CN109953953A - 一种褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，称取质量比为1：4~5：1的褪黑素和纳米介孔材料，加入溶剂溶解，并将溶液体系pH值控制在3~12；采用动态吸附法，将上述溶液置搅拌器上，设定温度在25~80 ℃下搅拌1~48 h，搅拌转速为250~1500 rpm；搅拌后悬浊液用滤膜过滤，滤渣经纯水洗涤，干燥，即得褪黑素纳米缓释给药系统。该褪黑素纳米缓释给药系统制备方法简单易行，无环境污染，易于推广应用；所制备的产品粒径大小可控，稳定性好，无有机溶剂残留，易与其他药用辅料配伍或进一步加工。
Description
技术领域
本发明属于纳米药物缓释给药系统的制备新方法和应用技术领域，尤其是涉及采用纳米介孔材料制备褪黑素缓释给药系统的方法。
背景技术
褪黑素(Melatonin , MT)，是由人和动物松果体分泌的天然吲哚类激素。化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺,分子式为C13H16N2O2，分子量为232.27。MT具有广泛的生理活性, 能够控制协调人体免疫系统和神经系统, 具有抗脂质过氧化作用, 参与镇静、睡眠、镇痛和免疫效应、抗肿瘤等作用。
根据WHO的资料结果，全球上约有1/4 的人受失眠困扰。涉及失眠人群不仅基数大而且范围很广，男女老少均可发生，甚至健康的人群中也会有人存在失眠的困扰。研究证明，失眠发生的概率会随着年龄增长而增加，老年人失眠概率较其他年龄组的失眠概率高，男性失眠率稍低于女性。失眠在如今这个生活节奏快而且竞争压力如此激烈的社会中，已经逐渐成为了一种十分普遍的现象，是需要我们全世界人类重点关注的普遍存在的严重影响公共健康的隐患之一。并不是所有失眠患者都会通过药物治疗改善睡眠质量，但如此庞大的潜在消费群，在一定程度上反映出了镇静催眠药的巨大市场容量和强大的发展潜力。在我国，近年来伴随着失眠患者数量的不断增加，以及患者保健意识的增强，镇静催眠药市场增长势头强劲。自上世纪末至今，镇静催眠药的用药金额一直呈现稳步增长的趋势。全国十六大城市样本医院用镇静催眠药中，进入统计的药物共有13 种，咪达唑仑、唑吡坦和佐匹克隆（Zopiclone）依次排在购药金额前3 位，它们都是上市多年的老药，其中：咪达唑仑以56.6%的份额占据了大半部分的镇静催眠药市场；其次为唑吡坦，份额为25.2%，排名第3位的佐匹克隆仅为8.5%。但由于在美国，唑吡坦、扎来普隆、右旋佐匹克隆均属于IV 类管制药品，与苯二氮卓类药物属于相同管制类别，且副作用极大，因此，随着经济水平和生活质量的提高和患者的保健意识也随之增强，意味着能够有效诱发或维持睡眠，同时具有较好生理安全性的药物将极具市场潜力。从镇静催眠药市场发展趋势看，非苯二氮卓类、苯二氮卓类镇静催眠药终将被受体激动剂类药物如褪黑素取代，成为市场的主流。
褪黑素通过与受体MT1和MT2作用来调节睡眠，两受体作用不同，MT1主要抑制神经元活动、MT2主要诱导相位转变。研究表明，褪黑素呈昼夜节律性分泌，光照通过视交叉上核抑制褪黑素的分泌，日间褪黑素分泌水平低，夜间分泌水平增高。褪黑素的分泌量还与年龄呈负相关: 体内褪黑素分泌量随着年龄增加从而分泌减少，睡眠时间越来越少。35 岁以后，体内褪黑素开始下降，随年龄增加，褪黑素下降更加明显，会出现睡眠障碍和多个系统功能的紊乱。睡眠的质量的好坏受夜间褪黑素分泌水平的直接影响。国外研究指出，老年睡眠障碍与褪黑素分泌减少有关。原发失眠，昼夜节律失调等均存在褪黑素分泌异常。通过体外补充褪黑素，可使体内褪黑素水平维持在正常状态，调整正常睡眠节律，加深睡眠，提高睡眠质量。及时有效的补充人体所需的褪黑素，对失眠患者或因时差影响睡眠者具有显著的促睡功能，且醒后无常用安眠药的头昏、嗜睡、成瘾性等副作用。
但是，MT 体内半衰期仅约为45 min，服用后血药浓度迅速上升，同时下降很快。为了克服目前褪黑素常规制剂的缺点，本项目拟制备MT 纳米缓释给药系统，达到改善患者的睡眠质量，使服用者入睡时MT 血药浓度快速提高从而迅速起效，睡眠时持续释药稳定药效，醒来时降至正常进而药效消失。基于褪黑素在人体内半衰期较短，消除迅速，以色列Neurim 药物公司开发出了褪黑素缓释片Circadin，2007 年6 月经欧洲药品评价局批准上市，规格2mg。2008 年6 月，该品种已在欧盟成员国英国、德国、芬兰、爱沙尼亚、丹麦等上市，于2009 年获EMEA 批准在欧盟上市，但目前并未在国内上市。国内在关于褪黑素的缓控释给药系统的研究上涉及的类型主要有纳米粒、鼻腔给药、缓释片以及脂质体等，而未有褪黑素纳米介孔二氧化硅材料制备缓释给药系统的相关报道。
为了克服目前褪黑素常规制剂的缺点，拟制备MT 纳米缓释给药系统，采用MCM-41及SBA-15作为二氧化硅介孔纳米材料，因具有规则的介孔通道，和良好的生物相容性，在药物和基因传递方面也是一个很好的载体材料。制备好的纳米介孔缓释给药系统可以达到改善患者的睡眠质量，使服用者入睡时MT 血药浓度快速提高从而迅速起效，睡眠时持续释药稳定药效，醒来时降至正常进而药效消失的良好效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备褪黑素缓释给药系统的方法，要解决的技术问题是：解决褪黑素药物现有剂型半衰期短、体内代谢快、有效浓度低等不足。
本发明的目的是通过下述技术方案实现的：
一种褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，其特征在于：称取质量比为1：4～5：1的褪黑素和纳米介孔材料，加入溶剂溶解，并将溶液体系pH值控制在3～12；采用动态吸附法，将上述溶液置搅拌器上，设定温度在25～80 ℃下搅拌1～48 h，搅拌转速为250～1500 rpm；搅拌后悬浊液用滤膜过滤，滤渣经纯水洗涤，干燥，即得褪黑素纳米缓释给药系统。
优选的：所述溶剂包括水、60%甲醇水溶液、甲醇、乙腈和乙醇。
优选的：所述纳米介孔材料包括MCM-41和SBA-15。
优选的：搅拌时间为3 h。
优选的：称取所述褪黑素和纳米介孔材料的质量比为4：1。
优选的：所述搅拌转数为500 rpm。
优选的：所述设定温度为25 ℃。
优选的：所述溶液体系pH值控制在9～12。
通过单因素实验，系统地考察一系列制备条件，如：溶剂、载药搅拌速度、体系pH值、药物-载体比例、载体孔径、载药时间、载药温度等对褪黑素纳米缓释系统载药量、包封率的影响，总结各条件参数对载药纳米粒子的影响规律及原因，得到载药量大、包封率高，释放满足要求的纳米微粒的优化制备方法。
本发明的用途：本发明主要用于制备褪黑素的纳米缓释给药系统，显著改善褪黑素现有药物剂型服用后，体内血药浓度变化较快的问题；克服褪黑素体内半衰期较短的缺陷，达到长效释药的作用，提高患者睡眠质量。
本发明相对于现有技术，具有如下良好技术效果：纳米药物缓释给药系统制备方法简单易行，无环境污染，易于推广应用。所制备的产品粒径大小可控，稳定性好，无有机溶剂残留，易与其他药用辅料配伍或进一步加工。
具体实施方式：
通过单因素实验，系统地考察一系列制备条件，如：溶剂、载药搅拌速度、体系pH值、药物-载体比例、载体孔径、载药时间、载药温度等对褪黑素纳米缓释系统载药量、包封率的影响，总结各条件参数对载药纳米粒子的影响规律及原因，得到载药量大、包封率高，释放满足要求的纳米微粒的优化制备方法。
下面详细描述本发明的褪黑素纳米介孔缓释给药系统制备的研究数据并通过列举实施例来进一步说明本发明的技术方案：
一、动态吸附法制备
称取质量比为1：4～5：1的褪黑素和纳米介孔材料，加入溶剂溶解，并将溶液体系pH值控制在3~12；采用动态吸附法，将上述溶液置搅拌器上，设定温度在25~80 ℃下搅拌1~48h，搅拌转速为250~1500 rpm；搅拌后悬浊液用滤膜过滤，滤渣经纯水洗涤，干燥，即得褪黑素纳米缓释给药系统。
二、载药量和包封率的测定
通过测定滤液中褪黑素的残余含量，由下列公式，得出纳米药物缓释给药系统的含量，计算载药量、包封率。
包封率（%）= 载药粒子中褪黑素含量/投药量×100%
载药量（%）= 载药粒子中褪黑素含量/纳米缓释给药系统×100%
供试样品溶液的制备：载药结束后，过滤，取滤液0.5ml，置50ml容量瓶中，流动相定容至刻度。吸取容量瓶中样品溶液适量，过0.22um微孔滤膜，进样10 µL ，进行HPLC测定。
三、单因素考察与优化
（一）载药时间的影响
1. 褪黑素-MCM-41载药粒子MT/MCM-41）的制备
设定褪黑素与MCM-41的投料比为5:1（质量比），褪黑素200.0mg，MCM-41 40.0mg，载药温度为室温条件，约25℃，载药体系pH=7.0，搅拌速度=500 rpm，溶剂为超纯水；平行三份样品，分别制备动态吸附1h、2h、3h、6h、9h、12h、24h、36h、48h后的载药粒子。
2. 供试品溶液的制备和测定
载药结束后，过滤，取滤液0.5ml，置50ml容量瓶中，流动相定容至刻度，摇匀，得供试品溶液。0.22um微孔滤膜过滤后，吸取供试品溶液10μL，进样，测定峰面积。以载药粒子载药量、包封率为评价指标进行考察，结果见表1。
表1 不同载药时间的考察结果
据表1显示载药时间对包合物的载药量、包封率均有影响，反应时间过长或过短，载药量和包封率均有不同程度的降低，以3h的载药时间比较合适，可以尽可能的负载上充足的药物，同时还能节省大量时间，既经济又快速。
（二）褪黑素与MCM-41投料比的影响
1. 褪黑素-MCM-41载药粒子（MT/MCM-41）的制备
设定载药温度为室温条件，约25℃，载药体系pH=7.0，搅拌速度=500 rpm，溶剂为超纯水，动态吸附时间为3h；平行三份样品，分别制备褪黑素与MCM-41投料比（质量比）为1：4、1：2、1：1、2：1、4：1、5：1的载药粒子。
2. 供试品溶液的制备和测定
载药结束后，过滤，取滤液0.5ml，置50ml容量瓶中，流动相定容至刻度，摇匀，得供试品溶液。0.22um微孔滤膜过滤后，吸取供试品溶液10μL，测定峰面积。以载药粒子载药量、包封率为评价指标进行考察，结果见表2。
表2 不同投料比的考察结果
药物与介孔纳米材料的投料比对载药合物的载药量、包合率均有影响，因为介孔纳米材料的价格较为昂贵，如何选择适宜的介孔材料投料比例，使其尽可能多的负载上药物，同时又能节省介孔材料，避免过多的浪费，是需要严谨考察的一个指标。根据表2计算结果，其他载药条件一定时，当褪黑素与MCM-41的投料比为4：1时，
载药粒子的载药量和包封率均较高，同时亦能满足节省介孔材料的条件。
（三）搅拌速率的影响
1. 褪黑素-MCM-41载药粒子（MT/MCM-41）的制备
设定褪黑素与MCM-41的投料比为4:1，褪黑素200.0mg，MCM-41 50.0mg，载药温度为室温条件，约25℃，载药体系pH=7.0，动态吸附时间为3h，溶剂为超纯水；平行三份样品，分别制备搅拌速度为250 rpm、500 rpm、750 rpm、1000 rpm、1250 rpm、1500 rpm的载药粒子。
2. 供试品溶液的制备和测定
载药结束后，过滤，取滤液0.5ml，置50ml容量瓶中，流动相定容至刻度，摇匀，得供试品溶液。0.22um微孔滤膜过滤后，吸取供试品溶液10μL，测定峰面积。以载药粒子载药量、包封率为评价指标进行考察，结果见表3。
表3不同搅拌速度的考察结果
据表3结果，低搅拌速率载药有助于介孔纳米材料吸附药物，然而高速率载药却出现低载药量的情况，可能因为高速载药不利于介孔纳米材料与药物之间的相互吸附，亦可能是高速搅拌使材料表面吸附不牢固的药物重新解吸附溶于溶剂中；考虑太低搅拌速率可能使药物溶剂吸附不充分，综上所述，确定500 rpm为最合适搅拌速率。
（四）载药温度的影响
1. 褪黑素-MCM-41载药粒子（MT/MCM-41）的制备
设定褪黑素与MCM-41的投料比为4:1，褪黑素200.0mg，MCM-41 50.0mg，搅拌速度为500rpm，载药体系pH=7.0，动态吸附时间为3h，溶剂为超纯水；平行三份样品，分别制备载药温度为室温（25 ℃）、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃的载药粒子。
2. 供试品溶液的制备和测定
载药结束后，过滤，取滤液0.5ml，置50ml容量瓶中，流动相定容至刻度，摇匀，得供试品溶液。0.22um微孔滤膜过滤后，吸取供试品溶液10μL，测定峰面积。以载药粒子载药量、包封率为评价指标进行考察，结果见表4。
表4 不同载药温度的考察结果
表4显示，载药温度对载药粒子的载药量、包封率均有显著影响。随着搅拌温度升高，载药粒子的载药率，显著减少，而室温（25 ℃）条件下，无加热情况下的载药条件，能达到较高的载药率，可能与分子热运动有关，载药体系温度上升，加速药物分子从介孔材料表面解吸附并溶于溶剂中，亦或是高温不利于介孔纳米材料与药物之间的相互吸附。
（五）溶剂的影响
1. 褪黑素-MCM-41载药粒子（MT/MCM-41）的制备
设定褪黑素与MCM-41的投料比为4:1，褪黑素200.0mg，MCM-41 50.0mg，搅拌速度为500rpm，载药体系pH=7.0，动态吸附时间为3h，载药温度为室温条件，约25℃；平行三份样品，分别制备溶剂为水、流动性甲醇-水（60：40）、甲醇、50℃、乙腈、乙醇的载药粒子。
2. 供试品溶液的制备和测定
载药结束后，过滤，取滤液0.5ml，置50ml容量瓶中，流动相定容至刻度，摇匀，得供试品溶液。0.22um微孔滤膜过滤后，吸取供试品溶液10μL，测定峰面积。以载药粒子载药量、包封率为评价指标进行考察，结果见表5。
表5 不同溶剂的考察结果
溶剂极性的不同，会影响药物分子与介孔纳米材料的吸附。表5显示，当溶剂为水时，溶媒极性最大，载药粒子的载药量和包封率最大，随着溶剂的极性降低，载药粒子载药量和包封率均有不同程度的降低，而且与溶剂为水时的载药量相比，相差较大。可以得出，溶剂是影响载药粒子载药量和包封率的重要因素。
（六）载体孔径的影响
1. 褪黑素-MCM-41载药粒子（MT/MCM-41）和褪黑素-SBA-15载药粒子（MT/SBA-15）的制备
设定褪黑素与介孔纳米材料的投料比为4:1，褪黑素200.00mg，介孔纳米材料50.0mg，载药温度为室温条件，约25℃，载药体系pH=7.0，搅拌速度=500 rpm，溶剂为超纯水，动态吸附时间为3h；平行三份样品，分别制备介孔纳米材料为MCM-41和SBA-15的载药粒子。
2. 供试品溶液的制备和测定
载药结束后，过滤，取滤液0.5ml，置50ml容量瓶中，流动相定容至刻度，摇匀，得供试品溶液。0.22um微孔滤膜过滤后，吸取供试品溶液10μL，测定峰面积。以载药粒子载药量、包封率为评价指标进行考察，结果见表6。
表6 不同载体孔径的考察结果
介孔纳米材料SBA-15与MCM-41相比，SBA-15介孔分子筛具有更大的孔径，更厚的孔壁和更高的孔容；结合表6，可以理解在其他载药条件一定的条件下，具有更大孔径的药物载体SBA-15介孔分子筛的载药率要较MCM-41的载药率略高。
（七）载药体系pH的影响
1. 褪黑素-MCM-41载药粒子（MT/MCM-41）的制备
设定褪黑素与MCM-41的投料比为4:1，褪黑素200.0mg，MCM-41 50.0mg，搅拌速度为500rpm，，动态吸附时间为3h，载药温度为室温条件，约25℃，溶剂为超纯水；平行三份样品，分别制备载药体系pH约为3.0、5.0、7.0、9.0、12.0条件下的载药粒子。
2.供试品溶液的制备和测定
载药结束后，过滤，取滤液0.5ml，置50ml容量瓶中，流动相定容至刻度，摇匀，得供试品溶液。0.22um微孔滤膜过滤后，吸取供试品溶液10μL，测定峰面积。以载药粒子载药量、包封率为评价指标进行考察，结果见表7。
表7 不同载药体系pH的考察结果
褪黑素含有酰胺键，在酸、碱催化下可发生水解，但酰胺键水解速率较慢，将褪黑素溶于水并不会造成水解；褪黑素还含有醚键，能在强酸性条件下水解，不过水解活性比酰胺键还弱。通过改变载药体系pH对载药粒子载药率和包封率的影响，据表7，在其他载药条件一致的情况下，分别考察了强酸性、弱酸性、中性、弱碱性、强碱性对载药的影响，在确定HPLC测定供试品为褪黑素，而非褪黑素水解产物的情况下（对比供试品溶液目标峰和褪黑素对照品峰的高效液相图谱，发现图谱峰形一致，且在223nm有最大吸收），发现碱性条件下，更有利与药物分子与介孔纳米材料相互吸附，形成较高载药率和包封率的载药粒子。
最终确定较为优化的制备条件为：载药时间-3h，药物载体投料比（质量比）-4：1，搅拌速度500 rpm，载药温度-25℃，溶剂-纯水，pH-碱性，载体-SBA-15。在该优化制备条件下，可以得到载药量约为60%、包封率约为40%的褪黑素纳米药物缓释给药系统。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，其特征在于：称取质量比为1：4~5：1的褪黑素和纳米介孔材料，加入溶剂溶解，并将溶液体系pH值控制在3~12；采用动态吸附法，将上述溶液置搅拌器上，设定温度在25~80 ℃下搅拌1~48 h，搅拌转速为250~1500 rpm；搅拌后悬浊液用滤膜过滤，滤渣经纯水洗涤，干燥，即得褪黑素纳米缓释给药系统。
2.根据权利要求1所述的褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括水、60%甲醇水溶液、甲醇、乙腈或乙醇。
3.根据权利要求1所述的褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，其特征在于：所述纳米介孔材料包括MCM-41和SBA-15。
4.根据权利要求1所述的褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，其特征在于：搅拌时间为3 h。
5.根据权利要求1所述的褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，其特征在于：称取所述褪黑素和纳米介孔材料的质量比为4：1。
6.根据权利要求1所述的褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，其特征在于：所述搅拌转数为500 rpm。
7.根据权利要求1所述的褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，其特征在于：所述设定温度为25 ℃。
8.根据权利要求1所述的褪黑素纳米缓释给药系统的制备方法，其特征在于：所述溶液体系pH值控制在9~12。
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