CN109761758A - 一种3,6-二氯水杨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3,6‑二氯水杨酸的合成方法，包括以下步骤：S1、将邻甲酚经过溴化，得到2‑甲基‑4‑溴苯酚；S2、将所述2‑甲基‑4‑溴苯酚经过氯化，得到2‑甲基‑3,6‑二氯‑4‑溴苯酚；S3、将所述2‑甲基‑3,6‑二氯‑4‑溴苯酚经过氧化，得到3,6‑二氯‑4‑溴水杨酸；S4、将所述3,6‑二氯‑4‑溴水杨酸脱溴，得到3,6‑二氯水杨酸。本发明提供的合成路线中，原料易得，综合成本低。本发明制备过程包括定向上溴、定向氯化，选择性高，产品质量稳定，总收率高。并且，本发明制备3,6‑二氯水杨酸的流程简单，易于工业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种3,6-二氯水杨酸的合成方法。
背景技术
3,6-二氯水杨酸，即2-羟基-3,6-二氯苯甲酸(分子量为207.01)，是一种重要的医药中间体，也是合成高效、低毒除草剂麦草畏(3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸)的关键中间体。麦草畏属安息香酸系除草剂，对一年生和多年生阔叶杂草防除效果显著，而对小麦、玉米、水稻、谷子等禾本科作物比较安全，目前在国内外得到了广泛应用，其市场需求情况良好。因此，如何高效并且简单地合成3,6-二氯水杨酸十分值得研究。
现有的3,6-二氯水杨酸合成路线主要包括：(1)以1,2,4-二氯苯为原料，经碱性水解得到2,5-二氯苯酚，通过Kolbe-Schmitt羧基化得到3,6-二氯水杨酸。其中，Kolbe-Schmitt羧化反应通常包括：将2,5-二氯苯酚与氢氧化钾溶液反应，然后加二甲苯脱水，成盐，加入碳酸钾固体催化剂，最后转入高压釜内在5MPa-6MPa压力下，与二氧化碳进行羧化反应。(2)以2,5-二氯苯胺为原料，经重氮化、水解反应得到2,5-二氯苯酚，通过Kolbe-Schmitt羧化反应得到3,6-二氯水杨酸。
以上第一种方法得到的3,6-二氯水杨酸产品含量低，羧化时压力高，设备投资大，三废多。而第二种方法制备过程复杂，能耗大，产品生产成本高。因此，合成3,6-二氯水杨酸的现有方法均导致麦草畏生产工业化难度高，产品成本高。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种3,6-二氯水杨酸的合成方法，本发明提供的3,6-二氯水杨酸的合成方法产品纯度高，废水少，制备简便，成本低。
本发明提供一种3,6-二氯水杨酸的合成方法，包括以下步骤：
S1、将邻甲酚经过溴化，得到2-甲基-4-溴苯酚；
S2、将所述2-甲基-4-溴苯酚经过氯化，得到2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚；
S3、将所述2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚经过氧化，得到3,6-二氯-4-溴水杨酸；
S4、将所述3,6-二氯-4-溴水杨酸脱溴，得到3,6-二氯水杨酸。
优选地，所述溴化使用的溴化剂为溴素。
优选地，所述溴化在DMF溶剂中进行，所述溴化温度为0～30℃。
优选地，所述氯化在氯磺酸或浓硫酸体系中，在金属盐催化剂存在的条件下进行。
优选地，所述金属盐催化剂选自三氯化铝和三氯化铁中的任一种。
优选地，所述氯化温度为10～50℃。
优选地，所述氧化使用五氧化二钒为催化剂，以硝酸为氧化剂。
优选地，所述脱溴在脱溴催化剂存在下进行，所述脱溴催化剂选自纯金属催化体系或负载型金属催化体系。
优选地，所述纯金属催化体系选自镍、铜、铁、锌、铝、钯和铂中的一种或多种；所述负载型金属催化体系的载体选自分子筛、硅藻土或碳。
优选地，所述脱溴温度为30～100℃。
与现有技术相比，本发明制备3,6-二氯水杨酸的方法以邻甲酚为起始原料，依次经过溴化、氯化、氧化、脱溴，得到3,6-二氯水杨酸。本发明提供的合成路线中，原料易得，综合成本低。本发明制备过程包括定向上溴、定向氯化，选择性高，产品质量稳定，总收率高。并且，本发明制备3,6-二氯水杨酸的流程简单，易于工业化实施。
具体实施方式
本发明提供了一种3,6-二氯水杨酸的合成方法，包括以下步骤：
S1、将邻甲酚经过溴化，得到2-甲基-4-溴苯酚；
S2、将所述2-甲基-4-溴苯酚经过氯化，得到2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚；
S3、将所述2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚经过氧化，得到3,6-二氯-4-溴水杨酸；
S4、将所述3,6-二氯-4-溴水杨酸脱溴，得到3,6-二氯水杨酸。
本发明提供的3,6-二氯水杨酸的合成方法具有产品纯度高，废水少，制备简便，成本低等优点，适于工业化推广应用。
本发明的主要合成路线参见式1，以邻甲酚为起始原料，经过溴代，定向氯化，然后氧化、脱溴反应，得到目标产物。
本发明实施例将邻甲酚加入反应器中，氮气置换后，优选开启搅拌，通过溴化反应得到2-甲基-4-溴苯酚。
其中，所述的邻甲酚又称邻甲苯酚、邻甲基苯酚、2-甲基苯酚等，为无色或略带淡红色结晶，分子量为108.14。本发明采用邻甲酚为起始原料；在本发明的实施例中，所述邻甲酚溴化在溶剂体系中进行，所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，利于溴化反应，但对其用量并无特殊限制。本发明实施例反应器中加入溶剂和邻甲酚，优选处于氮气等保护气氛中。所述邻甲酚溴化优选使用溴素(液溴，Br2)为溴化剂，可在DMF溶剂中进行溴化；所述溴化温度优选为0～30℃，更优选为10～20℃。在本发明中，所述邻甲酚定向上溴，选择性高。
在本发明的一些实施例中，取DMF和邻甲酚，并按配比滴加液溴，如滴加用时2小时，滴加完毕后保温30分钟，得到含有2-甲基-4-溴苯酚的反应混合物。其中，尾气可使用水和液碱两级吸收；滴加完毕，可通过减压将DMF等脱出。
DMF脱出干净后，本发明实施例将得到的2-甲基-4-溴苯酚进行氯化反应，得到2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚。
在本发明的优选实施例中，所述2-甲基-4-溴苯酚氯化，是在氯磺酸或浓硫酸溶剂体系中，使用金属盐作为催化剂，在苯环上进行定向氯化。所述的金属盐催化剂优选选自三氯化铝和三氯化铁中的任一种；催化剂加入量可为2-甲基-4-溴苯酚重量的0.05％-0.5％。在本发明的一些实施例中，氯磺酸加入量与2-甲基-4-溴苯酚的重量比为1-5:1；在本发明的另一些实施例中，浓硫酸加入量与2-甲基-4-溴苯酚的重量比为1-10:1。本发明优选通氯气进行氯化，通氯结束，即得含有2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚的反应混合物。其中，所述氯化温度优选为10～50℃，更优选为10～30℃。在本发明中，所述氯化为定向氯化，选择性高。
得到2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚后，本发明实施例将其氧化，得到3,6-二氯-4-溴水杨酸。
在本发明中，所述2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚氧化为3,6-二氯-4-溴水杨酸，可采用本领域周知的氧化方法。其中，所述氧化使用的氧化剂包括但不限于氧气、双氧水、高锰酸钾和硝酸中的一种或多种，优选为硝酸。所述的硝酸可以为常规市售硝酸试剂，质量浓度优选为10～30％。所述2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚氧化优选在催化剂存在的条件下进行；所述的催化剂优选选自五氧化二钒、钒酸铵、四丁基卤化铵、钴盐和锰盐中的一种或多种，更优选为五氧化二钒。
在本发明的一些实施例中，所述氧化可使用五氧化二钒为催化剂，以硝酸为氧化剂。所述的催化剂与2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚的摩尔比值优选为0.001～0.1；所述氧化温度优选为50～190℃。本发明实施例如按照配比滴加氧化剂硝酸，滴加用时2小时，滴加完毕保温1小时。氧化反应结束后，本发明实施例按照常规降温，过滤，洗涤得到白色固体湿料，即为3,6-二氯-4-溴水杨酸。
本发明实施例将得到的3,6-二氯-4-溴水杨酸转入反应器中，优选开启搅拌，通过脱溴得到3,6-二氯水杨酸。
在本发明的优选实施例中，所述脱溴，是在催化剂条件下，定位脱溴，使3,6-二氯-4-溴水杨酸转化为3,6-二氯水杨酸。所述脱溴使用的催化剂即脱溴催化剂，优选选自纯金属催化体系或负载型金属催化体系。其中，所述纯金属催化体系包括单金属催化体系或复合金属催化体系；纯金属催化体系包括镍、铜、铁、锌、铝、钯、铂中的任一种，和/或者上述单金属中任意两种以上金属的复合体系，例如雷尼镍、镍铝合金。所述负载型金属催化体系为载体和负载在载体上的金属成分的复合体系，所述金属成分可选自镍、铜、铁、锌、铝、钯、铂中的一种或多种；所述负载型金属催化体系的载体优选选自分子筛、硅藻土或碳及其类似物。
本发明实施例所述脱溴催化剂与3,6-二氯-4-溴水杨酸的质量比可为0.2～2：1；所述脱溴温度优选为30～100℃。在本发明的实施例中，所述脱溴的具体操作包括：脱溴温度30～100℃，pH值为11～14，脱溴时间为0.5小时～2小时。反应完毕，未转＜0.1％，过滤出催化剂，向滤液中滴加盐酸调节pH值至0～2。pH值调节完毕后，本发明实施例降温，过滤得到白色固体，即为3,6-二氯水杨酸。
综上所述，本发明制备3,6-二氯水杨酸的方法以邻甲酚为起始原料，经过溴化、氯化、氧化、脱溴，制备得到3,6-二氯水杨酸。本发明原料易得，综合成本低，可提高产品利润率。本发明方法选择性高，产品质量好，总收率高。本发明流程简单，无需采用Kolbe-Schmidt羧基化，对设备要求较低，设备投资少，废水少。
本发明可以上述路线合成的3,6-二氯水杨酸为中间体，通过甲基化反应，制备得到麦草畏。本发明易于工业化实施，尤其可应用于生产麦草畏，降低其生产工业化难度，降低产品成本。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的3,6-二氯水杨酸的合成方法进行详细描述。
实施例1
取DMF 100g和邻甲酚108g，加入烧瓶中，氮气置换后，开启搅拌，降温至10℃，开启滴加液溴80g。滴加用时2小时，滴加完毕，保温30分钟，尾气使用水和液碱两级吸收。滴加完毕，减压将DMF脱出，得4-溴-邻甲酚183g，含量99％。
DMF脱出干净后，向上述烧瓶中加入200g 98％含量的浓硫酸，加入三氯化铁0.1g，在10℃时通氯气141g。通氯结束，得3,6-二氯-4-溴-邻甲酚235g，含量98％。
向上述烧瓶中加入0.2g五氧化二钒，升温至120℃，滴加质量浓度35％的硝酸180g，滴加用时2小时，滴加完毕保温1小时。然后降温至20℃，过滤，洗涤得到310.8g白色固体湿料，含水18.9wt％，即为4-溴-3,6-二氯水杨酸。
向烧瓶中加入200g水，将上述白色固体转入烧瓶中，开启搅拌，加入质量分数32％的液碱150g，调节pH值为11，然后加入铝粉57g。升温至90℃。保温2小时，检测未转0.031％，期间补加液碱，控制pH值＝11-14，共补加液碱100g。之后降温至60℃，过滤出催化剂，滴加30wt％盐酸调节pH值为1-2，盐酸加入量为122g。pH调节完毕后，继续降温至25℃，过滤，得到白色固体187.3g，即为3,6-二氯水杨酸产品，含量为98.8％。以邻甲酚计，收率为90.3％。
实施例2
取DMF 150g和邻甲酚108g，加入烧瓶中，氮气置换后，开启搅拌，降温至20℃，开启滴加液溴80g。滴加用时2小时，滴加完毕，保温30分钟，尾气使用水和液碱两级吸收。滴加完毕，减压将DMF脱出，得4-溴-邻甲酚184g，含量98.9％。
DMF脱出干净后，向上述烧瓶中加入200g氯磺酸，加入三氯化铁0.1g，在20℃时通氯气141g。通氯结束，得3,6-二氯-4-溴-邻甲酚235.7g，含量98.1％。
向上述烧瓶中加入0.2g五氧化二钒，升温至120℃，滴加质量浓度35％的硝酸180g，滴加用时2小时，滴加完毕保温1小时。然后降温至20℃，过滤，洗涤得到312.8g白色固体湿料，含水19.2％，即为4-溴-3,6-二氯水杨酸。
向烧瓶中加入100g水，将上述白色固体转入烧瓶中，开启搅拌，加入质量分数32％的液碱150g，调节pH值为11，然后加入铜粉50g和镍010g。升温至90℃。保温1小时，之后检测未转0.03％，期间补加液碱，控制pH值＝11-14，共补加液碱102g。之后降温至60℃，过滤出催化剂，滴加30wt％盐酸调节pH值为0-1，盐酸加入量为125g。pH调节完毕后，继续降温至25℃，过滤，得到白色固体188.3g，即为3,6-二氯水杨酸产品，含量为98.9％。以邻甲酚计，收率为90.9％。
本发明以邻甲酚为起始原料，依次经过溴化、氯化、氧化、脱溴，得到3,6-二氯水杨酸。本发明提供的合成路线中，原料易得，综合成本低。本发明制备过程包括定向上溴、定向氯化等，选择性高，产品纯度在98％以上，产品质量稳定，总收率高(收率大于90％)。并且，本发明制备3,6-二氯水杨酸的流程简单，易于工业化实施。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种3,6-二氯水杨酸的合成方法，包括以下步骤：
S1、将邻甲酚经过溴化，得到2-甲基-4-溴苯酚；
S2、将所述2-甲基-4-溴苯酚经过氯化，得到2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚；
S3、将所述2-甲基-3,6-二氯-4-溴苯酚经过氧化，得到3,6-二氯-4-溴水杨酸；
S4、将所述3,6-二氯-4-溴水杨酸脱溴，得到3,6-二氯水杨酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溴化使用的溴化剂为溴素。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溴化在DMF溶剂中进行，所述溴化温度为0～30℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化在氯磺酸或浓硫酸体系中，在金属盐催化剂存在的条件下进行。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述金属盐催化剂选自三氯化铝和三氯化铁中的任一种。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述氯化温度为10～50℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氧化使用五氧化二钒为催化剂，以硝酸为氧化剂。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述脱溴在脱溴催化剂存在下进行，所述脱溴催化剂选自纯金属催化体系或负载型金属催化体系。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述纯金属催化体系选自镍、铜、铁、锌、铝、钯和铂中的一种或多种；所述负载型金属催化体系的载体选自分子筛、硅藻土或碳。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述脱溴温度为30～100℃。
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