CN109776431B

CN109776431B - 一种合成喹唑啉和喹唑啉酮类化合物的方法

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Publication number: CN109776431B
Application number: CN201910217326.2A
Authority: CN
Inventors: 杨勇; 马智明; 宋涛
Original assignee: Qingdao Institute of Bioenergy and Bioprocess Technology of CAS
Current assignee: Qingdao Institute of Bioenergy and Bioprocess Technology of CAS
Priority date: 2019-03-21
Filing date: 2019-03-21
Publication date: 2022-08-12
Anticipated expiration: 2039-03-21
Also published as: CN109776431A

Abstract

本发明公开了一种利用氮掺杂分级多孔生物质基碳材料负载型催化剂氧化偶联脱氢合成喹唑啉和喹唑啉酮类化合物的方法。该方法在密闭反应条件下加入2‑氨基苄胺或2‑氨基苯甲酰胺、甲醛类化合物R‑CHO、负载型催化剂、水与四氢呋喃混合溶剂、双氧水，在60～140℃下进行反应，反应6～24小时后，冷却至室温，过滤反应液，硅胶柱层析即得下喹唑啉类化合物或喹唑啉酮类化合物。根据本发明的方法采用廉价的金属铁纳米催化剂通过“一锅法”串联反应这一绿色合成化学策略。较以往的贵金属催化体系，该反应体系操作简便、条件温和、成本低廉，有利于大规模生产和工业化应用。

Description

一种合成喹唑啉和喹唑啉酮类化合物的方法

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体涉及一种利用氮掺杂分级多孔生物质基碳材料负载型催化剂氧化偶联脱氢合成喹唑啉和喹唑啉酮类化合物的方法。

背景技术

含氮杂环化合物在医药和农药方面都具有广泛的应用前景，特别是广泛存在于自然界中的喹唑啉类和喹唑啉酮类化合物。喹唑啉是多种生物碱和药物的基本骨架结构，由于其结构简单、易于改造，是新型农药创制和医药合成的重要中间体。喹唑啉酮是喹唑啉的衍生物中典型的一类，其多重的药理和生物活性，诸如在抗菌、抗肿瘤、抗过敏、抗糖尿病、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)和抗惊厥等方面效果显著。此外，喹唑啉酮类衍生物还存在于治疗癌症的一些药物中，例如：由阿斯利康公司研制出的雷替曲塞是一种癌症化疗药物中的抗代谢物。

合成喹唑啉类化合物的传统方法通常使用邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酰胺、邻氨基芳香酮或邻卤芳香酮、邻氨基苄胺作为底物。但是这些传统合成方法仍存在一些缺点，大都涉及反应步骤繁琐、反应需在高温下进行、底物适应性差、需要使用化学计量或过量的强氧化剂，当部分试剂毒性比较大时，需要特殊后续处理，使它的应用范围受到限制。因此开发一种在温和条件下从简单底物出发进行喹唑啉类化合物的高效合成仍是一大挑战。

近年来，过渡金属催化合成氮杂环衍生物发展迅速，这些方法具有简单、直接、高普适性、高收率等特点，为目标分子的合成提供了一种高效、实用的转化方法。但以往关于过渡金属催化合成喹唑啉类和喹唑啉酮类化合物的报道大都使用稀有的贵金属作催化剂，如Ir、Pt、Pd等，限制了其在实际生产中广泛的应用。因此开发廉价和储量丰富的非贵金属替代稀有的贵金属作为催化剂，仍是当今催化科学和化学化工研究的热点。

发明内容

针对上述现有技术中的问题，根据本发明的目的在于提供一种利用氮掺杂分级多孔生物质基碳材料负载催化剂氧化偶联脱氢合成喹唑啉和喹唑啉酮类化合物的方法。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种氧化偶联脱氢合成喹唑啉和喹唑啉酮类化合物的方法，所述方法如下进行：

在密闭反应条件下加入2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺、甲醛类化合物R-CHO、负载型催化剂、水与四氢呋喃混合溶剂、双氧水，在60～140℃下进行反应，反应6～24小时后，冷却至室温，过滤反应液，硅胶柱层析即得下式1或式2所示喹唑啉类化合物或喹唑啉酮类化合物：

其中，取代基R选自C5-C10的取代或未取代的芳基，含有1至3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂环，C1-10直链或支链烷基，C3-10环烷基，C10-C20的取代或未取代的并环芳基。

所述C5-C10的取代的芳基中，取代基选自C1-3烷基、卤素原子和C1-3烷氧基。

优选地，所述取代基R选自C5-C6的取代或未取代的芳基，含有1个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂环，C1-8直链或支链烷基，C3-6环烷基，C10-C15的取代或未取代的并环芳基。

更优选地，所述取代基R选自苯基，甲苯基，乙苯基，甲氧基苯基，乙氧基苯基，氟取代的苯基，氯取代的苯基，溴取代的苯基，含有1个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂环，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。

优选地，在根据本发明的方法中，所述负载型催化剂用量为2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺重量的1％～100％，甲醛类化合物R-CHO的量为2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺物质的量的1～2倍，双氧水(30％H₂O₂的水溶液)的量为2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺物质的量的2～5倍。

优选地，所述反应温度为100～140℃，反应时间为12小时。

优选地，所述负载型催化剂用量为2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺重量的40％～100％，所述甲醛类化合物R-CHO的量优选为2-氨基苄胺物质的量的1～1.5倍，双氧水(30％H₂O₂的水溶液)的量优选为2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺物质的量的2～3倍。

所述负载型催化剂由1wt％～20wt％的金属粒子和80wt％～99wt％的生物基氮掺杂多孔碳材料载体构成，金属粒子为铁，所述负载型催化剂的比表面积100～500m²/g。

优选地，所述负载型催化剂由4wt％～6wt％的铁粒子和94wt％～96wt％的生物基氮掺杂多孔碳材料载体构成，负载型催化剂的比表面积优选为200～300m²/g。

所述负载型催化剂按照如下制备方法制备得到：

1)以富含蛋白的生物质为原料水热反应后所得固体1重量份分散于60重量份溶有0.16重量份Fe(NO₃)₃·9H₂O的水溶液中搅拌均匀后干燥，待用：

2)将所得固体在惰性气体的氛围中进行煅烧；煅烧温度为300～1500℃，保温时间0.5～100小时，煅烧后降至室温，即得负载型催化剂。

所述富含蛋白的生物质为白薯叶、榆钱、竹笋、蒲公英叶、黄花苗叶、黄麻叶、牛蒡叶、芦笋、白花菜、菠菜、西兰花或竹荪。

有益效果

本发明采用廉价的金属铁纳米催化剂通过“一锅法”串联反应这一绿色合成化学策略，以简单易得的底物出发，通过2-氨基苄胺、2-氨基苯甲酰胺和醛氧化偶联脱氢反应制备喹唑啉类和喹唑啉酮类化合物。较以往的贵金属催化体系，该反应体系操作简便、条件温和、成本低廉，有利于大规模生产和工业化应用。

附图说明

图1和图2为本发明实施例1、2和3制备的负载型催化剂BET测试结果。

图3为本发明实施例1、2和3制备的负载Fe的催化剂的XRD测试结果图。

图4为本发明实施例1催化剂循环效果柱状图。

具体实施方式

在下文中，将参照附图详细地描述本公开的优选的实施方式。在描述之前，应当了解在说明书和所附权利要求中使用的术语，并不应解释为局限于一般及辞典意义，而是应当基于允许发明人为最好的解释而适当定义术语的原则，基于对应于本发明技术层面的意义及概念进行解释。因此，在此的描述仅为说明目的的优选实例，而并非是意指限制本发明的范围，因而应当了解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以做出其他等同实施和修改。

本发明以氮掺杂多孔碳作为载体负载金属铁的催化剂，该催化剂由1wt％～20wt％的金属粒子和80wt％～99wt％的生物基氮掺杂多孔碳材料载体构成，可用于2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺和甲醛类化合物氧化偶联脱氢合成喹唑啉和喹唑啉酮类化合物的制备方法。所述催化剂的所有原料为可再生资源，分布广泛，绿色环保，简单易得，资源丰富，价格低廉，且催化剂可循环使用不失活，对空气、水和热都很稳定。根据本发明的负载型金属催化剂，2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺和苯甲醛类化合物的脱氢氧化偶联合成喹唑啉和喹唑啉酮类化合物转化率大于99％，产物可达80％～100％，制备喹唑啉酮类化合物转化率大于99％，产物可达80％～100％。

表征所用仪器：

1)透射电子显微镜：型号为H-7650，生产厂家为Hitachi日立公司

2)元素分析仪：型号为Vario-EL-cube，生产厂家为德Elementary公司

3)物理吸附仪：型号为ASAP2020，生产厂家为美国micrometritics公司

4)核磁共振波谱仪：型号为DRX-400生产厂家为美国德国Bruker公司

以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。

实施例1：氮掺杂多孔碳材料负载型Fe催化剂的制备

将1kg清洗干净的竹笋切成碎片，在烘箱中70℃加热至干燥，将干燥后所得固体研成粉末，待用；取2g粉末加入15mL水中，搅拌混合均匀后移到水热反应釜中，于180℃反应8小时，反应后经过滤、过滤后产物经水洗涤，干燥得到褐色固体，将所得固体真空干燥24小时、研磨至颗粒均匀得水热碳。之后将上述得到褐色固体水热碳1g分散于溶有0.162g Fe(NO₃)₃·9H₂O的60mL水中，60℃下搅拌2h，将该反应液置于100摄氏度下干燥12h，之后将得到的干燥固体放于管式炉中在氮气气体氛围中煅烧，并在800℃下保温2小时，待管式炉降到室温后将样品拿出，即得到氮掺杂多孔负载铁催化剂，表示为FeOx@NC-800，其比表面积为226m²/g，由BET分析可见该催化剂具有大孔、介孔、微孔等分级结构的孔组成。(参见图1和图2)。将上述制备获得氮掺杂碳材料负载铁催化剂进行X射线衍射分析，所得的X射线衍射图谱如图3所示，从图3中可以看出，在800℃下煅烧所得催化剂铁单质峰相对强(45nm)，而900℃下煅烧所得催化剂Fe₃O₄(30nm),FeO(42nm)，Fe₂O₃(36nm)峰相对强。

实施例2：

除了在700℃下保温2小时以外，按照实施例1相同的方式制备氮掺杂多孔碳材料负载型Fe催化剂，表示为FeOx@NC-700。

实施例3：

除了在900℃下保温2小时以外，按照实施例1相同的方式制备氮掺杂多孔碳材料负载型Fe催化剂，表示为FeOx@NC-900。

实施例4：

利用实施例1中制备的氮掺杂碳材料负载铁催化剂催化2-氨基苄胺和甲醛类化合物氧化偶联脱氢反应制备喹唑啉类化合物的方法，其步骤是：

在反应管中加入0.2mmol 2-氨基苄胺、0.24mmol甲醛类化合物、10mg所述负载型催化剂、4mL水和1mL四氢呋喃，50μL(0.4mmol)双氧水，密闭后在100℃下进行反应，反应12小时后，冷却至室温，过滤反应液，硅胶柱层析即得产物2-苯基喹唑啉：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)＝9.47(s,1H),8.67-8.65(m,2H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.92-7.88(m,2H),7.61-7.53(m,4H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)＝160.9,160.4,150.6,138.0,134.0,130.5,128.5(2C),128.5,127.1,127.0,123.5.

与实施例4操作和步骤相同，改变不同取代的甲醛类化合物(即底物)的种类，得到的喹唑啉类化合物(产物)、转化率>99％，产率80％～100％不等，具体如表1所示：

表1

实施例19：

利用实施例1中制备的氮掺杂碳材料负载铁催化剂催化2-氨基苯甲酰胺和甲醛类化合物氧化偶联脱氢反应制备喹唑啉酮类化合物的方法。其步骤是：

在反应管中加入0.2mmol 2-氨基苯甲酰胺、0.24mmol甲醛类化合物、10mg所述负载型催化剂、4mL水和1mL四氢呋喃，100μL(0.8mmol)双氧水，密闭后在120℃下进行反应，反应12小时后，冷却至室温，过滤反应液，硅胶柱层析即得喹唑啉酮类化合物；

与实施例19操作和步骤相同，改变不同取代的苯甲醛类化合物(即底物)的种类，得到的喹唑啉酮类化合物(产物)、转化率均＞99％、产率80～100％不等，具体如表2所示：

表2

实施例32：2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺氧化偶联脱氢反应制备喹唑啉和喹唑啉酮类化合物催化剂循环：

以2-氨基苄胺和苯甲醛的氧化偶联脱氢作为模板反应进行催化剂循环实验，其步骤是：

在反应管中加入0.2mmol 2-氨基苄胺、0.24mmol苯甲醛、10mg实施例1中制备的所述负载型催化剂、4mL水和1mL四氢呋喃，50μL(0.4mmol)双氧水，密闭后在100℃下进行反应，反应12小时后，冷却至室温，过滤反应液，对反应液进行气相色谱分析。将反应液离心(10000rpm，15min)，将上清液移除，随后加入5mL乙醇、离心移除上清液，以上操作重复3次，所得固体在真空干燥箱内40℃下干燥12h，以备下一轮催化剂循环使用，由循环实验可见催化剂在重复使用6次后仍然能保持高活性和稳定性(循环效果如图4所示)。

由图4可以看出，根据本发明的负载铁的催化剂在循环使用多次后仍然保持良好的催化效果。

Claims

1.一种氧化偶联脱氢合成喹唑啉和喹唑啉酮类化合物的方法，所述方法如下进行：

（式1）（式2）

其中，取代基R选自C5-C10的取代或未取代的芳基，含有1至3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂环，C1-10直链或支链烷基，C3-10环烷基，C10-C20的取代或未取代的并环芳基；

所述C5-C10的取代的芳基中，取代基选自C1-3烷基、卤素原子和C1-3烷氧基；

其中，所述负载型催化剂用量为2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺重量的40%～100%，所述甲醛类化合物R-CHO的量为2-氨基苄胺物质的量的1～1.5倍，双氧水的量为2-氨基苄胺或2-氨基苯甲酰胺物质的量的2～3倍；

所述负载型催化剂由4 wt%～6 wt%的铁粒子和94 wt%～96 wt%的生物基氮掺杂多孔碳材料载体构成，负载型催化剂的比表面积为200～300 m²/g；

所述负载型催化剂按照如下制备方法制备得到：

1）以富含蛋白的生物质为原料水热反应后所得固体1重量份分散于60重量份溶有0.16重量份Fe(NO₃)₃·9H₂O的水溶液中搅拌均匀后干燥，待用：

2）将所得固体在惰性气体的氛围中进行煅烧；煅烧温度为300～1500℃，保温时间0.5～100小时，煅烧后降至室温，即得负载型催化剂；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代基R选自C5-C6的取代或未取代的芳基，含有1个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂环，C1-8直链或支链烷基，C3-6环烷基，C10-C15的取代或未取代的并环芳基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代基R选自苯基，甲苯基，乙苯基，甲氧基苯基，乙氧基苯基，氟取代的苯基，氯取代的苯基，溴取代的苯基，含有1个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂环，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为100～140℃，反应时间为12小时。