CN109700671B - 包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化妆品领域，具体涉及一种包含活性小分子物质的柔性脂质体的化妆品及其制备方法。由于皮肤表皮角质层的屏障作用，含有活性小分子物质的化妆品中的活性成分大多难以透过皮肤，本发明针对上述问题提供了一种包含活性小分子物质的柔性脂质体的化妆品，通过由疏水化修饰多肽修饰的柔性脂质体包含活性小分子物质制成化妆品，有效的提高了化妆品中活性小分子物质的透过率，开发出一种更易吸收、抗氧化、抗衰老效果更好的化妆品，应用前景广阔。

Description

包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品及其制备方法
技术领域
本发明属于化妆品领域，具体涉及一种包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品及其制备方法。
背景技术
一直以来，皮肤抗衰老、美白、抗皱等化妆品是全球市场最好销售、最受青睐的产品之一。多少年来，它一直受到相关学科领域、特别是医学美容、化妆品科学、护肤保健及皮肤抗衰老等领域的高度重视和普遍关注，目前已研制出种类繁多、剂型多样、琳琅满目的皮肤化妆品。事实上，这些皮肤化妆品中的主要功效成分大多为具有活性的小分子物质，包括皮肤保湿剂(如透明质酸、透明质胺、壳聚糖等)、皮肤屏障修复剂(如神经酰胺、磷脂、胆固醇等)、皮肤营养剂(如氨基酸、多糖等)、美白防晒剂(如烟酰胺、黄芩苷和熊果苷)、抗衰老产品(如烟酰胺单核苷酸NMN、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD等)、维生素类(如维生素E及其衍生物和维生素C及其衍生物等)、微量元素(如硒和锗等)、中药提取物(如人参皂甙和红景天皂甙等)及植物提取物(如茶多酚，花青素和碧萝芷等)等。
但由于皮肤表皮角质层的屏障作用，大部分的具有功能的活性小分子，尤其是水溶性的小分子很难渗透进入皮肤深层发挥作用。因此，开发出能够将活性多肽类等具有抗氧化、抗衰老作用等的活性物质进行高效透皮传递的化妆品，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含活性小分子物质的柔性脂质体的化妆品。
本发明提供了一种包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，是由疏水化修饰的多肽修饰的柔性脂质体包含活性小分子制成的。
进一步的，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体的化妆品中，所述的疏水化修饰的多肽为氮端疏水化修饰的多肽。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的由疏水化修饰的多肽修饰的柔性脂质体由以下主要成分的原料制成按重量比计，卵磷脂:脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯80的衍生物＝7:2-4，含有重量百分比为1-10％的疏水化修饰的多肽，还含有活性小分子物质。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，还含有抗氧化剂。所述的抗氧化剂包括：维生素C或其衍生物、维生素E或其衍生物或辅酶Q中的至少一种。所述抗氧化剂的重量百分比为0.1-1％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的活性小分子物质包括脂溶性小分子物质和水溶性小分子物质。所述的脂溶性小分子物质包括白藜芦醇、光甘草定、苯乙基间苯二酚、曲酸二棕榈酸酯、阿魏酸异辛酯、二棕榈酰羟脯氨酸或大豆异黄酮中的至少一种。所述的水溶性小分子物质包括神经酰胺、烟酰胺或其衍生物、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、熊果苷、氨甲环酸、4-甲氧基水杨酸钾、氨基丙醇曲酸磷酸酯或积雪草苷中的至少一种。
进一步的，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的活性小分子物质的重量百分比为1～10％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，由下述配比的成分制备而成：按重量比计，卵磷脂:脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯80的衍生物＝7:3，含有重量百分比为0.5％的抗氧化剂，还含有重量百分比为2-10％的疏水化修饰的多肽。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述疏水化修饰的多肽序列为在SEQ ID NO:1基础上在C端连接NH2，并在多肽的氮末端偶联甾醇类化合物或饱和直链脂肪酸。
SEQ ID NO:1疏水化修饰多肽的氨基酸序列
VQWRIRVAVIRK。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的甾醇类化合物为胆固醇类化合物或胆酸类化合物。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的甾醇类化合物为胆固醇、丁二酰化胆固醇、胆酸或去氧胆酸中的至少一种。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述饱和直链脂肪酸为C6～C20中的至少一种。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述饱和直链脂肪酸为C8～C18中的至少一种。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的长链脂肪酸为硬脂酸、软脂酸、月桂酸或正辛酸中的至少一种。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述疏水化修饰多肽结构为：
Figure GDA0003476169520000021
其中，所述的R为甾醇类化合物或饱和直链脂肪酸。
进一步的，所述的R为
Figure GDA0003476169520000031
Figure GDA0003476169520000032
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的神经酰胺、烟酰胺或其衍生物或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸占脂质体重量百分比为1～10％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的神经酰胺、烟酰胺或其衍生物或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸占脂质体重量百分比为1～8％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的神经酰胺、烟酰胺或其衍生物或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸占脂质体的重量百分比为2～5％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的熊果苷、氨甲环酸、4-甲氧基水杨酸钾、氨基丙醇曲酸磷酸酯或积雪草苷占脂质体重量百分比为5～15％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的熊果苷、氨甲环酸、4-甲氧基水杨酸钾、氨基丙醇曲酸磷酸酯或积雪草苷占脂质体重量百分比为8～12％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的熊果苷、氨甲环酸、4-甲氧基水杨酸钾、氨基丙醇曲酸磷酸酯或积雪草苷占脂质体的重量百分比为10％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的白藜芦醇、光甘草定、苯乙基间苯二酚、曲酸二棕榈酸酯、阿魏酸异辛酯、二棕榈酰羟脯氨酸或大豆异黄酮占脂质体重量百分比为2～10％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的白藜芦醇、光甘草定、苯乙基间苯二酚、曲酸二棕榈酸酯、阿魏酸异辛酯、二棕榈酰羟脯氨酸或大豆异黄酮占脂质体重量百分比为3～8％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的白藜芦醇、光甘草定、苯乙基间苯二酚、曲酸二棕榈酸酯、阿魏酸异辛酯、二棕榈酰羟脯氨酸或大豆异黄酮占脂质体的重量百分比为5％。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品还包括有与制备化妆品有关的乳化剂、助乳化剂、皮肤调理剂、增白剂、着色剂、保湿剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、抗粉刺剂、成膜剂、增稠剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂或紫外线吸收剂中的至少一种。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的剂型为水剂、乳剂、膏剂、胶冻状剂、锭状剂型或气溶胶型剂型。
其中，上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品中，所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的剂型为乳液、精华液、面霜、面膜、冻干粉或洗面奶。
本发明还提供了一种制备上述包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的方法，包括以下步骤：
当活性小分子物质为脂溶性时，
a、称取卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E、脂溶性活性小分子置于反应容器中，加入溶剂溶解，所述溶剂为氯仿与乙醇按1∶1-3组成的混合物或全部为乙醇；
b、真空旋转蒸发得脂质体膜，干燥；
c、在脂质体膜中加入疏水化修饰的多肽和蒸馏水，进行超声水化，室温孵育30-60分钟，即得包含活性小分子的柔性脂质体；
当活性小分子物质为水溶性时，
a、称取卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E置于反应容器中，加入溶剂溶解，所述溶剂为氯仿与乙醇按1∶1-3组成的混合物或全部为乙醇；
b、真空旋转蒸发得脂质体膜，干燥；
c、在脂质体膜中加入疏水化修饰的多肽和蒸馏水，进行超声水化得空白脂质体溶液；
d、将水溶性活性小分子加入空白脂质体溶液，轻微震荡，室温孵育30-60分钟，即得包含活性小分子的柔性脂质体。
其中，上述制备包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的方法中，还包括步骤e：将孵化后的脂质体挤压通过0.1-0.45μm聚碳酸酯膜4～8次。
其中，上述制备包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的方法中，还包括步骤f：按剂型要求，将柔性脂质体再添加制备化妆品有关的乳化剂、助乳化剂、皮肤调理剂、增白剂、着色剂、保湿剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、抗粉刺剂、成膜剂、增稠剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂或紫外线吸收剂中的至少一种制成化妆品剂型。
本发明所述化妆品，是指以涂擦、喷洒或者其他类似的方法，散布于人体表面任何部位(皮肤、毛发、指甲、口唇等)，以达到清洁、消除不良气味、护肤、美容和修饰目的日用化学工业产品。
柔性脂质体是在脂质体基础上经处方改进的一种自聚集泡囊，在脂质体的磷脂成分中加入表面活性物质如胆酸钠等，使其类脂膜具有高度变形能力，亦称为传递体。由于传递体粒径比脂质体小，能穿过孔径为其本身1/10～1/5的小孔，透过速率和量几乎与纯水相当。
本发明的柔性脂质体(传递体)的作用机理为：1、传递体粒径较脂质体更小，能快速穿透皮肤角质层，进入表皮和真皮，形成“储库”；2、包封在传递体内的皮肤活性成分和水分能缓慢释放出来，极大提高了活性物质的作用效果。3、该传递体携带被包封的皮肤活性小分子物质，达到抵抗紫外线、抗氧化、美白、抗衰老等功效。
进一步地，将本发明含有活性小分子物质的传递体配以与化妆品配方有关的乳化剂、助乳化剂、皮肤调理剂、增白剂、着色剂、保湿剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、抗粉刺剂、成膜剂、增稠剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、紫外线吸收剂等，根据本领域的技术，能够制备成水剂、乳液、精华液、面霜、面膜、冻干粉、洗面奶等剂型的化妆品。本发明各种产品可以用于人体面部(包括眼部)、颈部、手脚和全身皮肤。
本发明的有益效果为：
本发明在传统的脂质体基础上经处方改进提供了一种新型柔性脂质体，通过在脂质体的磷脂成分中加入表面活性物质如脱氧胆酸钠、聚山梨醇酯80或其衍生物等，使其类脂膜具有高度变形能力，同时加入能加强透皮效果的穿膜肽，提高其透皮渗透能力。发明人将上述传递体用于包裹活性小分子物质，利用其优良的透皮能力，制备成新型活性小分子物质的透皮剂，并开发其在化妆品领域中的应用。本发明新型活性小分子物质的透皮剂所用材料安全无毒，在美白、抗衰老等方面显示很好的效果。此外，它具有生物膜的功能与特性，与人体细胞有很强的亲和性，在化妆品方面的功效独特，具有巨大的经济效益。
在技术水平上，本发明有两大优势：第一，产品除具有市场上一般的抗哀老，保湿润，促柔软功能外，该品还将新型透皮技术应用于化妆品，能使制备的化妆品具有更好的透皮效率和活性。第二，由于它能有效提高活性小分子物质的透皮效果，可降低小分子物质的使用剂量，降低过敏反应，提高安全性。
附图说明
图1为制备的以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含烟酰胺的DP7-C修饰柔性脂质体纳米粒径检测图；
图2为制备的以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含烟酰胺的PAL-DP7修饰柔性脂质体纳米粒径检测图；
图3为制备的以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含α-熊果苷的DP7-C修饰柔性脂质体纳米粒径检测图；
图4为制备的以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含α-熊果苷的PAL-DP7修饰柔性脂质体纳米粒径检测图；
图5为制备的以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含二棕榈酰羟脯氨酸的DP7-C柔性脂质体纳米粒径检测图；
图6为制备的以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含二棕榈酰羟脯氨酸的PAL-DP7柔性脂质体纳米粒径检测图；
图7为制备的含烟酰胺的DP7-C和PAL-DP7修饰柔性脂质体的体外透皮效果图；
图8为制备的含α-熊果苷的DP7-C和PAL-DP7修饰柔性脂质体的体外透皮效果图；
图9为制备的含二棕榈酰羟脯氨酸的DP7-C和PAL-DP7修饰柔性脂质体的体外透皮效果图。
具体实施方式
本发明中所述的疏水化修饰多肽DP7-C为抗菌肽DP7与胆固醇的偶联物，疏水化修饰多肽PAL-DP7为抗菌肽DP7与软脂酸的偶联物，其合成方法参见专利CN107441501A中的合成方法，也可采用本领域的其它方法进行合成，实施例中所用的DP7-C和PAL-DP7由成都凯捷生物医药科技发展有限公司合成。
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明含活性小分子物质的柔性脂质体的制备
含水溶性和脂溶性小分子物质的柔性脂质体的制备工艺分述如下：
1)含水溶性小分子物质的柔性脂质体：
按配方精确称量大豆卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80或其衍生物、维生素E，用氯仿和乙醇的混合物或只用乙醇溶解，于250ml梨型瓶中溶解混合，室温下旋转蒸发2小时，将所得薄膜置于真空干燥箱中过夜。第二天加入蒸馏水、适量疏水化修饰多肽DP7-C或PAL-DP7，400w探头超声30min，得空白传递体溶液。再缓慢加入适量水溶性活性小分子物质，如烟酰胺、α-熊果苷等，室温孵化30分钟后，将所得母液用0.2μm的聚碳酸酯膜多次过滤，加入赋形剂5％甘露醇，分装于西林瓶中，经冻干后，即得本发明含活性小分子物质的柔性脂质体。
2)含脂溶性小分子物质的柔性脂质体：
按配方精确称量大豆卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80或其衍生物、维生素E、脂溶性小分子物质(如二棕榈酰羟脯氨酸等)，用氯仿和乙醇的混合物或只用乙醇溶解，于250ml梨型瓶中溶解混合，室温下旋转蒸发2小时，将所得薄膜置于真空干燥箱中过夜。第二天加入蒸馏水、适量疏水化修饰多肽DP7-C或PAL-DP7，400w探头超声30min，得传递体溶液。将所得母液用0.2μm的聚碳酸酯膜多次过滤，加入赋形剂5％甘露醇，分装于西林瓶中，经冻干后即得本发明含活性小分子物质的柔性脂质体。
试验例1-1包含烟酰胺的DP7-C修饰柔性脂质体的制备
实验材料：
大豆卵磷脂：购自Lipoid GmbH公司；
脱氧胆酸钠：购自北京奥博星生物技术责任有限公司；
聚山梨醇酯80：购自美国Merck公司；
疏水化修饰多肽DP7-C：成都凯捷生物医药科技发展有限公司合成；
烟酰胺：购自西安裕华生物科技有限公司；
仪器：马尔文激光粒度检测仪ZEN 3600。
本试验例研究柔性脂质体采用DP7-C修饰，表面活性物质分别采用脱氧胆酸钠和聚山梨醇酯80进行制备，包含烟酰胺的柔性脂质体的制备工艺选择的参数为：大豆卵磷脂与脱氧胆酸钠或大豆卵磷脂与聚山梨醇酯80的比例均为8.7:1.3，疏水化修饰多肽DP7-C比例为5％，烟酰胺终浓度为200mg/ml，水化介质为水，水化时间30分钟。
具体的制备工艺如下：按配方精确称量大豆卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E，分别用氯仿与乙醇按体积比1∶2组成的混合物溶解，于250ml梨型瓶中溶解混合，室温下旋转蒸发2小时，将所得薄膜置于真空干燥箱中过夜。第二天加入蒸馏水、适量疏水化修饰多肽DP7-C，400w探头超声30min，得空白传递体溶液。再缓慢加入烟酰胺至终浓度为200mg/ml，室温孵化30分钟后，将所得母液用0.2μm的聚碳酸酯膜多次过滤，加入赋形剂5％甘露醇，分装于西林瓶中，经冻干后即分别得到以脱氧胆酸钠为表面活性剂的含烟酰胺的柔性脂质体1-1和以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含烟酰胺的柔性脂质体1-2，其粒径分别为119.6nm和111.7nm左右，见表1，采用超速离心法测得产品的包封率分别为47.5％和48.2％。其中，以聚山梨醇酯80为表面活性剂、DP7-C修饰的柔性脂质体，其粒径图见图1。
试验例1-2包含烟酰胺的PAL-DP7修饰柔性脂质体的制备
实验材料：
大豆卵磷脂：购自Lipoid GmbH公司；
脱氧胆酸钠：购自北京奥博星生物技术责任有限公司；
聚山梨醇酯80：购自美国Merck公司；
疏水化修饰多肽PAL-DP7：成都凯捷生物医药科技发展有限公司合成；
烟酰胺：购自西安裕华生物科技有限公司；
仪器：马尔文激光粒度检测仪ZEN 3600。
本试验例研究柔性脂质体采用PAL-DP7修饰，表面活性物质分别采用脱氧胆酸钠和聚山梨醇酯80进行制备，包含烟酰胺的柔性脂质体的制备工艺选择的参数为：大豆卵磷脂与脱氧胆酸钠或大豆卵磷脂与聚山梨醇酯80的比例均为8:2，疏水化修饰多肽PAL-DP7比例为6％，烟酰胺终浓度为200mg/ml，水化介质为水，水化时间30分钟。
具体的制备工艺如下：按配方精确称量大豆卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E，分别用氯仿与乙醇按体积比1∶2组成的混合物溶解，250ml梨型瓶中溶解混合，室温下旋转蒸发2小时，将所得薄膜置于真空干燥箱中过夜。第二天加入蒸馏水、适量疏水化修饰多肽PAL-DP7，400w探头超声30min，得空白传递体溶液。再缓慢加入烟酰胺至终浓度为200mg/ml，室温孵化30分钟后，将所得母液用0.2μm的聚碳酸酯膜多次过滤，加入赋形剂5％甘露醇，分装于西林瓶中，经冻干后即分别得到以脱氧胆酸钠为表面活性剂的含烟酰胺的柔性脂质体1-3和以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含烟酰胺的柔性脂质体1-4，其粒径分别为114.1nm和102.5nm左右，见表1，采用超速离心法测得产品的包封率分别为50.34％和55.37％。其中纳米粒径最小、包封率最好的为以聚山梨醇酯80为表面活性剂、PAL-DP7修饰的柔性脂质体，其粒径图见图2。
表1制备含烟酰胺的不同组成柔性脂质体的纳米表征情况
Figure GDA0003476169520000081
试验例2-1包含α-熊果苷的DP7-C修饰柔性脂质体的制备
实验材料：
大豆卵磷脂：购自Lipoid GmbH公司；
脱氧胆酸钠：购自北京奥博星生物技术责任有限公司；
聚山梨醇酯80：购自美国Merck公司；
疏水化修饰多肽DP7-C：成都凯捷生物医药科技发展有限公司合成；
α-熊果苷：购自西安裕华生物科技有限公司；
仪器：马尔文激光粒度检测仪ZEN 3600。
本试验例研究柔性脂质体采用DP7-C修饰，表面活性物质分别采用脱氧胆酸钠和聚山梨醇酯80进行制备，包含熊果苷的柔性脂质体的制备工艺选择的参数为：大豆卵磷脂与脱氧胆酸钠或大豆卵磷脂与聚山梨醇酯80的比例均为8.5:1.5，疏水化修饰多肽DP7-C比例为5％，α-熊果苷终浓度为150mg/ml，水化介质为水，水化时间30分钟。
具体的制备工艺如下：按配方精确称量大豆卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E，分别用乙醇溶解，于250ml梨型瓶中溶解混合，室温下旋转蒸发2小时，将所得薄膜置于真空干燥箱中过夜。第二天加入蒸馏水、适量疏水化修饰多肽DP7-C，400w探头超声30min，得空白传递体溶液。再缓慢加入α-熊果苷至终浓度为150mg/ml，室温孵化30分钟后，将所得母液用0.2μm的聚碳酸酯膜多次过滤，加入赋形剂5％甘露醇，分装于西林瓶中，经冻干后即分别得到以脱氧胆酸钠为表面活性剂的含熊果苷的柔性脂质体2-1和以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含α-熊果苷的柔性脂质体2-2，其粒径分别为86.29nm和82.92nm左右，见表2，采用超速离心法测得产品的包封率分别为57.6％和58.2％。其中，以聚山梨醇酯80为表面活性剂、DP7-C修饰的柔性脂质体，其粒径图见图3。
试验例2-2包含α-熊果苷的PAL-DP7修饰柔性脂质体的制备
实验材料：
大豆卵磷脂：购自Lipoid GmbH公司；
脱氧胆酸钠：购自北京奥博星生物技术责任有限公司；
聚山梨醇酯80：购自美国Merck公司；
疏水化修饰多肽PAL-DP7：成都凯捷生物医药科技发展有限公司合成；
α-熊果苷：购自西安裕华生物科技有限公司；
仪器：马尔文激光粒度检测仪ZEN 3600。
本试验例研究柔性脂质体采用PAL-DP7修饰，表面活性物质分别采用脱氧胆酸钠和聚山梨醇酯80进行制备，包含α-熊果苷的柔性脂质体的制备工艺选择的参数为：大豆卵磷脂与脱氧胆酸钠或大豆卵磷脂与聚山梨醇酯80的比例均为8:2，疏水化修饰多肽PAL-DP7比例为6％，熊果苷终浓度为150mg/ml，水化介质为水，水化时间30分钟。
具体的制备工艺如下：按配方精确称量大豆卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E，分别用乙醇溶解，于250ml梨型瓶中溶解混合，室温下旋转蒸发2小时，将所得薄膜置于真空干燥箱中过夜。第二天加入蒸馏水、适量疏水化修饰多肽PAL-DP7，400w探头超声30min，得空白传递体溶液。再缓慢加入α-熊果苷至终浓度为150mg/ml，室温孵化30分钟后，将所得母液用0.2μm的聚碳酸酯膜多次过滤，加入赋形剂5％甘露醇，分装于西林瓶中，经冻干后即分别得到以脱氧胆酸钠为表面活性剂的含α-熊果苷的柔性脂质体2-3和以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含α-熊果苷的柔性脂质体2-4，其粒径分别为74.47nm和70.34nm左右，见表2，采用超速离心法测得产品的包封率分别为60.1％和62.4％。其中纳米粒径最小、包封率最好的为以聚山梨醇酯80为表面活性剂、PAL-DP7修饰的柔性脂质体，其粒径图见图4。
表2制备含α-熊果苷的不同组成柔性脂质体的纳米表征情况
Figure GDA0003476169520000091
试验例3-1包含二棕榈酰羟脯氨酸的DP7-C修饰柔性脂质体的制备
实验材料：
大豆卵磷脂：购自Lipoid GmbH公司；
脱氧胆酸钠：购自北京奥博星生物技术责任有限公司；
聚山梨醇酯80：购自美国Merck公司；
疏水化修饰多肽DP7-C：成都凯捷生物医药科技发展有限公司合成；
二棕榈酰羟脯氨酸：成都凯捷生物医药科技发展有限公司合成；
仪器：马尔文激光粒度检测仪ZEN 3600。
本试验例研究柔性脂质体采用DP7-C修饰，表面活性物质分别采用脱氧胆酸钠和聚山梨醇酯80进行制备，包含二棕榈酰羟脯氨酸的柔性脂质体的制备工艺选择的参数为：大豆卵磷脂与脱氧胆酸钠或大豆卵磷脂与聚山梨醇酯80的比例均为8.5:1.5，疏水化修饰多肽DP7-C比例为5％，二棕榈酰羟脯氨酸终浓度为50ppm，水化介质为水，水化时间30分钟。
具体的制备工艺如下：按配方精确称量大豆卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E、二棕榈羟脯氨酸至终浓度为50ppm，分别用氯仿与乙醇按体积比1∶2组成的混合物溶解，于250ml梨型瓶中溶解混合，室温下旋转蒸发2小时，将所得薄膜置于真空干燥箱中过夜。第二天加入蒸馏水、适量疏水化修饰多肽DP7-C，400w探头超声30min，得含二棕榈羟脯氨酸传递体溶液。，将所得母液用0.2μm的聚碳酸酯膜多次过滤，加入赋形剂5％甘露醇，分装于西林瓶中，经冻干后即分别得到以脱氧胆酸钠为表面活性剂的含二棕榈羟脯氨酸的柔性脂质体3-1和以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含二棕榈羟脯氨酸的柔性脂质体3-2，其粒径分别为65.4nm和64.52nm左右，见表2，采用超速离心法测得产品的包封率分别为47.5％和48.8％。其中，以聚山梨醇酯80为表面活性剂、DP7-C修饰的柔性脂质体，其粒径图见图5。
试验例3-2包含二棕榈酰羟脯氨酸的PAL-DP7修饰柔性脂质体的制备
实验材料：
大豆卵磷脂：购自Lipoid GmbH公司；
脱氧胆酸钠：购自北京奥博星生物技术责任有限公司；
聚山梨醇酯80：购自美国Merck公司；
疏水化修饰多肽PAL-DP7：成都凯捷生物医药科技发展有限公司合成；
二棕榈酰羟脯氨酸：成都凯捷生物医药科技发展有限公司合成；
仪器：马尔文激光粒度检测仪ZEN 3600。
本试验例研究柔性脂质体采用PAL-DP7修饰，表面活性物质分别采用脱氧胆酸钠和聚山梨醇酯80进行制备，包含二棕榈酰羟脯氨酸的柔性脂质体的制备工艺选择的参数为：大豆卵磷脂与脱氧胆酸钠或大豆卵磷脂与聚山梨醇酯80的比例均为8:2，疏水化修饰多肽PAL-DP7比例为6％，二棕榈酰羟脯氨酸终浓度为50ppm，水化介质为水，水化时间30分钟。
具体的制备工艺如下：按配方精确称量大豆卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E、二棕榈羟脯氨酸至终浓度为50ppm，分别用氯仿与乙醇按体积比1∶2组成的混合物溶解，于250ml梨型瓶中溶解混合，室温下旋转蒸发2小时，将所得薄膜置于真空干燥箱中过夜。第二天加入蒸馏水、适量疏水化修饰多肽PAL-DP7，400w探头超声30min，得含二棕榈羟脯氨酸传递体溶液。，将所得母液用0.2μm的聚碳酸酯膜多次过滤，加入赋形剂5％甘露醇，分装于西林瓶中，经冻干后即分别得到以脱氧胆酸钠为表面活性剂的含二棕榈羟脯氨酸的柔性脂质体3-3和以聚山梨醇酯80为表面活性剂的含二棕榈羟脯氨酸的柔性脂质体3-4，其粒径分别为58.68nm和57.8nm左右，见表3，采用超速离心法测得产品的包封率分别为50.1％和52.7％。其中纳米粒径最小、包封率最好的为以聚山梨醇酯80为表面活性剂、PAL-DP7修饰的柔性脂质体，其粒径图见图6。
表3制备含二棕榈羟脯氨酸的不同组成柔性脂质体的纳米表征情况
Figure GDA0003476169520000111
实施例2本发明含活性小分子的柔性脂质体的透皮效果验证
体外透皮实验采用改良的单室Franz扩散池，以小鼠皮肤作为体外透皮实验皮肤，对不同的含活性小分子柔性脂质体的透皮吸收结果进行对比，分别在不同时间点取样，通过HPLC方法测定透皮接收液中药物的浓度，计算累积透皮量。
试验例2-1包含烟酰胺的柔性脂质体的透皮效果验证
1、材料
样品：实施例1制备的含烟酰胺的柔性脂质体的冻干粉(1-1，1-2，1-3，1-4)以及未经DP7-C或PAL-DP7修饰的含烟酰胺的柔性脂质体作为普通柔性脂质体对照；
仪器：药物透皮试验扩散仪(上海黄海药检，型号RYJ-6B)；HPLC(Agilent，型号1260)；色谱柱：ZORBAX 300SB-C18；
材料：剥离后的小鼠皮肤。
2、方法
2.1按透皮试验扩散仪的使用说明进行待试样品的透皮实验，同时设置一个上方只加缓冲液的空白对照，分别于试验的0hr、1hr、2hr、4hr、8hr收获接收池里的样品。
2.2HPLC检测：紫外检测波长：220nm；流动相：A液：100％ACN+0.1％TFA；
B液：100％H2O+0.1％TFA；试验条件见下表4：
表4 HPLC检测条件
时间(min) A液 B液
0 43％ 57％
20 63％ 37％
20.5 43％ 57％
27 43％ 57％
3、结果
分别将烟酰胺作为标准品和样品进行HPLC测定，根据烟酰胺标准品峰面积建立标准曲线，将待测样品的峰面积代入公式，计算出样品的累计透皮量，见图7。结果表明，随着时间的延长，透过小鼠皮肤的烟酰胺逐步增加，与未经修饰的柔性脂质体相比，DP7-C和PAL-DP7修饰的柔性脂质体均具有更好的透皮性能。
试验例2-2包含α-熊果苷的柔性脂质体的透皮效果验证
1、材料
样品：实施例2制备的含α-熊果苷的柔性脂质体的冻干粉(2-1，2-2，2-3，2-4)以及未经DP7-C或PAL-DP7修饰的含α-熊果苷的柔性脂质体作为阴性对照；
仪器：药物透皮试验扩散仪(上海黄海药检，型号RYJ-6B)；HPLC(Agilent，型号1260)；色谱柱：ZORBAX 300SB-C18；
材料：剥离后的小鼠皮肤。
2、方法
2.1按透皮试验扩散仪的使用说明进行待试样品的透皮实验，同时设置一个上方只加缓冲液的空白对照，分别于试验的0hr、1hr、2hr、4hr、8hr收获接收池里的样品。
2.2HPLC检测：紫外检测波长：220nm；流动相：A液：100％ACN+0.1％TFA；
B液：100％H2O+0.1％TFA；试验条件见下表5：
表5HPLC检测条件
时间(min) A液 B液
0 43％ 57％
20 63％ 37％
20.5 43％ 57％
27 43％ 57％
3、结果
分别将α-熊果苷作为标准品和样品进行HPLC测定，根据α-熊果苷标准品峰面积建立标准曲线，将待测样品的峰面积代入公式，计算出样品的累计透皮量，见图8。结果表明，随着时间的延长，透过小鼠皮肤的α-熊果苷逐步增加，与未经修饰的柔性脂质体相比，DP7-C和PAL-DP7修饰的柔性脂质体均具有更好的透皮性能。
试验例2-3包含二棕榈酰羟脯氨酸的柔性脂质体的透皮效果验证
1、材料
样品：实施例3制备的含二棕榈酰羟脯氨酸的柔性脂质体的冻干粉(3-1，3-2，3-3，3-4)以及未经DP7-C或PAL-DP7修饰的含二棕榈酰羟脯氨酸的柔性脂质体作为阴性对照；
仪器：药物透皮试验扩散仪(上海黄海药检，型号RYJ-6B)；HPLC(Agilent，型号1260)；色谱柱：ZORBAX 300SB-C18；
材料：剥离后的小鼠皮肤。
2、方法
2.1按透皮试验扩散仪的使用说明进行待试样品的透皮实验，同时设置一个上方只加缓冲液的空白对照，分别于试验的0hr、1hr、2hr、4hr、8hr收获接收池里的样品。
2.2HPLC检测：紫外检测波长：220nm；流动相：A液：100％ACN+0.1％TFA；
B液：100％H2O+0.1％TFA；试验条件见下表6：
表6HPLC检测条件
时间(min) A液 B液
0 50％ 50％
25 75％ 25％
25.01 100％ 0
30 100％ 0
30.01 50％ 50％
35 50％ 50％
3、结果
分别将二棕榈酰羟脯氨酸作为标准品和样品进行HPLC测定，根据二棕榈酰羟脯氨酸标准品峰面积建立标准曲线，将待测样品的峰面积代入公式，计算出样品的累计透皮量，见图9。结果表明，随着时间的延长，透过小鼠皮肤的二棕榈酰羟脯氨酸逐步增加，与未经修饰的柔性脂质体相比，DP7-C和PAL-DP7修饰的柔性脂质体均具有更好的透皮性能。
实施例3本发明含活性小分子的柔性脂质体冻干粉的稳定性研究
将实施例1制备的含活性小分子的柔性脂质体冻干粉进行稳定性研究(包括加速试验和长期试验等三方面)。将样品置于37℃药品稳定性试验箱进行加速试验，分别放置1、2、3、6个月，测定冻干粉的性状，包括颜色、含量和溶解性，结果见表7。再将样品置于25℃药品稳定性试验箱进行长期试验，分别放置3、6、9、12、15、18、21、24个月，分别检测冻干粉的颜色、HPLC含量和溶解性，结果见表8。
表7冻干粉的稳定性加速试验(37℃)
Figure GDA0003476169520000141
表8冻干粉的稳定性长期试验(25℃)
Figure GDA0003476169520000142
Figure GDA0003476169520000151
结果表明，冻干粉在加速试验的前3个月保持了样品的性状和活性，第6个月活性有所下降，应尽量避免高温存放。而冻干粉在25℃的长期试验中保持了较好的性状和活性，能保证2年存放活性不丢失。
实施例4本发明含活性小分子物质的柔性脂质体的精华素的制备
本发明含活性小分子物质的柔性脂质体可以用溶媒配制成精华素使用。溶媒的配方为：透明质酸0.3％，尿囊素0.1％，胶原蛋白0.5％，EDTA 0.1％，多种维生素0.15％。上述配方无菌分装成10～30ml瓶装溶媒。使用时，1瓶冻干的柔性脂质体用1瓶溶媒进行溶解，得到精华素，在早晚洁面后直接涂抹于脸上。
试验例4-1含烟酰胺的柔性脂质体的精华素的使用效果验证：
实验对象：年龄段在20-40岁的志愿者90人；
实验方法：志愿者随机分为两组，一组为实施例4制备的含烟酰胺的柔性脂质体的精华素，另一组为不含柔性脂质体的溶媒。每日早晚洁面后，分别将两组精华素涂于脸部，轻轻按摩至吸收，不再涂抹其他护肤品。试用周期4-8周，试用后填写使用效果统计表，主要指标包括皮肤护理、美白、祛斑等功能。
实验结果：该精华素在全国各地，如成都、西昌、西藏、重庆、武汉、海南、深圳等试用近100人次，试用效果评价较好(详见表9)，同时未出现1例过敏症状，表明该精华素的安全性良好。
表9本发明含烟酰胺的柔性脂质体的精华素使用结果
项目 试用人数 使用时间(周) 效果明显(％) 效果不明显(％)
皮肤护理 90 4-6 80 20
美白 90 4-8 88 12
祛皱 90 4-8 82 18
由上述结果可知：本发明含生物大分子的柔性脂质体可以在化妆品上应用，其透皮效率高，效果好，制备的化妆品在美白祛斑方面都显示了好的效果，具有广阔的应用前景。试验例4-2含α-熊果苷的柔性脂质体的精华素的使用效果验证：
实验对象：年龄段在20-40岁的志愿者70人；
实验方法：志愿者随机分为两组，一组为实施例4制备的含α-熊果苷的柔性脂质体的精华素，另一组为不含柔性脂质体的溶媒。每日早晚洁面后，分别将两组精华素涂于脸部，轻轻按摩至吸收，不再涂抹其他护肤品。试用周期4-8周，试用后填写使用效果统计表，主要指标包括皮肤护理、美白、祛斑等功能。
实验结果：该精华素在全国各地，如成都、西昌、西藏、重庆、武汉、海南、深圳等试用70人次，试用效果评价较好(详见表10)，同时未出现1例过敏症状，表明该精华素的安全性良好。
表10本发明含α-熊果苷的柔性脂质体的精华素使用结果
项目 试用人数 使用时间(周) 效果明显(％) 效果不明显(％)
皮肤护理 70 4-6 81 19
美白 70 4-8 87 13
祛斑 70 4-8 80 20
由上述结果可知：本发明含α-熊果苷的柔性脂质体可以在化妆品上应用，其透皮效率高，效果好，制备的化妆品在抗皱、消斑、晒伤修复和抗敏方面都显示了好的效果，具有广阔的应用前景。
试验例4-3含二棕榈酰羟脯氨酸的柔性脂质体的精华素的使用效果验证：
实验对象：年龄段在40-60岁的志愿者110人；
实验方法：志愿者随机分为两组，一组为实施例4制备的含二棕榈酰羟脯氨酸的柔性脂质体的精华素，另一组为不含柔性脂质体的溶媒。每日早晚洁面后，分别将两组精华素涂于脸部，轻轻按摩至吸收，不再涂抹其他护肤品。试用周期2-6周，试用后填写使用效果统计表，主要指标包括皮肤护理、去除细纹等功能。
实验结果：该精华素在全国各地，如成都、西昌、西藏、重庆、武汉、海南、深圳等试用近100人次，试用效果评价较好(详见表11)，同时未出现1例过敏症状，表明该精华素的安全性良好。
表11本发明含二棕榈酰羟脯氨酸的柔性脂质体的精华素使用结果
项目 试用人数 使用时间(周) 效果明显(％) 效果不明显(％)
皮肤护理 110 2-6 88 12
抗衰 110 4-6 85 15
皮肤紧致 110 4-6 88 12
由上述结果可知：本发明含二棕榈酰羟脯氨酸的柔性脂质体可以在化妆品上应用，其透皮效率高，效果好，制备的化妆品在护理、抗衰、紧致等方面都显示了好的效果，具有广阔的应用前景。
序列表
<110> 深圳高尚科美生物科技有限公司
<120> 包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品及其制备方法
<130> A190060K
<141> 2019-01-30
<150> 201810150644.7
<151> 2018-02-13
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Val Gln Trp Arg Ile Arg Val Ala Val Ile Arg Lys
1 5 10

Claims (28)

1.包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：是由疏水化修饰的多肽修饰的柔性脂质体包含活性小分子物质制成的；由以下主要成分的原料制成：按重量比计，卵磷脂:脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80＝7:2-4，含有重量百分比为1-10％的疏水化修饰的多肽，还含有活性小分子物质；所述疏水化修饰的多肽序列为在SEQ ID NO:1基础上在C端连接NH2，并在多肽的氮末端偶联胆固醇或软脂酸。
2.根据权利要求1所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：还含有抗氧化剂。
3.根据权利要求2所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的抗氧化剂包括：维生素C、维生素E或辅酶Q中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述抗氧化剂的重量百分比为0.1-1％。
5.根据权利要求1所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的活性小分子物质包括脂溶性小分子物质和水溶性小分子物质。
6.根据权利要求5所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的脂溶性小分子物质包括白藜芦醇、光甘草定、苯乙基间苯二酚、曲酸二棕榈酸酯、阿魏酸异辛酯、二棕榈酰羟脯氨酸或大豆异黄酮中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的水溶性小分子物质包括神经酰胺、烟酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、熊果苷、氨甲环酸、4-甲氧基水杨酸钾、氨基丙醇曲酸磷酸酯或积雪草苷中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的活性小分子物质的重量百分比为1～10％。
9.根据权利要求1所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于，由下述配比的成分制备而成：按重量比计，卵磷脂:脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80＝7:3，含有重量百分比为0.5％的抗氧化剂，还含有重量百分比为2-10％的疏水化修饰的多肽。
10.根据权利要求7所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的神经酰胺、烟酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸占脂质体重量百分比为1～10％。
11.根据权利要求7所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的神经酰胺、烟酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸占脂质体重量百分比为1～8％。
12.根据权利要求7所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的神经酰胺、烟酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸占脂质体的重量百分比为2～5％。
13.根据权利要求7所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的熊果苷、氨甲环酸、4-甲氧基水杨酸钾、氨基丙醇曲酸磷酸酯或积雪草苷占脂质体重量百分比为5～15％。
14.根据权利要求7所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的熊果苷、氨甲环酸、4-甲氧基水杨酸钾、氨基丙醇曲酸磷酸酯或积雪草苷占脂质体重量百分比为8～12％。
15.根据权利要求7所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的熊果苷、氨甲环酸、4-甲氧基水杨酸钾、氨基丙醇曲酸磷酸酯或积雪草苷占脂质体的重量百分比为10％。
16.根据权利要求6所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的白藜芦醇、光甘草定、苯乙基间苯二酚、曲酸二棕榈酸酯、阿魏酸异辛酯、二棕榈酰羟脯氨酸或大豆异黄酮占脂质体重量百分比为2～10％。
17.根据权利要求6所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的白藜芦醇、光甘草定、苯乙基间苯二酚、曲酸二棕榈酸酯、阿魏酸异辛酯、二棕榈酰羟脯氨酸或大豆异黄酮占脂质体重量百分比为3～8％。
18.根据权利要求6所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的白藜芦醇、光甘草定、苯乙基间苯二酚、曲酸二棕榈酸酯、阿魏酸异辛酯、二棕榈酰羟脯氨酸或大豆异黄酮占脂质体的重量百分比为5％。
19.根据权利要求1-18任一项所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品还包括有与制备化妆品有关的乳化剂、助乳化剂、皮肤调理剂、增白剂、着色剂、保湿剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、抗粉刺剂、成膜剂、增稠剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂或紫外线吸收剂中的至少一种。
20.根据权利要求1-18任一项所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述疏水化修饰的多肽的结构为：
Figure FDA0003532059840000021
其中，所述的R为
Figure FDA0003532059840000031
21.根据权利要求20所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品还包括有与制备化妆品有关的乳化剂、助乳化剂、皮肤调理剂、增白剂、着色剂、保湿剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、抗粉刺剂、成膜剂、增稠剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂或紫外线吸收剂中的至少一种。
22.根据权利要求19所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的剂型为水剂、乳剂、膏剂、胶冻状剂、锭状剂型或气溶胶型剂型。
23.根据权利要求19所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的剂型为乳液、精华液、面霜、面膜、冻干粉或洗面奶。
24.根据权利要求21所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的剂型为水剂、乳剂、膏剂、胶冻状剂、锭状剂型或气溶胶型剂型。
25.根据权利要求21所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品，其特征在于：所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的剂型为乳液、精华液、面霜、面膜、冻干粉或洗面奶。
26.制备权利要求1-25任一项所述的包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的方法，其特征在于，包括以下步骤：
当活性小分子物质为脂溶性时，
a、称取卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E、脂溶性活性小分子置于反应容器中，加入溶剂溶解，所述溶剂为氯仿与乙醇按1∶1-3组成的混合物或全部为乙醇；
b、真空旋转蒸发得脂质体膜，干燥；
c、在脂质体膜中加入疏水化修饰的多肽和蒸馏水，进行超声水化，室温孵育30-60分钟，即得包含活性小分子的柔性脂质体；
当活性小分子物质为水溶性时，
a、称取卵磷脂、脱氧胆酸钠或聚山梨醇酯80、维生素E置于反应容器中，加入溶剂溶解，所述溶剂为氯仿与乙醇按1∶1-3组成的混合物或全部为乙醇；
b、真空旋转蒸发得脂质体膜，干燥；
c、在脂质体膜中加入疏水化修饰的多肽和蒸馏水，进行超声水化得空白脂质体溶液；
d、将水溶性活性小分子加入空白脂质体溶液，轻微振荡，室温孵育30-60分钟，即得包含活性小分子的柔性脂质体。
27.根据权利要求26所述的制备包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的方法，其特征在于：还包括步骤e：将孵化后的脂质体挤压通过0.1～0.45μm聚碳酸酯膜4～8次。
28.根据权利要求26所述的制备包含活性小分子物质的柔性脂质体化妆品的方法，其特征在于：还包括步骤f：按剂型要求，将柔性脂质体再添加制备化妆品有关的乳化剂、助乳化剂、皮肤调理剂、增白剂、着色剂、保湿剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、抗粉刺剂、成膜剂、增稠剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂或紫外线吸收剂中的至少一种制成化妆品剂型。
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