CN109836399A - 一种生物缓冲剂—吗啉基乙磺酸的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种生物缓冲剂—吗啉基乙磺酸的合成方法。本发明的方法使用自制SVS可避免有害杂质混入最终产物。本发明的方法采用SVS与吗啉加成合成MES‑Na，工艺简单环保，无异物产生。本发明的方法采用酸性离子交换树脂酸化除去杂质阳离子，可达到纯化目的。本发明的方法采用通用的脱色、结晶、离心、干燥方法，生产易于实现。在生产过程中通过控温及氮气保护避免了物料氧化变质，从而生产出优质的生物缓冲剂MES。本发明制备的产品容易分离，且操作方便，具有较高的实用性。

Description

一种生物缓冲剂—吗啉基乙磺酸的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种生物缓冲剂—吗啉基乙磺酸的合成方法。

背景技术

吗啉基乙磺酸简称MES，是一种生物缓冲剂，广泛用于生物制药、生化合成领域，由于它对人体的毒性极小，因此可进入人体，在细菌培养、生物发酵、生化合成方面均可以使用。关于它的合成方法报道很少，Fr2041439报道了一种乙烯基磺酸酯与含N类有机化合物合成MES的方法；Bull.Soc.Chen.1970(3)946-53(Fr)报道了采用乙烯基磺酸与仲胺合成生物缓冲剂的方法；化学试剂1997 1g(3)162-169报道了一种采用氯乙基磺酸钠与吗啉缩合制备MES的方法；Biochemistry 5.467(1966)报道了MES的制备方法；JP11012247报道了用氨基乙磺酸与二氯乙醚合成MES的方法。但没有真正用于生物缓冲剂的MES生产方法的报道。

因此，有必要对生物缓冲剂—吗啉基乙磺酸的合成方法进行改进。

发明内容

为改善上述问题，本发明提供一种生物缓冲剂—吗啉基乙磺酸的合成方法，包括以下步骤：

(1)乙醇与三氧化硫反应，生成磺基乙醇硫酸酯；

(2)将步骤(1)制备的磺基乙醇硫酸酯与NaOH反应，生成乙烯基磺酸钠(简称SVS)；

(3)将步骤(2)制备的乙烯基磺酸钠与吗啉反应，生成吗啉基乙磺酸钠；

(4)将步骤(3)制备的吗啉基乙磺酸钠与酸性离子交换树脂进行离子交换，生成吗啉基乙磺酸。

根据本发明，在步骤(1)中，所述乙醇优选为无水乙醇；所述无水乙醇与三氧化硫的摩尔比可以为1:(1.5～2.5)，例如为1:(2.02～2.05)；

优选地，所述步骤(1)的反应温度可以为0～40℃，优选为0～20℃；

根据本发明，在步骤(2)中，所述NaOH可以为NaOH溶液或NaOH固体，例如为液碱；

优选地，所述NaOH溶液的质量浓度可以为10～30％，优选为20％；

优选地，所述NaOH与乙醇的摩尔比可以为(0.5～1.5):1，例如1.02:1；

优选地，所述步骤(2)的反应温度可以为0～80℃，优选为0～60℃；

根据本发明，在步骤(3)中，所述吗啉与乙烯基磺酸钠的摩尔比可以为(3～7):1，例如(4～6):1；

所述步骤(3)的反应温度可以为60～120℃，优选为90～110℃；

所述步骤(3)的反应时间可以为1～7小时，优选为2～6小时；

根据本发明，在步骤(4)中，所述酸性离子交换树脂可以为强酸性离子交换树脂或弱酸性离子交换树脂，优选为强酸性离子交换树脂；

优选地，在步骤(4)反应结束后，还可以将得到的反应液进行减压浓缩、洗涤、干燥；

优选地，在干燥结束后，还可以将得到的产品用氮气保护、装袋密封。

有益效果

1〉本发明的方法使用自制SVS可避免有害杂质混入吗啉基乙磺酸。

2〉本发明的方法采用SVS与吗啉加成合成MES-Na，工艺简单环保，无异物产生。

3〉本发明的方法采用酸性离子交换树脂酸化除去杂质阳离子，可达到纯化目的。

4〉本发明的方法采用通用的脱色、结晶、离心、干燥方法，生产易于实现。生产过程中通过控温及氮气保护避免了物料氧化变质，从而生产出优质的生物缓冲剂MES。

5〉本发明制备的产品容易分离，且操作方便，具有较高的实用性。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的生产方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1

1〉在3000L搪玻璃反应釜中加入无水乙醇828kg(18kmol)搅拌控温＜20℃，将三氧化硫气体通入乙醇表面进行磺化，总计通入三氧化硫2909kg，通完后转入高位槽。在5000L中和罐中加入20％液碱3672kg，搅拌控温60℃以下将1/3批磺酸滴加入。滴加完，搅拌降温到30℃，离心分离出硫酸钠水合物，滤液转入冷冻结晶罐(5000L)，继续搅拌降温至0℃，搅拌8小时以上，离心分离，冰水洗涤，得约25％乙烯基磺酸钠水溶液，放入储罐存放。

2〉在合成罐中加入25％乙烯基磺酸钠(SVS)水溶液130kg，加入吗啉105kg，升温60℃反应2小时，再回流反应4小时，减压浓缩，去掉未反应的吗啉，至稠状，加去离子水600L溶解，再用去离子水稀释至3000L体积，去柱层析。

3〉将4批稀释液12000L以2000L/h速度上柱。柱里装有强酸性离子交换树脂，交换能力10kmol，上完后，上去离子水2000L/h，弃去pH为中性和pH为4以上的流出液，收集pH＜4的流出液，最后弃去pH＞4的流出液。树脂每用一次(12000L)后，需用酸活化再生才能使用。

4〉将pH＜4的收集液减压浓缩，控真空0.09～0.095MPa，温度＜80℃，浓缩至稠状，降温至0℃，抽滤，滤液累积至3000L时，去浓缩结晶回收产品，滤饼用20L无水乙醇洗涤2次，甩干，在回转真空干燥器中控真空0.09MPa以上，80℃干燥，降温到40℃，用氮气泄真空出料，取样，装袋，密封。得产品664kg，收率85％(以SVS计)。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种生物缓冲剂—吗啉基乙磺酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)乙醇与三氧化硫反应，生成磺基乙醇硫酸酯；

(2)将步骤(1)制备的磺基乙醇硫酸酯与NaOH反应，生成乙烯基磺酸钠(简称SVS)；

(3)将步骤(2)制备的乙烯基磺酸钠与吗啉反应，生成吗啉基乙磺酸钠；

(4)将步骤(3)制备的吗啉基乙磺酸钠与酸性离子交换树脂进行离子交换，生成吗啉基乙磺酸。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述乙醇优选为无水乙醇；所述无水乙醇与三氧化硫的摩尔比可以为1:(1.5～2.5)，例如为1:(2.02～2.05)；

优选地，所述步骤(1)的反应温度可以为0～40℃，优选为0～20℃。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述NaOH可以为NaOH溶液或NaOH固体，例如为液碱；

所述NaOH溶液的质量浓度可以为10～30％，优选为20％。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述NaOH与乙醇的摩尔比可以为(0.5～1.5):1，例如1.02:1。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度可以为0～80℃，优选为0～60℃。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述吗啉与乙烯基磺酸钠的摩尔比可以为(3～7):1，例如(4～6):1。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应温度可以为60～120℃，优选为90～110℃。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应时间可以为1～7小时，优选为2～6小时。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述酸性离子交换树脂可以为强酸性离子交换树脂或弱酸性离子交换树脂，优选为强酸性离子交换树脂。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的合成方法，其特征在于，在步骤(4)反应结束后，还可以将得到的反应液进行减压浓缩、洗涤、干燥；

优选地，在干燥结束后，还可以将得到的产品用氮气保护、装袋密封。