CN109851471A - 一种2,4-二氯氟苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2,4‑二氯氟苯的合成方法，括以下步骤:以1,2,4‑三氯苯为原料，以杯[6]芳烃和三羟甲基丙烷硼酸酯复合物为相转移催化剂，以喷雾干燥氟化钾为氟化剂，一步生成2,4‑二氯氟苯；三羟甲基丙烷硼酸酯与所述氟化钾的摩尔比为1:10‑1:20，优选为1:15；氟化钾与1,2,4‑三氯苯的摩尔比为1:1.1；杯[6]芳烃为对叔丁基杯[6]芳烃。对叔丁基杯[6]芳烃与1,2,4‑三氯苯的摩尔比为0.001:1‑0.05:1，优选为0.02:1。本发明使用杯芳烃和三羟甲基硼酸酯复合催化剂，催化效率大幅提高，产品收率高达92％；反应生成2,4‑二氯氟苯的沸点168‑169℃，原料1,2,4‑三氯苯的沸点214℃、溶剂环丁砜沸点285℃，产物分离提纯简单；本发明一步合成，反应路线短，且避免采用硝化和高温氯化，合成过程更安全，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种2,4-二氯氟苯的合成方法。
背景技术
2,4-二氯氟苯是一种关键药物中间体，用于生产含氟喹诺酮类抗菌剂氟罗沙星、培氟沙星、环丙沙星和诺氟沙星等药物，也可用于液晶材料的合成。
2,4-二氯氟苯合成路线可有多条，汇集如下式所示：
其中，路线①为当前主流的生产工艺。
该工艺路线较长，并且采用了混酸硝化和高温氯气氯化工艺，安全风险高、剧毒、三废处理难度大成本高。
该工艺中关键中间体3-氯-4-氟硝基苯的合成，涉及芳烃卤代物的氟卤交换氟化技术。氟卤交换反应是技术上合成一些特殊氟化芳环化合物最可靠的方法。带有吸电子基团(如卤素或硝基)的芳环底物，在适当温度下与无机氟化物反应，这些基团就被氟离子亲核取代生成相应氟代芳烃。
工业化生产中使用氟化钾作为氟化剂，但作为固态的无机盐，氟化钾在有机物中的溶解度非常小，不利于反应进行。
因此，此类反应通常需要使用溶剂和高温条件，且反应时间较长，易发生副反应，降低收率，增加三废处理成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,4-二氯氟苯的合成方法，克服当前合成2,4-二氯氟苯工艺路线长、安全风险高、剧毒、三废处理难度大成本高等缺点。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
一种2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤:
以1,2,4-三氯苯为原料，以杯[6]芳烃和三羟甲基丙烷硼酸酯复合物为相转移催化剂，以喷雾干燥氟化钾为氟化剂，一步生成2,4-二氯氟苯：
进一步的，三羟甲基丙烷硼酸酯与所述氟化钾的摩尔比为1:10-1:20。
进一步的，三羟甲基丙烷硼酸酯与所述氟化钾的摩尔比为1:15。
进一步的，氟化钾与所述1,2,4-三氯苯的摩尔比为1:1.1。
进一步的，杯[6]芳烃为对叔丁基杯[6]芳烃。
进一步的，对叔丁基杯[6]芳烃与所述1,2,4-三氯苯的摩尔比为0.001:1-0.05:1。
进一步的，对叔丁基杯[6]芳烃与所述1,2,4-三氯苯的摩尔比为0.02:1。
进一步的，反应温度为150-220℃。
进一步的，反应温度为180-190℃。
与现有的技术相比，本发明的优点在于：
本发明的反应机理为：杯芳烃作为相转移催化剂，而三羟甲基丙烷硼酸酯对氟化钾有显著增溶作用，有效促进氟氯交换反应的进行。杯芳烃是氟卤交换反应中较少被提及的一类相转移催化剂。杯芳烃作为相转移催化剂的催化机理与季铵盐、聚乙二醇不同。它与冠醚的催化机理类似:K+嵌入对叔丁基杯[6]芳烃的空腔中，形成了一种伪有机阳离子配合物。这种配合作用的结果，一是促进KF的电离，使F-游离出来，增加亲核活性，易于进攻1,2,4-三氯苯环上1-氯相连的碳原子，发生取代反应；二是在伪有机阳离子进入有机溶剂时，会将部分F-带入有机相中，从而与溶解在溶剂中的反应物对硝基氯苯接触，发生亲核取代反应。
根据上述机理，本发明有以下优点：
使用杯芳烃和三羟甲基硼酸酯复合催化剂，催化效率大幅提高，产品收率高达92％。以邻二氯苯为起始原料，经硝化、氟代、氯化，一般收率在80％；
反应生成2,4-二氯氟苯的沸点168-169℃，原料1,2,4-三氯苯的沸点214℃、溶剂环丁砜沸点285℃，产物分离提纯简单；
一步合成，反应路线短，且避免采用硝化和高温氯化，合成过程更安全，适合于工业化生产。
具体实施方式
下述实施例中所用的试剂，如无特殊说明，可以从常规生化试剂商店购买得到。
具体实施例1
5.74g三羟甲基丙烷硼酸酯、1.08g对叔丁基杯[6]芳烃和35.15g KF，加入到100g1,2,4-三氯苯溶于150mL环丁砜的溶液中。将混合物转入500mL压力反应釜，用氮气吹扫置换后密封，再加热到185℃，并维持此温度5h。反应釜降温至常温，开盖，过滤，得到43.56g钾盐；滤液经减压精馏，得到83.66g 2,4- 二氯氟苯，收率92％。
对比实施例2
5.74g三羟甲基丙烷硼酸酯和35.15g KF，加入到100g 1,2,4-三氯苯溶于1 50mL环丁砜的溶液中。将混合物转入500mL压力反应釜，用氮气吹扫置换后密封，再加热到230℃，并维持此温度5h。反应釜降温至常温，开盖，过滤，得到钾盐；滤液经减压精馏，得到17.28g 2,4-二氯氟苯，收率19％。
本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (9)
1.一种2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤:
以1,2,4-三氯苯为原料，以杯[6]芳烃和三羟甲基丙烷硼酸酯复合物为相转移催化剂，以喷雾干燥氟化钾为氟化剂，一步生成2,4-二氯氟苯：
2.根据权利要求1所述的2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于：所述三羟甲基丙烷硼酸酯与所述氟化钾的摩尔比为1:10-1:20。
3.根据权利要求1所述的2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于：所述三羟甲基丙烷硼酸酯与所述氟化钾的摩尔比为1:15。
4.根据权利要求1所述的2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于：所述氟化钾与所述1,2,4-三氯苯的摩尔比为1:1.1。
5.根据权利要求1所述的2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于：所述杯[6]芳烃为对叔丁基杯[6]芳烃。
6.根据权利要求5所述的2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于：所述对叔丁基杯[6]芳烃与所述1,2,4-三氯苯的摩尔比为0.001:1-0.05:1。
7.根据权利要求5所述的2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于：所述对叔丁基杯[6]芳烃与所述1,2,4-三氯苯的摩尔比为0.02:1。
8.根据权利要求1至7任一项所述的2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于：反应温度为150-220℃。
9.根据权利要求1至7任一项所述的2,4-二氯氟苯的合成方法，其特征在于：反应温度为180-190℃。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN117384004A (zh) * | 2023-12-11 | 2024-01-12 | 山东国邦药业有限公司 | 一种2,4-二氯氟苯的合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01226836A (ja) * | 1988-03-08 | 1989-09-11 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | ２，４‐ジクロロフルオロベンゼンの製造方法 |
| CN1070904A (zh) * | 1992-11-09 | 1993-04-14 | 江阴市第二化工总厂 | 2，4-二氯氟苯生产新工艺 |
| CN1357524A (zh) * | 2001-09-29 | 2002-07-10 | 昆山双鹤药业有限责任公司 | 制备2,4－二氯氟苯的生产工艺 |
| CN1457924A (zh) * | 2003-06-06 | 2003-11-26 | 天津大学 | 卤代芳烃置换氟化反应使用的相转移催化剂 |
| CN101433861A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-05-20 | 天津工业大学 | 杯芳烃衍生物在钾盐参与的相转移催化反应中的应用 |
| CN101585771A (zh) * | 2009-07-07 | 2009-11-25 | 浙江富盛控股集团有限公司 | 利用氟代反应综合利用一氯硝基苯混合物的方法 |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01226836A (ja) * | 1988-03-08 | 1989-09-11 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | ２，４‐ジクロロフルオロベンゼンの製造方法 |
| CN1070904A (zh) * | 1992-11-09 | 1993-04-14 | 江阴市第二化工总厂 | 2，4-二氯氟苯生产新工艺 |
| CN1357524A (zh) * | 2001-09-29 | 2002-07-10 | 昆山双鹤药业有限责任公司 | 制备2,4－二氯氟苯的生产工艺 |
| CN1457924A (zh) * | 2003-06-06 | 2003-11-26 | 天津大学 | 卤代芳烃置换氟化反应使用的相转移催化剂 |
| CN101433861A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-05-20 | 天津工业大学 | 杯芳烃衍生物在钾盐参与的相转移催化反应中的应用 |
| CN101585771A (zh) * | 2009-07-07 | 2009-11-25 | 浙江富盛控股集团有限公司 | 利用氟代反应综合利用一氯硝基苯混合物的方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117384004A (zh) * | 2023-12-11 | 2024-01-12 | 山东国邦药业有限公司 | 一种2,4-二氯氟苯的合成方法 |
| CN117384004B (zh) * | 2023-12-11 | 2024-03-29 | 山东国邦药业有限公司 | 一种2,4-二氯氟苯的合成方法 |
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