CN112294686B - 一种用于预防和/或改善肌肤老化的化妆品组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于预防和/或改善肌肤老化的化妆品组合物及其用途，该化妆品组合物包含环状磷脂酸与柑橘类黄酮，其中该柑橘类黄酮系为橙皮苷和/或橙皮素，其中该预防和/或改善肌肤老化包含但不限于提升肌肤角质层含水量、提升肌肤弹力、增强纤维母细胞中胶原蛋白或弹性蛋白的表现或弹性、增强纤维母细胞的迁移、提升抗氧化能力、增加玻尿酸的生成、改善肌肤皱纹及纹理、改善黑色素、降低油脂含量及降低经皮水分散失。

Description

一种用于预防和/或改善肌肤老化的化妆品组合物及其用途
技术领域
本发明涉及化妆品领域，具体涉及一种用于预防和/或改善肌肤老化的化妆品组合物及其用途，并阐明其可应用范围。
背景技术
皮肤的老化会以皱纹、松弛、斑点、肤色的暗沉及缺水等形式出现，进而明显影响人体的外观，其中，皱纹或松弛系起因于角质层的干燥或紫外线照射，使皮肤外层缺乏作为保湿剂的必需成分所致，肌肤若保湿不当，以至于缺水，即可能发生出油、干燥、红肿、发痒、毛孔粗大、粉刺痘痘、暗沉斑点等皮肤问题，且如果人体内缺水，皮肤的含水量会降低，尤其是角质层的含水量降低，就会导致皮肤干燥，甚至形成细纹、裂口，加速皮肤的老化，甚至易造成皮肤炎而引发搔痒、疼痛及灼热等不适感；暗沉或斑点是构成肤色的因子，其与黑色素、血液中血红素、胡萝卜素等构成或变化有关，尤其以黑色素为决定皮肤色的重要因子，系引起肤色的暗沉或斑点的主要原因。
目前抗肌肤衰老化妆品的设计主要通过抗自由基及消除或减少由辐射引起的皮肤受损来实现，其中，抗氧化物质如超氧化物歧化酶(SOD)、辅酶Q10等，已被广泛的应用在推迟肌肤衰老的化妆品中；日本专利JP5737888B2揭露了环状磷脂酸(cyclicphosphatidic acid)用于异位性皮肤炎的治疗，其中包含皙玻酸(Sodium CyclicLysophosphatidic Acid,NcPA)，该成分具有对抗肌肤老化的功效，然而如何将该成分安全、有效的送入皮肤底层，从而达到其推迟肌肤衰老的效果，系本发明所属领域中面临的重要问题。
橙皮苷(Hesperidin)及橙皮素(Hesperetin)皆系属于类黄酮，其具有抗氧化的功效，目前未有关于橙皮苷或橙皮素渗透到不同皮肤层中与其对于皮肤的影响的研究报导，因此，了解橙皮苷或橙皮素如何传递到皮肤层中及其功效，系本发明欲探讨的一重要课题。
综上所述，如何将抗老化活性成分有效递送到皮肤层中且依然保持其改善皮肤老化的功效，系本发明所要解决的重要问题；另外，针对NcPA结合柑橘类黄酮对于抗皮肤衰老的效果，甚至于其在临床上的功效皆有待厘清。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化妆品组合物，其可用于预防和/或改善肌肤老化相关症状，且经过临床实验证实与评估该化妆品组合物确实具有抗肌肤老化的实际功效。
为达上述的目的，本发明提供一种用于预防和/或改善肌肤老化的化妆品组合物及其用途，其包含环状磷脂酸与柑橘类黄酮，其中该柑橘类黄酮系为橙皮苷和/或橙皮素。
此处所述的该环状磷脂酸结构如下式(I)：
R是亚麻油酸、棕榈酸或油酸；
M是钠(Na)或氢(H)；
其中，该环状磷脂酸的分子量为300-500。
为达上述的目的，该环状磷脂酸系为皙玻酸(NcPA)。
本发明另外提供一种包含如上所述的环状磷脂酸与柑橘类黄酮的用途，其系用于制备预防和/或改善肌肤老化的医药组合物。
为达上述的目的，该化妆品组合物中的该环状磷脂酸的重量百分比为0.01％-0.5％。
为达上述的目的，该化妆品组合物中的该柑橘类黄酮的重量百分比为0.01％-0.5％。
为达上述的目的，其中该化妆品组合物为软膏、乳液、乳霜、凝胶、滴剂、喷雾、液剂、面膜或其他医药、美妆学上可接受的载剂。
为达上述的目的，其中该化妆品组合物可包含保湿剂、界面活性剂、紫外线吸收剂、香料、抗氧化剂、防腐防霉剂、体质颜料、着色颜料等色剂、pH调整剂、溶剂或其他于通常的化妆品或医药品等肌肤外用组合物中所使用的成分。
本发明的另一目的在于提供一种预防和/或改善肌肤老化的方法，其系于室温中，在需要治疗的肌肤上透皮或局部施以包含如上所述的化妆品组合物，其中该化妆品组合物包含环状磷脂酸与柑橘类黄酮，其中该柑橘类黄酮系为橙皮苷和/或橙皮素。
为达上述的目的，该肌肤包含正常皮肤和老化的皮肤。
为达上述的目的，该肌肤老化系选自于由皱纹、细纹、暗沉、脱水、色素不足和肌肤弹性不足所组成的群组。
为达上述的目的，该预防和/或改善肌肤老化包含但不限于提升肌肤角质层含水量、提升肌肤弹力、增强纤维母细胞中胶原蛋白或弹性蛋白的表现或弹性、增强纤维母细胞的迁移、提升抗氧化能力、增加玻尿酸的生成、改善肌肤皱纹及纹理、改善黑色素、降低油脂含量、降低经皮水分散失。
本发明部分实施例提供一种化妆品组合物的乳液及精华霜配方比例,该化妆品组合物包含橙皮苷和皙玻酸或橙皮素和皙玻酸，并以体外经皮吸收进行皮肤穿透实验，证实两者皆可有效增加经皮吸收，使其成份渗透进皮肤内层，以达到抗肌肤老化的功效。
本发明部分实施例在人体临床实验中，证实该化妆品组合物确实具有预防和/或改善肌肤老化相关症状的功效，且不具有副作用；本发明提供抗肌肤老化相关医疗、医美等领域亟具潜力的化妆品组合物，也富含产业应用价值。
附图说明
图1系为本发明实施例十一的玻尿酸染色3分(Score 3)、5分(Score 5)及7分(Score 7)的分数区间参考标准图；
图2系为本发明实施例十一的受试者于基线(Baseline)及12周后(Week 12)的玻尿酸染色图；
图3系为本发明实施例十二的第三型胶原蛋白染色3分(Score 3)、5分(Score 5)及7分(Score 7)的分数区间参考标准图；
图4系为本发明实施例十二的受试者于基线(Baseline)及12周后(Week 12)的第三型胶原蛋白染色图；
图5系为本发明实施例十三的弹力纤维碎片染色3分(Score 3)、5分(Score 5)及7分(Score 7)的分数区间参考标准图；
图6系为本发明实施例十三的受试者于基线(Baseline)及12周后(Week 12)的弹力纤维碎片染色图；
图7系为本发明实施例十四的受试者于VISIA高阶皮肤检测仪评估右脸皱纹基线(Baseline)及12周后(Week 12)的结果图；
图8系为本发明实施例十四的受试者于VISIA高阶皮肤检测仪评估左脸皱纹基线(Baseline)及12周后(Week 12)的结果图；
图9系为本发明实施例十五的一受试者于VISIA高阶皮肤检测仪评估右脸纹理基线(Baseline)及12周后(Week 12)的结果图；
图10系为本发明实施例十五的一受试者于VISIA高阶皮肤检测仪评估左脸纹理基线(Baseline)及12周后(Week 12)的结果图。
具体实施方式
本说明书中所述的所有技术性及科学术语，除非另外有所定义，皆为该所属领域具有通常技艺者可共同了解的意义。
本发明所提供的组合物及其用于皮肤保健的用途，其使用剂型，可视需求适宜调整，并未特别限定，较佳者为皮肤外用剂型。
本发明的皮肤外用组合物，包含化妆品、医药品、医药外用品等。又，其剂型并无特别限定，例如可为溶液状、乳液状、乳霜状、洗液状、凝胶状、软膏状、糊状等任意剂型。
本发明的皮肤外用组合物，除上述的必须构成成分以外，根据需要在并不影响本发明效果的范围内，可含有例如：保湿剂、界面活性剂、紫外线吸收剂、香料、抗氧化剂、防腐防霉剂、体质颜料、着色颜料等色剂、pH调整剂、溶剂等、或于通常的化妆品或医药品等皮肤外用组合物中所使用的其他任意成分。
其中该药学或化妆品上可接受的载剂可包含一或多种选自于下列的试剂：溶剂(solvent)、乳化剂(emulsifier)、悬浮剂(suspending agent)、分解剂(decomposer)、黏结剂(binding agent)、赋形剂(excipient)、安定剂(stabilizing agent)、螯合剂(chelating agent)、稀释剂(diluent)、胶凝剂(gelling agent)、防腐剂(preservative)、润滑剂(lubricant)、表面活性剂(surfactant)，及其他类似或适用本发明的载剂。
本发明提供一种用于预防和/或改善肌肤老化的化妆品组合物及其用途，其包含环状磷脂酸与柑橘类黄酮，其中该柑橘类黄酮系为橙皮苷和/或橙皮素。
此处所述的该环状磷脂酸结构如下式(I)：
R是亚麻油酸、棕榈酸或油酸；
M是钠(Na)或氢(H)；
其中，该环磷酸钠的分子量为300-500。
其中，本发明实施例使用的该环状磷脂酸系为皙玻酸(Sodium CyclicLysophosphatidic Acid,NcPA)。
本发明另外提供一种包含如上所述的环状磷脂酸与柑橘类黄酮的用途，其系用于制备预防和/或改善肌肤老化的医药组合物。
其中，该橙皮苷(Hesperidin)为柑橘类中的天然配糖体，经酸化后,可得橙皮素(Hesperetin)，反应式如下：
本发明系以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制，本发明所用的药物、生物材料皆市售易于取得，下列仅为示例可取得的管道。
实施例一、含环状磷脂酸及橙皮苷(Hesperidin)的乳液的配方成分组成及制程
下表1中公开了包含环状磷脂酸及橙皮苷的乳液配方成分及其重量百分比：
表1
组分 重量百分比
Water >80％
Propylene Glycol 1-10％
Glycerin 1-10％
Bis-Ethoxydiglycol Cyclohexane 1,4-Dicarboxylate 1-10％
Sorbitol <1％
Betaine <1％
PEG-60Hydrogenated Castor Oil <1％
Carbomer <1％
Triethylhexanol <1％
Phenyl Trimethicone <1％
Potassium Hydroxide <1％
Polyglyceryl-10Myristate <1％
Hesperidin <1％
Sodium Cyclic Lysophosphatidic Acid(NcPA) <1％
Phenoxyethanol <1％
Methylparaben <1％
其中该橙皮苷的较佳含量为0.01-0.5wt％；该环状磷脂酸的较佳含量为0.01-0.5wt％。
以下叙述该乳液的制备流程：
油相：将双-二乙氧基二甘醇环己烷1,4-二羧酸酯(Bis-EthoxydiglycolCyclohexane 1,4-Dicarboxylate)、PEG-60氢化蓖麻油(PEG-60Hydrogenated CastorOil)、三乙基己醇(Triethylhexanol)、苯基三甲基聚硅氧烷(Phenyl Trimethicone)、聚甘油-10肉豆蔻酸酯(Polyglyceryl-10Myristate)、苯氧乙醇(Phenoxyethanol)及对羟基苯甲酸甲酯(Methylparaben)加入容器A中，加热至70℃，持续搅拌至均匀。
水相：将聚丙烯酸(Carbomer)缓慢加入含水的容器B中，搅拌将的溶解，依序将丙二醇(Propylene Glycol)、甘油(Glycerin)及山梨糖醇(Sorbitol)加入容器B中，搅拌至均匀后，加入氢氧化钾以便调整其稠度；加热至70℃及持续搅拌下，分别再加入苯氧乙醇(Phenoxyethanol)及对羟基苯甲酸甲酯(Methylparaben)，搅拌至均匀。
油水相：持续搅拌下，将容器A中的内含物加入容器B中，于70℃下持续搅拌至均匀，之后降温至50℃。
乳液：将橙皮苷(Hesperidin)及皙玻酸(Sodium Cyclic LysophosphatidicAcid,NcPA)依序加入容器B中，持续搅拌至均匀，以获得该乳液。
实施例二、含环状磷脂酸及橙皮素(Hesperetin)的乳液的配方成分组成及制程
下表2中公开了包含环状磷脂酸及橙皮素的乳液配方成分及其重量百分比：
表2
Ingredients Weight Percentage
Water >80％
Propylene Glycol 1-10％
Glycerin 1-10％
Bis-Ethoxydiglycol Cyclohexane 1,4-Dicarboxylate 1-10％
Sorbitol <1％
Betaine <1％
PEG-60Hydrogenated Castor Oil <1％
Carbomer <1％
Triethylhexanol <1％
Phenyl Trimethicone <1％
Potassium Hydroxide <1％
Polyglyceryl-10Myristate <1％
Hesperetin <1％
Sodium Cyclic Lysophosphatidic Acid(NcPA) <1％
Phenoxyethanol <1％
Methylparaben <1％
其中该橙皮素的较佳含量为0.01-0.5wt％；该环状磷脂酸的较佳含量为0.01-0.5wt％。
以下叙述该乳液的制备流程：
油相：将双-二乙氧基二甘醇环己烷1,4-二羧酸酯(Bis-EthoxydiglycolCyclohexane 1,4-Dicarboxylate)、PEG-60氢化蓖麻油(PEG-60Hydrogenated CastorOil)、三乙基己醇(Triethylhexanol)、苯基三甲基聚硅氧烷(Phenyl Trimethicone)、聚甘油-10肉豆蔻酸酯(Polyglyceryl-10Myristate)、苯氧乙醇(Phenoxyethanol)及对羟基苯甲酸甲酯(Methylparaben)加入容器A中，加热至70℃，持续搅拌至均匀。
水相：将聚丙烯酸(Carbomer)缓慢加入含水的容器B中，搅拌将的溶解，依序将丙二醇(Propylene Glycol)、甘油(Glycerin)及山梨糖醇(Sorbitol)加入容器B中，搅拌至均匀后，加入氢氧化钾(Potassium Hydroxide)以便调整其稠度；加热至70℃及持续搅拌下，分别再加入苯氧乙醇(Phenoxyethanol)及对羟基苯甲酸甲酯(Methylparaben)，搅拌至均匀。
油水相：持续搅拌下，将容器A中的内含物加入容器B中，于70℃下持续搅拌至均匀，之后降温至50℃。
乳液：将橙皮苷(Hesperidin)及皙玻酸(Sodium Cyclic LysophosphatidicAcid,NcPA)依序加入容器B中，持续搅拌至均匀，以获得该乳液。
实施例三、含环状磷脂酸及橙皮苷(Hesperidin)的精华液的配方成分组成及制程
下表3中公开了包含环状磷脂酸及橙皮苷的精华液配方成分及其重量百分比：
表3
其中该橙皮苷的较佳含量为0.01-0.5wt％；该环状磷脂酸的较佳含量为0.01-0.5wt％。
以下叙述该精华液的制备流程：
油相：在室温下，将甘油(Glycerin)、氢化卵磷脂(Hydrogenated Lecithin)、双-二乙氧基二甘醇环己烷1,4-二羧酸酯(Bis-Ethoxydiglycol Cyclohexane1,4-Dicarboxylate)、苯氧乙醇(Phenoxyethanol)及氢化溶血卵磷脂(HydrogenatedLysolecithin)加入容器A中，搅拌至均匀后，依序加入及溶解胆固醇(Cholesterol)、对羟基苯甲酸甲酯(Methylparaben)及橙皮苷(Hesperidin)至同一容器中。
水相：将聚丙烯酸(Carbomer)缓慢加入含有水的容器B中，搅拌将的溶解于水中。
精华霜：在持续搅拌下，将容器A中的内含物加入容器B中搅拌均匀，之后缓慢地将氢氧化钠(Sodium Hydroxide)加入容器B中，调整其酸碱值。
实施例四、含环状磷脂酸及橙皮素(Hesperetin)的精华液的配方成分组成及制程
下表4中公开了包含环状磷脂酸及橙皮素的精华液配方成分及其重量百分比：
表4
其中该橙皮素的较佳含量为0.01-0.5wt％；该环状磷脂酸的较佳含量为0.01-0.5wt％。
以下叙述该精华液的制备流程：
油相：在室温下，将甘油(Glycerin)、氢化卵磷脂(Hydrogenated Lecithin)、双-二乙氧基二甘醇环己烷1,4-二羧酸酯(Bis-Ethoxydiglycol Cyclohexane 1,4-Dicarboxylate)、苯氧乙醇(Phenoxyethanol)及氢化溶血卵磷脂(HydrogenatedLysolecithin)加入容器A中，搅拌至均匀后，依序加入及溶解胆固醇(Cholesterol)、对羟基苯甲酸甲酯(Methylparaben)及橙皮苷(Hesperidin)至同一容器中。
水相：将聚丙烯酸(Carbomer)缓慢加入含有水的容器B中，搅拌将的溶解于水中。
精华霜：在持续搅拌下，将容器A中的内含物加入容器B中搅拌均匀，之后缓慢地将氢氧化钠(Sodium Hydroxide)加入容器B中，调整其酸碱值。
实施例五、含有橙皮苷(Hesperidin)或橙皮素(Hesperetin)的配方的体外皮肤渗透实验
橙皮苷或橙皮素被调制得一系列化妆品产品，例如乳液及精华霜，该些化妆品产品以体外经皮吸收进行皮肤渗透实验，以确认各配方产品于皮肤上的吸收效率。
该皮肤渗透实验条件如下：
皮肤样本：离体人皮；
皮肤渗透装置：水平式皮肤渗透装置；
有效的皮肤渗透面积：0.64cm2；
接受载体：3.5mL的10％PEG 400水溶液；
温度：32℃；
实验持续时间：24小时；
实验次数：每个样本进行3次重复。
该皮肤渗透实验流程如下：
将离体人皮安装于水平式皮肤渗透装置上，接受载体为10％PEG 400水溶液，溶液温度控制在32℃，将各配方产品涂抹于皮肤表层，每一产品进行3重复实验；
接受溶液样品：经24小时后终止实验,吸取接受溶液为样品；
皮肤外层上残留成分的处理：实验终止后，将皮肤自装置取下，平铺在平板上，以一片胶带(Scotch Tape，约1x3cm2大小)覆盖在涂有产品的皮肤上，轻施压力后撕去该胶带，如此重复4次，计5次，以便移除残留在皮肤上的产品，此些样品不进行分析；
表皮层样品：将步骤3被处理后的皮肤继续以胶带(Scotch Tape)依上述方法处理15次，收集该些胶带于同一20mL的闪烁瓶中，并以甲醇为溶剂萃取出其中的成分；
内皮层样品：将步骤4处理后的皮肤先以剪刀剪成碎片，之后加入甲醇为溶剂，并以均质机将皮肤搅细，取出其中的成分；
样本经过上述步骤处理后，以HPLC进行橙皮苷或橙皮素的含量分析。
HPLC分析条件如下：
使用设备：Waters,Photodiode Array Detector.自动取样机；
管柱：C18,5μm；4.6x250 mm；
温度：45+5℃；
流动相：0.2％Acetic Acid(pH 3):Methanol＝70:30by volume；
流动速度：1.0mL/min。
含有橙皮苷的配方产品实验结果如下表5所示：
表5
将橙皮苷配制成保湿乳液和保湿晚霜，以用于皮肤渗透研究，经上述实验方法处理皮肤样品后，测定每个样品中橙皮苷的含量。
如表5所示，本实施例所述的保湿乳液(Hydration Lotion)其橙皮苷的含量分别为每克表皮1.4mg和内皮8μg，橙皮苷穿透皮肤层进入受体载体的含量经测定为0.16μg/cm2/24hrs；对于保湿晚霜(Hydration Night Cream)，结果显示在接受载体中未检测到橙皮苷，表示该配方不会使橙皮苷在表皮或真皮中沉积。
含有橙皮素的配方产品实验结果如下表6所示：
表6
将橙皮素配制成抗衰老乳液、抗衰老精华液及抗衰老霜，以用于皮肤渗透研究，经上述实验方法处理皮肤样品后，测定每个样品中橙皮素的含量。
如表6所示，对于抗衰老乳液(Anti-aging Lotion)，橙皮素的含量分别为每克表皮14μg和内皮14μg，橙皮素穿透皮肤层进入受体载体的含量经测定为1.73μg/cm2/24hrs；对于抗衰老精华液(Anti-aging Essence)，橙皮素的含量分别为每克表皮26μg和内皮131μg，橙皮素穿透皮肤层进入受体载体的含量经测定为2.35μg/cm2/24hrs；对于抗衰老霜(Anti-aging Cream)，橙皮素的含量分别为每克表皮1μg和内皮1μg，结果显示在接受载体中未检测到橙皮素，表示该配方不会使橙皮素在表皮或真皮中沉积。
根据上述实验结果可知，当在化妆品中配制橙皮苷或橙皮素时，其能够被递送到皮肤的表皮和真皮层中，橙皮苷在每克皮肤表层的吸收量为0.1mg-5mg而内层的吸收量为1μg-50μg，橙皮素在每克皮肤表层的吸收量为0.1μg-50μg而内层的吸收量为0.1μg-10μg，其中又以抗衰老精华液(Anti-aging Essence)配方编号：P29429-01，具有最佳的透皮量，该配方含有橙皮素0.01-0.5wt％和皙玻酸(NcPA)0.01-0.5wt％，故以此配方进行后续人体临床实验，以确认其抗肌肤衰老的功效。
实施例六、含环状磷脂酸及橙皮素(Hesperetin)的抗衰老精华液的人体临床试验
本发明的一实施例为了确认含有环状磷脂酸及橙皮素的化妆品组合物是否具有预防和/或改善肌肤老化的功效，以上述配方编号：P29429-01进行人体临床试验，以确认人体的使用效果及安全性。
该配方P29429-01为抗衰老精华液，其中包含橙皮素0.01-0.5wt％及皙玻酸(NcPA)0.01-0.5wt％。
临床试验方法：将35位40岁至65岁脸部皮肤有老化现象的受试者接受为期12周的该配方P29429-01治疗，并检测各项皮肤状态数值的改变，以评估其功效，其中12位受试者额外接受皮肤组织切片附属研究；该配方P29429-01每次的使用量约为一个手指腹大小(约0.5c.c.)，每天早晚各施用一次。
实施例七、皮肤角质层含水量及皮肤弹力上升
本发明的一实施例评估人体临床试验前1周(基线)、第4周(Week 4)及第12周(Week 12)时，其脸部皮肤含水量及皮肤弹力对基线(Baseline)的改变值，并视为主要疗效指标。
受试者脸部皮肤含水量试验结果如下表7所示：
表7
Time N Mean S.D. Min. Max.
Baseline 35 61.9 15.19 24.5 84.2
Week 4 35 67.0 13.72 38.7 97.6
Week12 35 67.6* 12.17 38.5 88.2
星号*表示与基线值之间的显着差异性(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)
如表7所示，主要疗效指标皮肤角质层含水量与基线值比较中，在第12周具有统计上有意义的改善，其中基线平均值为61.86(±15.19)，第12周时平均值为67.60(±12.17)，p值为0.0148，系表示皮肤角质层含水量有显着上升；且于使用4周后皮肤角质层含水量便提升为67.00(±13.72)，其锁水量有约10％的「稳定提升」。
受试者脸部皮肤弹力试验结果如下表8所示：
表8
Time N Mean S.D. Min. Max.
Baseline 35 0.66 0.08 0.467 0.857
Week 4 35 0.71 0.07 0.58 0.879
Week12 35 0.73*** 0.1 0.543 1
星号*表示与基线值之间的显着差异性(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)
如表8所示，主要疗效指标皮肤弹力与基线值比较中，在第12周的改善具有统计上的意义，其中基线平均值为0.66(±0.08)，第12周时平均值为0.73(±0.1)，p值小于0.0001，系表示使用12周后皮肤弹力便有超过10％的改善；由上述结果可知，本案的化妆品组合物具有改善皮肤含水量及皮肤弹力的功效。
实施例八、皮肤黑色素改善
本发明的一实施例评估人体临床试验前1周(基线)、第4周(Week 4)及第12周(Week 12)时，脸部皮肤黑色素对基线(Baseline)的改变值，并视为疗效指标。
受试者脸部皮肤黑色素试验结果如下表9所示：
表9
Time N Mean S.D. Min. Max.
Baseline 35 185.03 31.23 136 258
Week 4 35 182.74 29.0 129 258
Week12 35 190.29 38.66 125 290
如表9所示，疗效指标皮肤黑色素与基线值比较中，基线平均值为185.03(±31.23)，第12周时平均值为190.29(±38.66)，系表示受试者于脸部使用12周后黑色素有3％的改善；由上述结果可知，本案的化妆品组合物具有改善皮肤黑色素的功效。
实施例九、皮肤油脂含量改善
本发明的一实施例评估人体临床试验前1周(基线)、第4周(Week 4)及第12周(Week 12)时，脸部皮肤油脂含量对基线(Baseline)的改变值，并视为疗效指标。
受试者脸部皮肤油脂含量试验结果如下表10所示：
表10
Time N Mean S.D. Min. Max.
Baseline 35 47.29 35.42 5 133
Week 4 35 44.51 32.28 3 143
Week12 35 41.8 32.41 3 154
如表10所示，疗效指标皮肤油脂含量与基线值比较中，基线平均值为47.29(±35.42)，第12周时平均值为41.8(±32.41)，系表示受试者于脸部使用12周后皮肤油脂含量有11％的改善；由上述结果可知，本案的化妆品组合物具有改善皮肤油脂含量的功效。
实施例十、经皮水分散失改善
本发明的一实施例评估人体临床试验前1周(基线)、第4周(Week 4)及第12周(Week 12)时，受试者的经皮水分散失(Transepidermal water loss/TEWL；Tewameter)对基线(Baseline)的改变值，并视为疗效指标。
表11
Time N Mean S.D. Min. Max.
Baseline 35 13.55 17.45 -29.7 99.9
Week 4 35 10.99 5.69 4.0 28.6
Week12 35 11.18 5.87 2.7 31.8
如表11所示，疗效指标经皮水分散失与基线值比较中，基线平均值为13.55(±17.45)，第12周时平均值为11.18(±5.87)，系表示受试者于脸部使用12周后经皮水分散失有18％的改善；由上述结果可知，本案的化妆品组合物具有改善经皮水分散失的功效。
实施例十一、活体组织切片的玻尿酸染色分数改善
本发明的一实施例于人体临床试验前1周(基线)及第12周(Week 12)时，进行活体皮肤组织切片，以分析受试者的玻尿酸染色分数(Hyaluronic acid Score)对基线(Baseline)的改变值，并视为疗效指标。
国际间依据玻尿酸染色结果的等级可划分成不同的分数，其通过胶体铁染色(Colloidal iron stain)使目标物细胞呈现普鲁士蓝，而蓝色处越粗且密集，即具有越高的染色分数，也代表其含有较多的玻尿酸，图1系为玻尿酸染色3分(Score 3)、5分(Score5)及7分(Score 7)的分数区间参考标准(reference standard)图；本实施例比较基线的玻尿酸染色分数及12周后玻尿酸染色分数的改变值，本实施例的所有受试者结果统计于下表12：
表12
如表12所示，活体组织切片的平均玻尿酸染色分数于基线时为4.25分，经12周的人体试验后，平均活体组织切片的玻尿酸染色分数提升为5.58分，且两组之间的显着差异性(P-value)通过单因子多样本中位数差异检定(Kruskal-Wallis Test)为0.033572，表示其具有显着差异，结果表示，使用12周后皮下玻尿酸染色分数显着提升达31％。
其中，本实施例取其中的一受试者的玻尿酸染色图为例，如图2所示，在基线时该受试者玻尿酸染色分数为3分，而经过12周试验后，玻尿酸染色分数提升为7分，其蓝色处变很粗且密集；由上述结果可知，本案的化妆品组合物具有改善玻尿酸染色分数的功效。
实施例十二、活体组织切片的胶原蛋白染色分数改善
本发明的一实施例于人体临床试验前1周(基线)及第12周(Week12)时，进行活体皮肤组织切片，以分析受试者的胶原蛋白染色分数(Collagen Score)对基线(Baseline)的改变值，并视为疗效指标。
国际间依据胶原蛋白染色的等级可划分成不同的分数区间，其中，若所得的染色结果图颜色越深且密集，即具有越高的染色分数，也代表其具有较多的胶原蛋白含量；本实施例分别研究第一型胶原蛋白(Type I)及第三型胶原蛋白(Type III)的结果，并比较基线的胶原蛋白染色分数及12周后胶原蛋白染色分数的改变值；第一型胶原蛋白的所有受试者结果统计于下表13：
表13
如表13所示，活体组织切片的平均第一型胶原蛋白染色分数于基线值时为4.75分，经12周的人体试验后，平均活体组织切片的第一型胶原蛋白染色分数提升为5.42分，且两组之间的显着差异性(P-value)通过单因子多样本中位数差异检定(Kruskal-WallisTest)为0.0313，表示其具有显着差异，结果表示，使用12周后皮下第一型胶原蛋白染色分数显着提升达15％。
其中，图3系为第三型胶原蛋白染色3分(Score 3)、5分(Score 5)及7分(Score 7)的分数区间参考标准图，第三型胶原蛋白的所有受试者结果统计于下表14：
表14
如表14所示，活体组织切片的平均第三型胶原蛋白染色分数于基线值时为4.75分，经12周的人体试验后，平均活体组织切片的第三型胶原蛋白染色分数提升为5.42分，且两组之间的显着差异性(P-value)通过单因子多样本中位数差异检定(Kruskal-WallisTest)为0.0156，表示其具有显着差异，结果表示，使用12周后皮下第三型胶原蛋白染色分数显着提升达15％。
其中，本实施例取其中的一受试者的第三型胶原蛋白染色图为例，如图4所示，在基线时该受试者胶原蛋白染色分数为5分，而经过12周试验后，胶原蛋白染色分数提升为7分；由上述结果可知，本案的化妆品组合物具有改善胶原蛋白染色分数的功效。
实施例十三、活体组织切片的弹力纤维碎片染色分数改善
本发明的一实施例于人体临床试验前1周(基线)及第12周(Week12)时，进行活体皮肤组织切片，以分析受试者的弹力纤维碎片染色分数(Elastic Fiber Score)对基线(Baseline)的改变值，并视为疗效指标。
弹力纤维碎片染色依据等级可划分成不同的分数，由于皮肤光老化现象中的弹力纤维会产生碎裂，故国际间的评分等级根据弹力纤维的碎裂程度进行划分，另外，若弹力纤维在真皮层与表皮成垂直结构，代表其皮肤状态较为「年轻」，而老化的肌肤较难发现弹力纤维的垂直排列，图5系为弹力纤维碎片染色3分(Score 3)、5分(Score 5)及7分(Score 7)的分数区间参考标准图；本实施例比较基线的弹力纤维碎片染色分数及12周后弹力纤维碎片染色分数的改变值，本实施例的所有受试者结果统计于下表15：
表15
如表12所示，活体组织切片的平均弹力纤维碎片染色分数于基线值时为4.15分，经12周的人体试验后，平均活体组织切片的弹力纤维碎片染色分数提升为4.65分，且两组之间的显着差异性(P-value)通过单因子多样本中位数差异检定(Kruskal-Wallis Test)为0.0029，表示其具有显着差异，结果表示，使用12周后皮下弹力纤维碎片染色分数显着提升达12％。
其中，本实施例取其中的一受试者的弹力纤维碎片染色图为例，如图6所示，在基线时该受试者弹力纤维碎片染色分数为3分，而经过12周试验后，弹力纤维碎片染色分数提升为7分；由上述结果可知，本案的化妆品组合物具有改善弹力纤维碎片染色分数的功效。
实施例十四、VISIA高阶皮肤检测仪评估—皱纹
本发明的一实施例于人体临床试验前1周(基线)及第12周(Week 12)时，以VISIA高阶皮肤检测仪评估脸部皱纹对基线(Baseline)的改变值，以分析受试者的皱纹改善程度，并视为疗效指标。
其中，本实施例取其中的一受试者的VISIA高阶皮肤检测仪评估结果图为例，并分别针对左脸及右脸的皱纹改善程度进行评估。
如图7所示，在右脸基线时该受试者的皱纹参数的平均值百分位数为24％，而经过12周试验后，皱纹参数的平均值百分位数提升为43％，根据实验结果，其右脸的皱纹改善程度高达79％，根据实验结果，其右脸的纹理改善程度达16％，其实验结果如表16所示：
表16
特征计数 分值 百分位数
Baseline 45 10.645 24％
Week 12 22 7.464 43％
如图8所示，在左脸基线时该受试者的皱纹参数的平均值百分位数为13％，而经过12周试验后，皱纹参数的平均值百分位数提升为49％，根据实验结果，其左脸的皱纹改善程度高达277％，根据实验结果，其右脸的纹理改善程度达16％，其实验结果如表17所示：
表17
特征计数 分值 百分位数
Baseline 45 13.919 13％
Week 12 30 6.742 49％
由上述结果可知，本案的化妆品组合物具有改善皱纹的功效。
实施例十五、VISIA高阶皮肤检测仪评估—纹理
本发明的一实施例于人体临床试验前1周(基线)及第12周(Week 12)时，以VISIA高阶皮肤检测仪评估脸部纹理对基线(Baseline)的改变值，以分析受试者的纹理改善程度，并视为疗效指标。
其中，本实施例分别取受试者的VISIA高阶皮肤检测仪评估结果图为例，并分别针对左脸及右脸的纹理改善程度进行评估。
如图9所示，在右脸基线时该受试者的纹理参数的平均值百分位数为81％，而经过12周试验后，纹理参数的平均值百分位数提升为94％，根据实验结果，其右脸的纹理改善程度达16％，其实验结果如表18所示：
表18
特征计数 分值 百分位数
Baseline 494 1.948 81％
Week 12 257 0.845 94％
如图10所示，在左脸基线时该受试者的纹理参数的平均值百分位数为70％，而经过12周试验后，纹理参数的平均值百分位数提升为89％，根据实验结果，其左脸的皱纹改善程度达27％，其实验结果如表19所示：
表19
特征计数 分值 百分位数
Baseline 934 3.433 70％
Week 12 433 1.464 89％
由上述结果可知，本案的化妆品组合物具有改善纹理的功效。
本发明揭示一种预防和/或改善肌肤老化的方法，系于室温中，在需要治疗的肌肤上透皮或局部施以一种化妆品组合物，该化妆品组合物包含环状磷脂酸与柑橘类黄酮，其中该柑橘类黄酮系为橙皮苷和/或橙皮素。其中，该肌肤包含正常皮肤和老化的皮肤，该肌肤老化系选自于由皱纹、细纹、暗沉、脱水、色素不足和肌肤弹性不足所组成的群组。
其中，该预防和/或改善肌肤老化包含但不限于提升肌肤角质层含水量、提升肌肤弹力、增强纤维母细胞中胶原蛋白或弹性蛋白的表现或弹性、增强纤维母细胞的迁移、提升抗氧化能力、增加玻尿酸的生成、改善肌肤皱纹及纹理、改善黑色素改善、降低油脂含量及降低经皮水分散失。
综上所述，本发明提供的组合物于施用后能稳定提升使用者肌肤锁水量，并且改善经皮水分散失，进一步维持使用者肌肤的含水量，防止肌肤因为缺水进而导致皮肤老化的加速，同时降低油脂含量并改善黑色素，使肌肤看起来更加细致、紧实；另外，本发明通过也有益于提升玻尿酸、胶原蛋白及弹力纤维碎片的合成与功效，使其达到提升弹力纤维及增加肌肤弹力等功效，并于临床试验中进一步证明其具有改善肌肤皱纹及纹理的效果，并且配方天然、无不良副作用，使用上不仅具有实质功效更具有安全性。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种用于预防和/或改善肌肤老化的化妆品组合物，其特征在于，其包含环状磷脂酸、丙二醇或丁二醇、甘油、与柑橘类黄酮，其特征在于，该环状磷脂酸结构如下式(I)：
(I)
R是亚麻油酸、棕榈酸或油酸；
M是钠(Na)或氢(H)；
其中，该环状磷脂酸的分子量为300-500；
其中该柑橘类黄酮系为橙皮苷；该化妆品组合物为精华液或乳液，该组合物不含磷脂和胆固醇；
该环状磷脂酸系为皙玻酸，该环状磷脂酸的重量百分比为0.01%-0.5%，该柑橘类黄酮的重量百分比为0.01%-0.5%。
2.如权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，该化妆品组合物包含保湿剂、界面活性剂、紫外线吸收剂、香料、抗氧化剂、防腐防霉剂、色剂、pH调整剂、溶剂或于通常的化妆品或医药品的皮肤外用组合物中所使用的成分。
3.一种组合物用于制备预防和/或改善肌肤老化的化妆品的用途，其特征在于，该组合物如权利要求1所述的化妆品组合物。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，该肌肤系为正常皮肤和老化的皮肤。
5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，该肌肤老化系选自于由皱纹、细纹、暗沉、脱水、色素不足和肌肤弹性不足所组成的群组。
6.如权利要求3所述的用途法，其特征在于，该预防和/或改善肌肤老化系为提升肌肤角质层含水量、提升肌肤弹力、增强纤维母细胞中胶原蛋白或弹性蛋白的表现或弹性、增强纤维母细胞的迁移、提升抗氧化能力、增加玻尿酸的生成、改善肌肤皱纹及纹理、改善黑色素、降低油脂含量、降低经皮水分散失。
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