と同様のクリーンエアーで、形の一時固定及び皮膜中の水分の一時乾燥を行う（通常、約１〜４時間）。

包含成形され、一時乾燥したソフトカプセルを、タンブラードライヤーに移して乾燥する。乾燥の際の温度は通常２０〜３０℃であり、相対湿度３０〜５０％である。乾燥時間は通常２４〜４８時間である。乾燥は、例えば、充填時の含水率３０〜４０％の場合には６〜８％に低下するまで行う。

乾燥後のソフトカプセルは、必要に応じて、タンブラーで２分〜１時間の磨きをかけてソフトカプセルを仕上げてもよい。

本発明の内服剤は、健康食品、機能性食品、栄養補助食品（サプリメント）、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等の食品、医薬品又は医薬部外品として利用することができる。

実施例１〜４６及び比較例１〜３
表１〜７に記載の組成にて調製したソフトカプセル剤の内容物を以下の評価試験に供した。ソフトカプセル剤の調製は、常法に従って行った。すなわち、内容物としての各成分を混合した後、皮膜としての各成分をコーティングして、ソフトカプセル剤を得た。

＜内容液の分離＞
各実施例及び比較例のソフトカプセルを５００ｍＬのガラスビンにそれぞれ入れ、室温に放置し、放置後の内容液の分離を目視で観察した。観察結果を以下の基準にて評価した。
Ａ：２４時間後に内容液の分離なし
Ｂ：１２時間後に内容液の分離なし
Ｃ：１２時間後に内容液の分離あり
Ｄ：６時間後に内容液の分離あり

＜内容液の分散性＞
第十六改正日本薬局方に収載された一般試験法の崩壊試験法に準拠し、各実施例及び比較例のソフトカプセル６粒を精製水中で崩壊させたときの分散性を、目視で観察した。目視観察の結果を以下の基準にて評価した。
Ａ：油性成分の分離がなく、精製水への分散性が均一で良好
Ｂ：油性成分の分離がわずかにあるが、精製水への分散性が均一で良好
Ｃ：油性成分の分離がみられ、わずかに精製水へ分散する
Ｄ：油性成分がほとんど分離し、精製水へ分散しない

＜総合判断＞
各実施例及び比較例のソフトカプセル内容液の分離の評価及び水への分散性の評価のうち一方がＢ以上かつもう一方がＣ以上であるか、又は両方ともＣ以上であること、中でも両方Ｂ以上であることにより、製剤として好適であると評価できる。

評価試験の結果を、表１〜７に示す。各実施例及び比較例で用いた成分に関する情報を、表８に示す。

表１〜７から以下のことが明らかである。比較例ではソフトカプセル内容液の分離の評価ができなかったか、又はＤの評価であったが、実施例では同評価及び水への分散性の評価のうち一方がＢ以上かつもう一方がＣ以上であるか、又は両方ともＣ以上であった。このことは、本発明の内服剤が油性成分の安定性と分散性を両立し得る内服剤であることを示している。

Claims (10)

1. 成分（Ａ）：ｎ−３系脂肪酸、
   成分（Ｂ）：結晶性油性成分、及び
   成分（Ｃ）：ＨＬＢが５以下の、グリセリン脂肪酸エステル又はポリグリセリン脂肪酸エステル、を含む内服剤。
2. 成分（Ｄ）：ＨＬＢが１０以上の親水性乳化剤をさらに含む、請求項１に記載の剤。
3. 成分（Ｅ）：ＨＬＢが５を超えて１０未満の乳化剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の剤。
4. 成分（Ｂ）が、ルテイン、カプサンチン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、及びアスタキサンチンからなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。
5. 成分（Ｂ）の含有量が、組成物全量に対し０．２質量％以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤。
6. 成分（Ａ）の含有量が、組成物全量に対し６０質量％以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤。
7. 成分（Ａ）がドコサヘキサエン酸である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤。
8. ソフトカプセル剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤。
9. 成分（Ａ）〜（Ｃ）を含む内容物と、内容物を包含する皮膜とを有する、請求項８に記載の剤。
10. 成分（Ａ）：ｎ−３系脂肪酸、
    成分（Ｂ）：結晶性油性成分、及び
    成分（Ｃ）：ＨＬＢが５以下の、グリセリン脂肪酸エステル又はポリグリセリン脂肪酸エステル、を含む内容物を調製すること、並びに、内容物を皮膜基材で包含すること、を有する、ソフトカプセル剤の製造方法。