CN109864976A - 一种人工熊胆滴丸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物技术领域，尤其为一种人工熊胆滴丸的制备方法，包括以下步骤：S1，原料粉碎、称量、配料，采用万能粉碎机对人工熊胆粉进行粉碎、过筛，密封，备用；S2，配制保温：油浴加热温度至60‑95℃，将聚乙二醇6000分次加入配料罐内，每次加入量2－20kg，加热搅拌熔化，待聚乙二醇全部熔化后，搅拌，加入粉碎好的人工熊胆粉进行混合，制得深棕黄色至深褐色膏状物，将配制好的待滴料放在配料罐中保温；S3，滴丸：向滴丸机内加入50‑300kg轻质液状石蜡作为冷凝剂，当滴丸机油浴温度升至60－95℃时，将待滴料加入调料罐内，用1排滴盘2.5#滴头进行滴制。本发明以人工熊胆粉为原料药，开发出人工熊胆滴丸制剂，解决天然熊胆原料贵重、稀缺的问题。

Description

一种人工熊胆滴丸的制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体为一种人工熊胆滴丸的制备方法。

背景技术

熊胆，由熊科动物黑熊或棕熊干燥胆囊胆汁得到，具有清热、平肝、明目的功效，其主要成分是牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)。熊胆是四大名贵动物药之一，有2000余年的入药历史，有大量的处方都含有熊胆成分。我国每年熊胆粉产量约30吨，仍然满足不了人类健康的需求。目前高端熊胆粉供需矛盾的日益突出和低端原料用熊胆粉市场需求的持续增加，使得熊胆粉的价格节节攀升，市场价格已经超过了5000元/kg。熊胆滴丸药品标准收载于《国家食品药品监督管理局标准YBZ24092005》，功能主治:清热，平肝，明目，用于惊风抽搐，咽喉肿痛。熊胆滴丸是以熊胆粉为原料，制备得到的滴丸。熊胆粉，标准收载于国家新药转正标准11册，编号：WS3-09(B-09)-96(Z)，是熊科动物黑熊Selenaretos thibetanusCuvier经胆囊手术引流胆汁而得的干燥品，主要成分是牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO8S)。

为保护濒危野生物种和濒危野生药材资源，国家食品药品监督管理局于2008年6月3日印发《关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知》（国食药监注[2008]271号），要求“对含有天然麝香、熊胆、豹骨（虎骨）、象牙等濒危野生药材的品种，不批准已有国家标准中药的改剂型及仿制。并严格限制含以上濒危药材的新药注册申请。”

因此以人工熊胆替代天然熊胆入药，制备得到安全、等效的药物制剂非常有社会意义和经济价值。

发明专利申请号200410040574.8 公开了一种熊胆滴丸及其制备方法，它是用熊胆粉加入已熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸钠、明胶等基质，搅匀，滴制成滴丸，沥尽冷却剂，即得。用于热盛惊风，癫痫抽搐，肝热目赤翳障，湿热黄疸，热毒疮痈，咽喉肿痛等症。2018年8月27日，申请人取得了国家药品监督管理局颁发的“熊胆滴丸”药品补充申请批件，该产品已上市销售。

CN104382941B公开了一种人工熊胆粉及其制备方法，所述制备方法包括：将禽畜胆粉用pH=7~9的缓冲液溶解后进行过滤，得到滤渣和滤液；将所述滤液加入装有7α-羟基类固醇脱氢酶、7β-羟基类固醇脱氢酶和辅酶I或辅酶II的反应器中进行反应；将反应完毕后的反应液冷冻干燥后与上述滤渣混合，得到人工熊胆粉。该发明完全使用天然来源的禽畜胆汁作为人工熊胆制备的原料，不需要再添加其它化学物质，且采用常见动物胆汁，通过体外模拟肝肠循环过程，把禽畜胆汁生物转化为与天然熊胆粉化学等值的人工熊胆粉，作为天然熊胆替代品。

综上所述，本发明提出一种人工熊胆滴丸的制备方法来解决此类问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种人工熊胆滴丸的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种人工熊胆滴丸的制备方法，包括以下步骤：

S1，原料粉碎、称量、配料，采用万能粉碎机对人工熊胆粉进行粉碎、过筛，密封，备用；

S2，配制保温：油浴加热温度至60-95℃，将聚乙二醇6000分次加入配料罐内，每次加入量2－20kg，加热搅拌熔化，待聚乙二醇全部熔化后，搅拌，加入粉碎好的人工熊胆粉进行混合，制得深棕黄色至深褐色膏状物，将配制好的待滴料放在配料罐中保温；

S3，滴丸：向滴丸机内加入50-300kg轻质液状石蜡作为冷凝剂，当滴丸机油浴温度升至60－95℃时，将待滴料加入调料罐内，用1排滴盘2.5#滴头进行滴制，设定药液启动温度50-95℃，开始滴丸；

S4，沥油：将滴制出来的滴丸放在集丸离心机的网袋中，进行离心，待沥尽冷凝剂后，将滴丸放入筛选机中选丸；

S5，选丸：筛选机的擦油转笼孔形，沥油后的滴丸经过筛选机进行选丸；

S6，包装：选出的合格滴丸收集于双层洁净低密度聚乙烯袋内，密封、称重、检验。

优选的，所述S1，过筛的目数为80目。

优选的，所述S2，搅拌频率为10-60HZ，所述配料罐中保温的保温温度60－95℃。

优选的，所述S5，筛选机的擦油转笼孔形为方形。

优选的，所述S4，离心每次离心的产品重量≤2kg，离心时间2-10分钟，离心转速1000-3000r／min。

优选的，所述S5，筛选机采用旋转式筛选机。

优选的，所述S1，人工熊胆粉采用的是酶促法的绿色生物转化技术进行合成的人工熊胆粉。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明中，通过经质量检验分析，人工熊胆滴丸和天然熊胆滴丸相比，有效成分含量均高于标准规定，质量符合产品标准要求并且采用人工熊胆粉的原料为几种常见动物胆汁，胆源易采、易得、易加工从而满足未来药品的生产需求。

2、本发明中，通过设计以人工熊胆粉为原料药，开发出人工熊胆滴丸制剂，解决了熊胆粉产能瓶颈，可以满足人类对熊胆粉的用药需求，对保护野生动物资源有着深远的意义。

3、本发明中，通过人工熊胆粉采用的是酶促法的绿色生物转化技术进行合成的人工熊胆粉，利用酶促法的绿色生物转化技术，而非化学合成，技术具有先进性和创造性，对环境不产生污染。

附图说明

图1为本发明牛磺熊去氧胆酸对照品HPLC谱图；

图2为本发明天然熊胆滴丸样品（批号 1803101）的HPLC谱图；

图3为本发明人工熊胆滴丸样品（批号1803102）的HPLC谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例,基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

请参阅图1-3，本发明提供一种技术方案：

S1，原料粉碎、称量、配料，采用万能粉碎机对人工熊胆粉进行粉碎、过筛（80目），密封，备用；

S2，配制保温：油浴加热温度至60-95℃，将聚乙二醇6000分次加入配料罐内，每次加入量2－20kg，加热搅拌熔化，待聚乙二醇全部熔化后，搅拌，加入粉碎好的人工熊胆粉进行混合，制得深棕黄色至深褐色膏状物，将配制好的待滴料放在配料罐中保温（保温温度60－95℃，搅拌频率10-60HZ）；

S3，滴丸：向滴丸机内加入50-300kg轻质液状石蜡作为冷凝剂，当滴丸机油浴温度升至60－95℃时，将待滴料加入调料罐内，用1排滴盘2.5#滴头进行滴制，设定药液启动温度50-95℃，开始滴丸；

S4，沥油：将滴制出来的滴丸放在集丸离心机的网袋中，每次离心的产品重量≤2kg，离心时间2-10分钟，离心转速1000-3000r／min，待沥尽冷凝剂后，将滴丸放入旋转式筛选机中选丸；

S5，选丸：旋转式筛选机的擦油转笼孔形为方形，沥油后的滴丸经过旋转式筛选机进行选丸；

S6，包装：选出的合格滴丸收集于双层洁净低密度聚乙烯袋内，密封、称重、检验。

实施例：天然熊胆滴丸中，主要有效成分为牛磺熊去氧胆酸，按照药品标准，熊胆滴丸含熊胆以牛磺熊去氧胆酸计，应不得少于7.0%；本发明制备得到的人工熊胆滴丸，含熊胆以牛磺熊去氧胆酸计，为8.8%，符合质量标准要求。

用HPLC检测人工熊胆滴丸中牛磺熊去氧胆酸的含量参考如图1、2、3，测定方法如下:

色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-磷酸二氢钠溶液（0.03mol/L）（65:30）为流动相，并用磷酸调节PH值为4.4，检测波长为210nm，理论板数按牛磺熊去氧胆酸峰计算应不低于2500。

对照品溶液制备 取经五氧化二磷减压干燥至恒重的牛磺，熊去氧胆酸钠对照品约10mg，精密称定，置10ml容量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀。（每1ml含牛磺熊去氧胆酸钠1mg，折合牛磺熊去氧胆酸为0.9603mg）

供试品溶液制备 取重量差异项下样品6粒，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理10分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，取上清液，用微孔膜（0.45µmol）滤过，取续滤液，即得。

测定法 精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10µl，注入液相色谱仪，测定，即得。

检验结构：经质量检验分析，人工熊胆滴丸和天然熊胆滴丸相比，有效成分含量均高于标准规定，此过程设计以人工熊胆粉为原料药，开发出人工熊胆滴丸制剂，解决了熊胆粉产能瓶颈，可以满足人类对熊胆粉的用药需求，对保护野生动物资源有着深远的意义。同时人工熊胆粉采用的是酶促法的绿色生物转化技术进行合成的人工熊胆粉，利用酶促法的绿色生物转化技术，而非化学合成，技术具有先进性和创造性，对环境不产生污染。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种人工熊胆滴丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1，原料粉碎、称量、配料，采用万能粉碎机对人工熊胆粉进行粉碎、过筛，密封，备用；

S2，配制保温：油浴加热温度至60-95℃，将聚乙二醇6000分次加入配料罐内，每次加入量2－20kg，加热搅拌熔化，待聚乙二醇全部熔化后，搅拌，加入粉碎好的人工熊胆粉进行混合，制得深棕黄色至深褐色膏状物，将配制好的待滴料放在配料罐中保温；

S3，滴丸：向滴丸机内加入50-300kg轻质液状石蜡作为冷凝剂，当滴丸机油浴温度升至60－95℃时，将待滴料加入调料罐内，用1排滴盘2.5#滴头进行滴制，设定药液启动温度50-95℃，开始滴丸；

S4，沥油：将滴制出来的滴丸放在集丸离心机的网袋中，进行离心，待沥尽冷凝剂后，将滴丸放入筛选机中选丸；

S5，选丸：筛选机的擦油转笼孔形，沥油后的滴丸经过筛选机进行选丸；

S6，包装：选出的合格滴丸收集于双层洁净低密度聚乙烯袋内，密封、称重、检验。

2.根据权利要求1所述的一种人工熊胆滴丸的制备方法，其特征在于，所述S1，过筛的目数为80目。

3.根据权利要求1所述的一种人工熊胆滴丸的制备方法，其特征在于，所述S2，搅拌频率为10-60HZ，所述配料罐中保温的保温温度60－95℃。

4.根据权利要求1所述的一种人工熊胆滴丸的制备方法，其特征在于，所述S5，筛选机的擦油转笼孔形为方形。

5.根据权利要求1所述的一种人工熊胆滴丸的制备方法，其特征在于，所述S4，离心每次离心的产品重量≤2kg，离心时间2-10分钟，离心转速1000-3000r/min。

6.根据权利要求1所述的一种人工熊胆滴丸的制备方法，其特征在于，所述S5，筛选机采用旋转式筛选机。

7.根据权利要求1所述的一种人工熊胆滴丸的制备方法，其特征在于，所述S1，人工熊胆粉采用的是酶促法的绿色生物转化技术进行生产的人工熊胆粉。